Resumo Farmaco p1

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FARMACOLOGIA VETERINÁRIA – Prova 01
Introdução a Farmacologia
Historicamente começou com a utilização de substâncias naturais para fins medicinais ou efeitos nocivos tipo caça ou arma de guerra.
Conceito: “Ciência que estuda a ação de substâncias químicas num organismo vivo”.
Droga: Qualquer substância química (que não atue como alimento) que possa agir sobre um organismo vivo produzindo alterações (boas ou ruins). 
Drogas não criam funções, apenas modificam as já existentes.
Medicamento: Qualquer substância química empregada num organismo vivo, com o objetivo de obter benefícios. São destinadas a: Curar, diminuir, prevenir e/ou diagnosticar enfermidades. Todo medicamento é uma droga, porém nem toda droga é um medicamento.
Fármaco: Termo que tem sido usado como sinônimo tanto de droga quanto de medicamento.
Remédio: Tudo que cura, alivia ou evita uma enfermidade. Abrange agentes químicos (medicamentos) e físicos (gelo, ducha, calor, etc.).
Nutracêutico: Produto nutricional que se alega ter valor terapêutico, além do valor nutricional. 
 Exemplo: Ração para pacientes nefropata (doença renal). Não é um nutraceutico. Insuficiência renal crônica já comprometeu 80% da funcionalidade do rim. O sal é o palatabilizante mais barato e muito atraente. Na ração para nefropatas é tirado o sal (dieta hipossódica), pois menos sal, puxa menos água e é menor a sobrecarga sobre o rim do paciente. 
 Óleo de côco na ração do leitão – valor nutricional e ajuda a manter o calor do corpo do animal.
Posologia: estudo das dosagens com fins terapêuticos. 
Dosagem: Dose, frequência de administração e duração do tratamento. 
 Exemplo: Dosagem do tratamento para erliquiose: 10mg durante 7 dias, duas vezes ao dia; depois continuar 21 dias uma vez ao dia.
Dose: Quantidade do medicamento.
 Exemplo: Dose para tratamento de erliquiose 5-10 mg/kg
Abreviações: 
s.i.d: uma vez ao dia.
b.i.d: duas vezes ao dia.
t.i.d: três vezes ao dia.
q.i.d: quatro vezes ao dia.
q.d: todo dia.
Mecanismo de Ação e Relação Dose-Resposta
São mecanismos que atuam sobre funções bioquímicas e fisiológicas, sendo um estudo quantitativo (relação dose-resposta). Dependendo da concentração de um medicamento que você utilize, podem ocorrer respostas orgânicas diferentes.
 Exemplo: Diazepan - dose média faz uma anestesia dissociativa - o animal aparentemente apaga mas fica de olho aberto e percebe tudo o que esta acontecendo; dose alta - apaga completamente; baixa dose - atua no centro da fome, no gato estimula a alimentação.
Historicamente a descoberta de um medicamento funcionou como ferramenta para parte da fisiologia; algumas substâncias encontradas na natureza ajudavam a descobrir e entender substâncias endógenas e suas ligações.
 Exemplo: Morfina foi utilizada como instrumento de caça durante muito tempo, era tirada de uma planta (papoula), e depois que foi descoberto que o organismo produzia uma substancia parecida, que foi dado o nome de endorfina.
Quando os efeitos biológicos e terapêuticos se associam a farmacocinética, se entende o caminho percorrido do medicamento.
A farmacodinâmica é importante para entender os efeitos adversos e farmacológicos. Lembrando sempre que um medicamento não cria uma função no organismo, apenas modifica uma preexistente! 
O efeito colateral é um efeito que não é esperado, não necessariamente ele é um efeito ruim ou prejudicial para o organismo como um todo. Portanto, deve-se ter critério para administrar um remédio no paciente, nem sempre as alterações/danos que ele vai causar são visíveis.
 Exemplo: Lactonas macrocíclicas - classe de antiparasitários do tipo ivermectina. É utilizado no controle de ectoparasita e não pode ser usado para algumas raças, por exemplo no Coli e raças derivadas do Coli. Esse medicamento causa modificações genéticas nesses animais, não vemos alteração na hora, mas percebe-se na ninhada, em taxa de natalidade, alterações na hora do nascimento (endocefalia...).
De acordo com o mecanismo de ação, os medicamentos podem ser divididos em 2 grupos: estruturalmente inespecíficos e estruturalmente específicos.
Estruturalmente específicos: 
Interagem com receptores biológicos, já existem receptores orgânicos próprios para esses medicamentos e eles vão circular até achar esses receptores e se ligarem. Formam um complexo, alterando a função celular. 
 Exemplo: Antibióticos que se ligam a ptn’s.
Estruturalmente inespecíficos
Não vão causar uma interação direta com receptores próprios, podem modificar a função por eventos físicos (calor, frio, radiação e outros). Isto pode causar a mudança de uma função ou desorganização de processos metabólicos. 
 Exemplo: Colocar a pata do cavalo no balde de gelo - vai causar uma vasoconstrição que vai ajudar de alguma forma o quadro do paciente.
 Anestésicos inalatórios e desinfetantes.
Aspectos gerais dos Receptores
Medicamentos possuem 3 características importantes: alta potência, especificidade química e especificidade biológica 
 Exemplo: Epinefrina atua na musculatura cardíaca e estriada
Alta potência significa que em baixa concentrações, o medicamento vai produzir um alto efeito farmacológico. Esse efeito pode ser positivo ou negativo. 
Especificidade química significa que determinado medicamento só é capaz de fazer interação com esse receptor. Ocorre devido a afinidade do medicamento ao receptor devido a ligação da estrutura do receptor com o medicamento. Quanto maior a afinidade, maior a especificidade. 
Especificidade biológica significa que esse medicamento só vai atuar em tecidos que contenham esse receptor. Medicamento com boa especificidade biológica age no tecido alvo de seu interesse.
Medicamento seguro = especificidade química e biológica e boa potência.
Observações: 
Medicamento muito potente, mas sem especificidade química ou biológica causa efeito, mas não necessariamente aonde você quer.
Se erramos na dosagem do medicamento para mais, o medicamento vai interagir com os receptores de maior afinidade e o excesso do medicamento vai interagir com outros receptores de menor afinidade, causando o efeito colateral.
Os receptores em geral são macromoléculas proteicas com diferentes funções, sejam elas enzimáticas, moléculas transportadoras, canais iônicos entre outras. O medicamento se liga a esses receptores por diferentes tipos de ligação que podem ser iônicas, polares, pontes de hidrogênio ou covalentes. Ligações não-covalentes tipo pontes de hidrogênio são fracas, portanto a ligação do receptor com o fármaco se dissocia muito rápido. As ligações covalentes, são ligações muito fortes e com isso se dissociam lentamente.
 Exemplo: Intoxicação por chumbinho (carbamato). O carbamato é inibidor de colinesterase. Na transmissão do impulso nervoso a acetilcolina é liberada na fenda sináptica, mas 90% dessa acetilcolina é degradada pela enzima acetilcolinesterase. Chumbinho é inibidor da colinesterase, que hidrolisa a acetilcolina, logo, a acetilcolina não hidrolisa e ao invés de ter 10% disponível, teremos 100%, o que vai acarretar em um efeito parassimpático ao extremo o que gera tremores musculares, relaxamento de esfíncter, as glândulas são estimuladas, ocorre a contração da musculatura intestinal entre outros efeitos. 
 Contudo, a ligação do carbamato é uma ponte de hidrogênio (ligação fraca), mas impede a hidrólise da acetilcolina, pois se liga a colinesterase, logo, a animal passa mal pelo excesso de acetilcolina no organismo. Atropina é um agente antimuscarínico, ou seja, ela sela o receptor muscarínico, impedindo que a acetilcolina se ligue e cause seu efeito negativo. Os receptores que já estão ligados à acetilcolina só podem esperar que eles se dissociem. O que se faz é dar remédio para amenizar os efeitos excessivos da acetilcolina, causando o relaxamento da musculatura intestinal e etc.
 Outra substanciaque também é antagonista da colinesterase, mas que faz ligação covalente (forte) são herbicidas que se utiliza na pulverização de plantações. Pessoa que mexem com isso precisam usar o EPI (roupa de proteção) pois uma serie dessas substâncias são lipofílicas, tendo afinidade com tecido gorduroso.Pessoas que manuseiam essa substância em proteção ficam com a pele mais oleosa. O suor também facilita a absorção dessa toxina. A intoxicação é provocada efeitos iguais ao carbamato, mas como a ligação é forte ele demora para se dissociar, assim a atropina vai se dissociar e a toxina ainda vai estar no organismo. Além disso essa toxina ainda pode ficar estocada no tecido adiposo. Caso ocorra uma perde de peso, essa toxina vai ser liberada em grande quantidade, causando uma cascata do seu efeito negativo no organismo, o que pode causar uma morte súbita.
 Exemplo: Dipumarínico (veneno de rato) é antagonista de vitamina K causando hemorragia espontânea. 
Por esses e outros casos, o conhecimento dos receptores e suas funções são importantes, inclusiva para diminuir os efeitos colaterais. Às vezes, tratar sinal clínico não é o ideal, pois pode acabar prejudicando o animal.
 Exemplo 1: Caso o animal vomite pode ser consequência de alguma doença ou pode ser que ele tenha que eliminar alguma substancia que não esta fazendo bem para ele. Se você para o vomito essa substancia fica acumulada.
 Exemplo 2: Aspirina é um anti-inflamatório. A cascata da inflamação ocorre devido a interação de receptores que culminam na ativação de enzimas. A enzima cicloxigenase (COX), por exemplo, estimula a produção de proteínas inflamatórias (prostaglandina, leucrotrieno...). Para inibir a inflamação e a produção dos fatores inflamatórios, que começa com a produção da COX, inibe-se essa enzima. Contudo, a COX tem duas vias: a COX 1 e a COX 2. 
 A COX 1 tem ações fisiológicas e a COX 2 ações inflamatórias. A Aspirina atua basicamente em COX1, ou seja, interfere em mecanismos fisiológicos. Em excesso pode ser ruim, pois por exemplos, a COX1 produz uma prostaglandina que tem uma função importante na proteção do TGI. Se você toma muito aspirina ela inibe essa COX1, e consequentemente a prostaglandina, causando uma diminuição na secreção gástrica, além de parar a produção do muco citoprotetor, começando um quadro de gastrite e pode evoluir para um quadro de úlcera.
 Excesso de aspirina também causa uma redução na capacidade de coagulação pois diminui produção de mediadores que estimulam a adesão e agregação de plaquetas, que é utilizada para formar coágulos. O sangue fica mais fino, contudo esse efeito colateral pode ser um efeito terapêutico em casos de trombose por exemplo.
Relação Dose-Resposta 
Para medicamentos estruturalmente específicos a resposta farmacológica é diretamente proporcional ao numero de receptores. Quanto mais receptores ativados, maior o efeito farmacológico.
Efeito máximo é quando temos todos os receptores ocupados, mas isso não significa que seja um efeito desejável. A dose que passamos não significa que todos os receptores estarão ligados, significa que é uma dose suficiente para fazer o efeito desejado. O efeito máximo causa efeito colateral, pois o medicamento está em excesso e vai se ligar a receptores menos compatíveis. 
Agonista: determinada substância que ao se ligar com o receptor, produz a ativação deste, levando assim ao efeito farmacológico.
Antagonista: refere-se a substância que, ao se ligar com o receptor, não produz a ativação deste.
Ver equação de relação de receptor e medicamento do slide: k1 é a velocidade de formação do complexo e k2 a velocidade de dissociação do complexo. Quanto maior for k1, mais demorado para formar o complexo, logo, demora mais para começar o efeito; quanto maior o k2 mais tempo ele demora para parar o efeito.
Quantificação dose-resposta:
– DT: Dose tóxica ou Dose tóxica mediana;
– DL: Dose letal ou Dose letal mediana;
– DE: Dose efetiva ou Dose efetiva mediana; 
DT 50 em 10mg - significa que esse medicamento, na concentração de 10mg causa uma dose tóxica em 50% dos indivíduos. DT significa que não alcança o seu objetivo e ainda causa feito colateral. DT ou DL estão relacionados a margem de segurança. Quanto mais potente, menor a concentração de DT.
Dose terapêutica = 10mg e o DL 20 mg = medicamento não é seguro. Se você erra um pouco a dose, você mata o animal. 
Efeitos anormais dos medicamentos 
Reações exacerbadas, reduzidas ou mesmo diferentes a alguns medicamentos:
– Hiper-reativos - dose média administrada em determinado paciente causa um efeito maior que o normal;
– Hiporreativos - a dose média administrada em determinado paciente não fez efeito nenhum ou quase nenhum;
– Tolerância - organismo se acostuma com aquele medicamento, mas é mais gradativo que a dessenssibilização, precisa de um uso continuo. Aumentar a dose não adianta;
– Taquifilaxia ou Dessensibilização - você administra um medicamento e ele perde a capacidade de causar efeito nesse indivíduo. Tomou poucas vezes o medicamento e esse parou de fazer efeito;
– Idiossincrasias ou Efeito incomum - efeito colateral não esperado para esse medicamento. Individual para cada paciente;
– Superssensibilidade
– Hipersensibilidade - reações provocadas por IgE, de fundo alérgico. Reações alérgicas ao principio ativo do medicamento, alergia a molécula estrutural do medicamento. Isso pode causa efeitos incomuns.
Interações medicamentosas 
Alguns casos utilizar 2 medicamentos ou mais pode ser interessante. As interações podem levar a aumento ou diminuição dos efeitos.
Sinergismo: efeitos de 2 medicamentos na mesma direção, pode ser classificado como:
 Sinergismo por adição: quando efeito combinado é uma dos efeitos isolados.
 Sinergismo por potenciação: quando efeito combinado é maior que a soma dos efeitos isolados.
Antagonismo: interação de 2 medicamentos, levando à diminuição ou anulação completa dos efeitos de um deles. Pode ser farmacológico, fisiológico ou funcional e químico ou antidotismo;
 Antagonismo farmacológico: quando há competição pelo mesmo receptor, dificultando a formação do complexo agonista-receptor. Pode ser classificado em competitivo, parcial reversível e irreversível:
 Competitivo: Compete pelo mesmo sítio receptor (desloca um e diminui a ação desse um), formando um complexo inativo;
 Parcial reversível: Os 2 medicamentos são agonistas, no entanto, com diferentes capacidades de causar efeito. Está relacionado a capacidade de ligação do medicamento. São agonistas, mas se você usar em doses normais (doses que você utiliza separadamente), um deles desloca. É preciso ajustar a dose;
 Irreversível: quando o antagonista se dissocia muito lentamente ou não se dissocia dos receptores. Mesmo aumentando a concentração do agonista na presença do antagonista, não é possível alcançar o efeito máximo.
 Fisiológico ou funcional: quando os 2 agonistas interagem em sistemas de receptores independentes, porém se anulando. 
 Exemplo: Noradrenalina (vasoconstritor) x Histamina (vasodilatador)
 Químico ou antidotismo: quando as 2 substâncias não reagem com receptores do organismo, mas entre si. 
 Exemplo: Quelantes de metais x intoxicação por chumbo.
Farmacocinética
Farmacocinética é o caminho que esse medicamento vai percorrer no organismo, começando na via de administração até sua excreção. O medicamento passa por 4 etapas sendo elas: absorção, distribuição, biotransformação e excreção. 
Contudo, bem todos medicamentos passam por todas essas etapas. Dependendo da via de administração o medicamento não passa pela via de absorção, por exemplo quando se faz administração intravenosa.
 A biotransformação é a etapa mais fundamental, poissignifica que haverá ações enzimáticas que modificarão estruturalmente o medicamento, tornando-o mais ativo, menos ativo ou até mesmo inativo. 90% do medicamento é biotransformado no fígado, por isso é fundamental fazer exames renais e hepáticos antes da administração, pois o medicamento pode sobrecarregar esses órgãos.
Biofase: é o momento em que o medicamento está exercendo seu mecanismo de ação produzindo os efeitos esperados. No caso de um medicamento estruturalmente específico ele precisa estar ligado a um receptor para fazer biofase.
O primeiro caminho do medicamento é a via de administração, podendo ser:
- Intravenosa (pula a etapa de absorção)
- Intramuscular
- Subcutânea
- Oral
- Retal
O medicamento chegando na circulação está livre e a procura proteínas plasmáticas para fazer ligações com o intuito de reserva. A outra fração ainda livre tende, a partir de sua afinidade biológica, a migrar para alguns tecidos e então interagir com seu receptor de maior especificidade química. Quando o medicamento se liga ao receptor, ele é ativado e acontece a biofase (exerce seu mecanismo de ação). Termina-se a latência, que é extremamente depende do tipo de ligação estabelecida (pontes de hidrogênio, iônica, covalente, etc.), o medicamento volta a ser livre e então sofre biotransformação (intuito de inativar, deixar menos ativo ou até mesmo deixar mais ativo determinada substancia química). 
Na maioria das vezes a biotransformação deixa o medicamento inativo, gerando metabólitos que são menores e mais fáceis de serem excretados por via dos capilares glomerulares ou por via intestinal (bile). 
Quando se utiliza uma dose acima do normal, ou dois medicamentos que tem efeito de antagonismo, um dos dois se desloca da ligação de proteínas plasmáticas e fica em maior concentração livre, não necessariamente fazendo ligações com receptores e então ele se acumula, podendo ter efeitos críticos. 
Existem medicamentos que precisa ser biotransformados para exercer sua função. 
Eficácia máxima: quando além de ter ligação dos receptores alvo, tem-se ligação a outros receptores que vão promover efeitos colaterais. 
 Exemplo: administrar a dose inteira recomendada de vermífugo para um animal debilitado é extremamente perigoso, já que é possível que a quantidade de parasitas que existem no intestino dele ao serem mortos de uma só vez, obstruam o fluxo intestinal e o animal pode entrar em choque. A dose tende a provocar um feito maior para esse paciente devido a sua quantidade de proteínas plasmáticas. O animal pode apresentar uma hipoproteinemia devido a uma possível má alimentação, dessa forma a quantidade de proteínas plasmáticas dele será menor do que a de um animal saudável e haverá também uma quantidade de medicamento livre maior. A quantidade livre do medicamento se ligará a muitos receptores, podendo causar um efeito maior que o esperado. É mais recomendado eliminar os parasitas gradualmente do que administrar uma alta dose que pode matar o animal. Se deve fazer um exame parasitológico para monitorar a carga parasitária.
Absorção: é a séria de processos pela qual uma substância externa penetra no organismo sem lesão traumática (não se considera vias parenterais que se utiliza agulha como lesão traumática). A substância passa por membranas biológicas: epitélio gastrointestinal, epitélio vascular e as membranas citoplasmáticas (barreiras tissulares). Essa passagem pode ocorrer de forma ativa, passiva e por pinocitose ou fagocitose. A forma de absorção mais efetiva nem sempre é a forma de absorção mais rápida. 
 Absorção Passiva: Membranas inertes ou porosas, difusão, ...
 Absorção Ativa: Difusão facilitada, carreadores, ...
 Absorção por Fagocitose: A célula invagina partículas sólidas
 Absorção por Pinocitose: A célula invagina partículas líquidas
Tipos de barreiras tissulares corporais
Mucosa GI: Células epiteliais muito unidas com bloqueio completo dos espaços intercelulares. A difusão se dá através das membranas celulares. Frequente, quando se ocorre a administração via oral a absorção começa no trato gastrointestinal. 
Epiteliais (pele, córnea e bexiga): Idem mucosa GI; 
 Exemplo: medicamentos utilizados para controle de pulga e carrapato a base de Fipronil (frontiline) são extremamente lipofílicos. Ou seja, eles necessitam de oleosidade para se distribuir e para começar o processo de absorção. Nas orientações do frontiline é recomendado não dar banho 2 dias antes e nem 2 dias depois, para que se forme uma camada de oleosidade uniforme, aumentando a eficácia de distribuição no organismo e tendo um efeito mais interessante. 
Hematoencefálica: Paredes contínuas de capilares associadas a células endoteliais que impedem a passagem de substâncias de alto peso molecular. 
Hemotesticular: As células de Sertoli fornecem suporte e nutrição para células germinativas, além de formar uma barreira semelhante a hematoencefálica; 
Placentária: Epicorial; Endoteliocorial; Hemocorial; 
Capilares: Máculas, fenestrados ou com bloqueio completo. 
Vias de administração
Escolha da via depende de fatores como:
- Efeito sistêmico x efeito localizado: distribuição pelo organismo causando efeito generalizado ou uma ação localizada.
- Latência para o efeito (curto ou longo); 
- Características físico-químicas do medicamento: exemplo de fipronil que tem afinidade por meio oleoso, não adianta dar banho; 
Observações: 
Tríade neonatal: três alterações que geralmente para um neonato são fatais. São elas: hipoglicemia, desidratação e hipotermia. Basicamente o animal deve estar sempre quentinho, bem nutrido e hidratado. Caso alguma dessas três coisas seja negligenciada, o animal pode ficar doente e vir a morte. Um neonato é aquele animal que nasceu recentemente e ainda tem funções pré-maturas. No caso de neonatais a hidratação deve ser subcutânea (soro embaixo da pele) 
Via digestiva: 
Depende da forma de dissolução do medicamento. Podem ser suspensões, comprimidos, cápsulas e tabletes. 
 Exemplo: A cápsula pode ficar contida no esôfago, provocando vômito. Se deve mistura-la com comida ou manteiga. 
A capacidade e a velocidade de atravessar a barreira do TGI depende da formulação farmacêutica. Bases fracas, ácidos fracos ou compostos neutros tem fácil absorção. Bases fortes ou ácidos fortes não tem compatibilidade de absorção podendo causar prejuízos dependendo do propósito da medicação.
Alguns medicamentos importantes são bases fortes, como por exemplo, Aminoglicosídeos que são antibióticos tipo a gentamicina, neomicina, amicacina. Sendo assim esses medicamentos não tem a facilidade de atravessar a barreira gastrointestinal. O alto pH alcalino impede que o medicamento tenha permeabilidade suficiente para atravessar a barreira do TGI e ser absorvido. Não conseguindo atravessar ele fica retido no intestino e atua contra as bactérias presentes no TGI, causando um desequilíbrio que pode levar a diarreia. Por isso não existe nenhum aminoglicosídeo que é administrado por via oral. 
 Exemplo: Quase todas as bisnagas para otite tem combinação de anti-inflamatório e antibiótico, em geral, o antibiótico é um aminoglicosídeo.
Intestino delgado é o principal local de absorção de medicamentos administrados via oral devido a extensa área com boa vascularização. O medicamento em que sua composição química impede que ele seja absorvido pelo TGI é descartado para administração via oral, pois não terá o efeito esperado e pode ter um efeito indesejado que causará prejuízos, como é o caso dos aminoglicosídeos. No caso de animais poligástricos, o rúmen muitas vezes funciona como um compartimento diluidor o que diminuiu a velocidade de absorção. Portanto, para ruminantes não se utiliza medicação via oral. 
Via retal: 
Não sofre efeito de primeira passagem, ou seja, ele escapa da biotransformação hepática. O medicamento pode atingir a circulação, mas não é biotransformado. Eles possuem um efeito localizado ou são substânciasde baixo peso molecular. Como não sofrem o efeito de primeira passagem, eles não vão sofrer o processo que diminui o peso molecular para facilitar sua excreção, sendo, portanto, eliminados em sua forma ativa. Se não tiverem baixo peso molecular, esses medicamentos podem continuar circulantes e podendo ser depositados em tecidos, gerando efeitos colaterais graves.
Desvantagens: Absorção irregular e incompleta, causando invariavelmente uma irritação da mucosa. Restrito na clínica veterinária para fecalomas (ressecamento do bolo fecal).
Administração parenteral:
Inclui as vias Intravenosa (IV), intramuscular (IM) e subcutânea (SC)
 - Intravenosa ou endoflébite
Obtenção rápida dos efeitos além de permitir a administração de grandes volumes. 
 Exemplo: Animais grandes como o cavalo, as vezes é necessário administrar 30ml de medicamentos e essa via é a melhor opção.
 Neonato: diluição do medicamento no soro possibilita uma administração gradativa (infusão lenta).
Desvantagens: embolia e contaminação
Locais diversos: jugular, radial, femoral, cava cranial, etc.
- Intramuscular
Obtenção relativamente rápida dos efeitos. Não tão rápida quando a intravenosa e nem tão lenta quanto a subcutânea. Permite a administração de volumes moderados. 
Locais: musculatura de coxa e tábua do pescoço.
Desvantagens: causam dor e podem causar lesões musculares. 
 Exemplo: administração nos músculos semimembranoso e semitendinoso que pode atingir ao nervo ciático, causando lesão. 
- Subcutânea
Absorvido de forma lenta e contínua. Geralmente a absorção se dá por difusão, atravessando poros e fenestrações.
Desvantagens: sensibilização, causando dor e/ou necrose.
Considerações a serem feitas: o medicamento pode ser feito por via subcutânea ou não. 
 Exemplo: Soro glicosado 5% que precisa ser feito exclusivamente por via intravenosa. 
Locais: Intradermal, intraperitoneal, intracardíaca, intratecal, epidural, intra-articular, intraóssea.
- Via transmucosa ou tópica
Utilizada para obter os efeitos não sistêmicas. Geralmente utilizados na pele, são medicamentos que tem afinidade por óleos, podendo atravessar a pele íntegra.
 Exemplo: Organofosforados que são utilizados em forma de banho em animais, porém está em desuso.
Apesar de segura, avaliar risco de toxicidade, em especial, quando existem lesões pré-existentes. Aplicações do tipo pour on ou spot on geralmente são aplicados no dorso do animal sendo muito utilizado no controle de ectoparasitas (maior aplicabilidade). São substâncias extremamente lipossolúveis e apesar de ser substâncias consideradas de efeito tópico existem medicamentos que podem ser absorvidos, como por exemplo, vermífugo para gatos que são aplicados pour on. 
Observações: 
 Spot on: espalha-se toda linha de dorso.
 Pour on: espalha na nuca e início da cernelha. 
 Na prática faz pouca diferença.
A substância é distribuída quando atravessa os poros pela sua dilatação. São muito pequenas tendo facilidade de absorção.
-- Via inalatória: mais utilizada para alguns anestésicos. Utilizada também para promover broncodilatação. Os receptores que promovem esse efeito não são específicos;
--Via intramamária: tratamentos para mastite.
Biodisponibilidade e Distribuição
Biodisponibilidade é a quantidade de um medicamento que ao ser administrado chega na circulação de forma inalterada. Representa o medicamento livre que pode interagir. É muito importante em pacientes com insuficiência hepática ou renal. O medicamento livre tente a ser biotransformado ou a interage com receptores. Em pacientes com insuficiência, se o medicamento livre for dirigido para ser biotransformado é possível que cause uma sobrecarga. 
A biodisponibilidade está amplamente ligada com a condição do paciente. Contudo, vale lembrar que o medicamento que está ligado as proteínas plasmáticas ainda está biodisponível. A alta biodisponibilidade é boa desde que equilibrada entre fração livre e fração ligada. 
 Exemplo: Hipoalbuninemia: diminui a capacidade de fazer reserva de um medicamento, pois não há quantidade suficiente de albumina para fazer a ligação de reserva com o medicamento. Esse quadro é observado em pacientes com insuficiência hepática e causa sobrecarga.
Distribuição é o fenômeno em que o medicamento após chegar na circulação ele migra para o tecido onde realiza biofase (exerce sua função metabólica). Grande parte dos medicamentos tendem a se ligar aos receptores de forma reversível. A função das proteínas plasmáticas é fazer reserva. Por isso temos que ter em mente que sempre que administramos um medicamento temos uma fração que está ligada as proteínas plasmáticas e outra que está livre para interagir com seus receptores. É importante haver equilíbrio dinâmico para que não ocorra efeitos colaterais indesejados. A partir do momento que a fração livre migrou para o tecido para exercer sua função, a fração ligada as proteínas plasmáticas é liberada gradativamente.
No caso de administração paralela de dois medicamentos, é preciso saber se eles têm essa afinidade pela mesma proteína plasmática, por exemplo, a albumina. Caso tenham essa mesma afinidade, eles competem e um dos medicamentos se desloca, ficando livre para interagir com os receptores de menor afinidade, podendo assim causar efeitos indesejados. 
Depósito de medicamentos também é algo a ser avaliado. Existem algumas substâncias que têm afinidade por tecido e na maioria das vezes essa deposição é indesejável.
 Exemplo: Administração de medicamentos que contêm iodo, ele tende a ser depositado na tireoide. 
 A tetraciclina faz depósito em osso e dente, e causa escurecimento do esmalte. 
 Enrofloxacina ou medicamentos à base de quilona, causa depósito em osso, impedindo o desenvolvimento da epífise com isso impedindo o crescimento. 
Meia vida de eliminação é o tempo necessário para que a concentração plasmática do agente terapêutico se reduza a metade. Serve para estimar tempo necessário para eliminação, frequência de doses, duração da ação após uma única dose, tempo necessário para atingir o equilíbrio (quantidade administrada é igual a quantidade excretada no mesmo período). 
 Exemplo: Se a meia vida é de 30 min, usa-se um parâmetro que a frequência de administração é de 3 a 5 meias-vidas, ou seja, esse medicamento deve ser aplicado a cada 2h e meia. No caso do antibiótico, temos que manter o pico plasmático (pode ser tempo dependente ou concentração dependente), caso isso não seja seguido, a concentração vai diminuir e pode acarretar no desenvolvimento de tolerância pela bactéria ao medicamento e outros problemas desse tipo.
Biotransformação consiste na transformação química de substâncias (medicamentos ou agentes tóxicos), deixando o medicamento menor e mais hidrossolúvel, o que o torna passível de excreção de forma muito mais rápida (visa sua eliminação).
Observação: 
A maior parte dos antitóxicos são complexos vitamínicos que são suporte ao fígado para que este consiga fazer a biotransformação. 
Anti-inflamatórios não são dose dependentes, então aumentar sua dose não melhora a ação. O melhor a se fazer é evitar a degranulação inicial de mediadores inflamatórios com anti-histamínicos, potencializando a resposta anti-inflamatória.
Geralmente a biotransformação resulta na inativação farmacológica e acontece em duas etapas no REL do hepatócito. 
A primeira etapa é a conversão do medicamento em metabólitos mais polares (quebra em fragmentos menores), isso facilita a excreção em barreiras onde se tem capilares fenestrados por exemplo. Essa primeira reação acontece em mecanismos de oxidação, hidrólise ou redução. Geralmente na biotransformação deixa o medicamento inativo, mas pode deixa-lo menos ativo ou até mais ativo. No caso de mais ativo é porque alguns medicamentos são administrados na sua dose inativa, assim precisam ser biotransformados no fígado para se tornarem umamolécula ativa. As vezes isso acontece pois, a molécula inativa é mais facilmente dissipada; ou o medicamento é administrado na sua forma ativa, mas depois de biotransformado ele tem sua ação potencializada, mantendo o pico plasmático por um tempo maior. 
Na segunda etapa as reações são chamadas de reações sintéticas ou de conjugação. Os medicamentos vão ser conjugados por substratos endógenos (ácido glicurônico, radicais sulfatos, acetatos ou aminoácidos). Essa conjugação aumenta a hidrossolubilidade, fazendo com que eles circulem mais facilmente, facilitando a filtração e o processo de excreção do medicamento como um todo.
Excreção do medicamento ocorre principalmente pelos rins, fígados e pulmão, contudo existem outras vias como leite e suor. 
Os compostos eliminados pelo rim são mais hidrossolúveis, e os eliminados pelo fígado são os que não conseguem perder a lipossolubilidade, ou seja, não sofrem a segunda etapa da biotransformação e como já estão no fígado desembocam, via ducto colédoto para o intestino. Os que sofrem excreção via pulmão são os que são mais voláteis.
Eliminação pelo rim (principal via de eliminação): São compostos polares ou pouco lipossolúveis em pH fisiológico. Alguns fatores interferem nessa excreção como alta ligação a proteínas plasmáticas e pH. A alta ligação com proteínas plasmáticas interfere pois enquanto os medicamentos tiverem ligados eles não vão ser excretados pois o composto é muito grande. As ligações com aminoácido passam pelo glomérulo, depois se dissociam dos aminoácidos sendo o medicamento excretado e o aminoácido reabsorvido. Medicamentos que são levemente ácidos ou levemente alcalinos geralmente passam independente do pH urinário da espécie, mas em casos de dois medicamentos que são eliminados da mesma forma (possuem mesmo pH, ex: os dois forem levemente ácidos), se administrados juntos, um fica prejudicado.
 Clearance renal ou Taxa de Deputuração: quanto tempo o medicamento demora para ser excretado como um todo. É calculado pela “filtração + secreção – reabsorção”.
Excreção biliar: fatores que influenciam são tamanho da molécula (alto peso molecular é excretado por essa via) e polaridade da molécula. Gatos e ovinos tem moderada capacidade de excreção e primatas e coelhos tem má capacidade de excreção. Algumas substancias após serem eliminadas ainda podem ser reabsorvidas no intestino, o que recebe o nome de ciclo entero-hepático (no intestino a molécula é quebrada para ser excretada, mas se ela for muito lipossolúvel acaba sendo absorvida novamente, assim passa de novo no fígado, é quebrada mais uma vez e então é eliminada).
Excreção pelo leite: o que separa o sangue do leite é uma membrana lipídica, medicamentos lipossolúveis passam para o leite pois ele tem bastante gordura. Outro fator importante é que como o pH do leite é ligeiramente inferior (6.4 a6.8) ao do sangue ele também atrai medicamento levemente alcalinos. Se você administra medicamentos na mãe em excesso e esse medicamento for lipofílicos, esse excesso vai procurar regiões com mais afinidade e o leite é uma dessas regiões devido a gordura. Assim ele chega no leite ainda na sua forma ativa e quem vai fazer a biotransformação desse medicamento é o neonato que ao tomar o leite, se esse animal for um neonato o fígado dele não vai estar preparado para fazer esse mecanismo, trazendo graves prejuízos, além do que esse medicamento também pode ser depositado em osso e etc. 
Medicamento muito lipossolúveis, inativos e com baixa afinidade com proteínas plasmáticas vão para a glândula mamária e quem beber o leite é quem vai biotransformar. O leite é utilizado como fonte proteica para o homem, assim pode ser um meio de intoxicação. Leite cru pode ser pior não pela gordura, mas pela contaminação por microrganismo durante o processo de ordenha e resíduos de medicamentos que quando entram em contato com nossa microbiota pode desarranjar.
Autacóides: Histamina, Serotonina e Antagonistas
Autacóides significa remédio próprio, sendo substancias produzidas pelo nosso organismo e tem como finalidade ajudar em certos processos de estabilização, cura e etc.
A Histamina, por exemplo, ajuda muito no processo de inflamação. A inflamação é um efeito do organismo contra uma agressão, mas se a inflamação não conseguir controlar a invasão ela vai crescendo podendo ter efeitos prejudiciais. Não queremos induzir a inflamação (não se usa agonistas da histamina), mas sim antagonistas da histamina pois queremos controlar a intensidade dessa inflamação.
Autacóides podem ser derivados de lipídios, podendo ser chamados de eicosanoides que são formados a partir de ácidos graxos insaturados, principalmente do ácido araquidônico, são as prostaglandinas, prostaciclinas, tromboxano e leucotrieno. Quase todos são mediadores inflamatórios, como o tromboxano A2 tem função de aumentar a agregação plaquetária. Durante um processo inicial de hemorragia tem-se liberação de grânulos de mastócitos ou neutrófilos ou outros granulócitos que favorecem a ação desse tromboxano que formam coágulos para parar ou diminuir essa hemorragia.
Existem três grupos de autacóides:
Aminas – histamina, serotonina e antagonistas.
Peptídeos – angiotensinas (importância terapêutica para veterinária, são medicações que tendem a controlar a tensão dos vasos) e cininas.
Lipídios – prostaglandinas
Histamina
Nome vem a partir da principal ação: amina de tecido. Foi descoberta a partir de uma toxina que é responsável pela contração uterina e é caracterizada por processos inflamatórios.
Histamina endógena é dividida em dois compartimentos: compartimento celular (dentro de mastócito e basófilo, cerca de 90% da histamina) e compartimento não mastócito (via gastrintestinais, sistema nervoso central e derme). Essa diferença de localização e suscetilidade varia de acordo com estímulos fisiológicos e farmacológicos.
Compartimento não mastócito essa histamina não é armazenada, tendo uma alta produção, mas com liberação lenta e contínua. São mais resistentes a ação de drogas que estimulam sua liberação.
 Exemplo: Parte da histamina que é produzida nesse compartimento é interessante para aumentar a secreção gástrica, pois parte da secreção ácida do estômago é controlada por essa histamina. Ao pé da letra, a maior parte dos antiácidos podem ser considerados anti-histamínicos.
A liberação do compartimento mastócito responde a alguns estímulos, a histamina que está armazenada dentro desses mastócitos para ser liberada precisa da conjugação de uma proteína chamada proteína G que ajuda na abertura de canais iônicos. Respondem a três estímulos de liberação: 
1. Se o mastócito se rompe libere todos os grânulos de uma vez; 
2. Pode aumentar a permeabilidade da membrana e assim extravasar um pouco mais de histamina para o tecido (ação de alguns fármacos);
3. Estimulação de receptores de membrana, envolvimento da IgE. Cada mastócito pode se ligar a muitos IgE’s, quando você tem a ativação do sistema imune a IgE ligada ao mastócito favorecendo a abertura de canais iônicos e, consequentemente, a liberação de histamina. Junto com a histamina, outras substancias são liberadas, como serotonina e heparina.
A histamina também modula processos fisiológicos, dentre eles as reações alérgicas, reparação tecidual, estimulo para crescimento neoplásico, angiogênese e permeabilidade vascular, anafilaxia e secreção gástrica. 
A histamina também está diretamente relacionada a hipersensibilidade e inflamação (neutrófilo no tecido e basófilo no sangue), pois provoca inflamação que pode causar uma sensação de dor e prurido, podendo causar vasodilatação, e induz a atração ou quimiotaxia de eosinófilos e neutrófilos.
Se a inflamação ou alergia é localizada ou generalizada, depende da intensidade de liberação de mediadores. Se eu tenho a ativação de várias IgE’s, promovendo um rompimento de vários mastócitos teciduais, e a histamina chega em grandes concentrações no sangue, a tendência é ser uma reação anafilática aguda, que gera uma resposta generalizada. Seeu tenho pequenas concentrações de histamina sendo liberadas, ela chega na circulação em baixas quantidades e consegue ser inativada. Parte da histamina é inativada por uma enzima chamada de MAO (monoaminooxidase), se a liberação for lenta e gradativa essa enzima consegue inativa-la e restringindo a ação ao local onde está ocorrendo a liberação.
Outros efeitos: causa broncoconstrição, estimula secreção de outras glândulas e do pâncreas (secreções salivares, lacrimais e brônquicas); de maior importância é a secreção gástrica, produzida pelas células enterocromafins, basicamente o ácido clorídrico e pepsina.
Existem diferentes tipos de receptores no nosso organismo, e o tipo de receptor que o medicamento se ligar que vai definir sua ação. Temos receptores H1 e H2, sendo o H1 o receptor para moléculas de IgE e o H2 para secreção gástrica. Ou seja, do ponto de vista farmacológico, os dois medicamentos são anti-histamínicos, mas do ponto de vista de ação, o que se liga ao H2 é um antiácido.
Efeito da histamina no sistema cardiovascular é de hipotensão (causa vasodilatação), mas a histamina estimula a liberação de catecolaminas que podem interagir e causar um efeito de vasoconstrição. No sistema cardiovascular temos tanto receptores H1 como H2, a diferença é como vão ser estimulados. O H1 é estimulado por baixas doses, tendo um efeito rápido e de curta duração. Já os receptores H2 responde com doses mais altas de histamina, o efeito é mais lento e prolongado. Ainda no cardiovascular o efeito vasodilatador e o aumento da permeabilidade vascular vão causar um edema. Animais braquiocefálicos já tem uma dificuldade respiratória natural, angioedema para pacientes desse tipo é muito grave, pois a dificuldade piora e pode levar até a óbito.
Efeito da Histamina em musculatura lisa:
- Bronquioconstrição – degradação excessiva de mastócito, ao invés de usar medicamentos de uso sistêmico existem medicamentos inaladores específicos que vão impedir a degradação local de mastócitos e que vão procurar corrigir a bronquiconstrição sem ter um efeito sistêmico. 
- No útero e intestino promove a contração.
Efeito da Histamina do sistema nervosa central:
Mais complexo porque vai ter interação com outros neurotransmissores e vão influenciar no estado de vigília ou sono, controle do apetite, memória e controle do comportamento.
Anti-histamínicos
Antagonistas de receptores H1, H2, H3 e H4.
Histamina está dentro de mastócitos, se ele degranular e liberar essa histamina, ele faz bronquiconstrição (dificuldade respiratória), se eu uso inibidores de degranulação de mastócitos, eu inibo o extravasamento dessa histamina e não faço bronquiconstrição, logo, estou promovendo uma bronquiodilatação passiva. 
Aplicação em medicina veterinária: apenas antagonistas de H1 e H2.
Antagonistas de receptores H1 ainda podem ser classificados como de primeira geração ou segunda geração. Os de segunda geração vieram depois e, consequentemente, são melhores. 
 Exemplo: Difenidramina, que pertence ao grupo das etalolaminas, que é o princípio ativo do Dramin é de primeira geração e serve para controlar náusea. Ele atravessa a barreira hematoencefálica e atua no centro de equilíbrio, mas atuando no SNC também age no centro do sono e promove muito sono. O efeito sedativo, do ponto de vista inflamatório, é um efeito colateral do anti-histamínico. Já o de segunda geração não atua no SN, não causando sono.
Do ponto de vista da farmacocinética, esses antagonistas de H1 são bem absorvidos por VO em monogástricos, a latência até o inicio do efeito é de aproximadamente 30 minutos e o pico de ação é entre 1 e 6 horas. Em poligástricos temos esse tempo bem variável (3 a 12 horas). São medicamentos de alta lipossolubilidade. Como ele tem uma cinética por VO interessante não há necessidade de fazer IV. Caso o faça se tem que ter cuidado, pois como ele atravessa a barreira hematoencefálica pode se distribuir muito rápido e existe a chance de efeitos centrais (que podem ser sedações mais intensas ou até desligar o animal completamente).
Os antagonistas H2 não atravessam a barreira hematoencefálico, assim não causam sedação. O que faz um antagonista ultrapassar a barreira hematoencefálica é o tamanho da molécula e especificidade biológica da molécula – o H1 de 1ª geração tem variação da especificidade e migra para o SNC; já o de segunda geração tem um tamanho maior e perde essa especificidade. Já o antagonista H2 não ultrapassa de qualquer forma porque a especificidade dele é controlar a secreção ácida.
O uso farmacológico dos antagonistas H1 é para reações inflamatórias e alérgicas do tipo: picada de inseto; rinite alérgica e urticaria; cinetose (náuseas por movimento); sedação e indução do sono e, para controlar a ação de histamina em músculo liso (contração em brônquios, útero, intestino e vasos). Pode-se antagonizar vasodilatação ou vasoconstrição, coceira, prurido e permeabilidade vascular. Loratadina e astemizol são de segunda geração, não atravessam a barreira hematoencefalica e não causam sedação.
Efeitos colaterais dos antagonistas H1: distúrbios gastrointestinais (diarreia, vomito...); efeitos colinérgicos (midríase e ressecamento labial); altas doses e intoxicações podem acarretar em alucinações, excitação, ataxia, convulsões, hipertermia, colapso cardiorrespiratório, morte e efeito sedativo que pode ser interessante ou não. 
 Exemplo 1: Não é interessante em cães braquiocefálicos, com angiodema. Se passar H1, com o efeito sedativo, o animal vai apagar e você não consegue ver a manifestação da dificuldade respiratória, a evolução da dificuldade respiratória, para saber se ela está evoluindo ou se mantendo
 Exemplo 2: Você seda um animal com xilasina, por exemplo, mas ele desenvolve uma reação alérgica ao medicamento. Nesse caso você usa um anti-histamínico de 2ª geração pois se usar um de primeira vai potencializar a sedação que já ocorreu.
Não há antídoto específico para intoxicação por anti-histamínicos.
Antagonistas de H2 são formados pela porção imidazol da histamina tendo pouca ou nenhuma ação em H1. O primeiro fármaco de importância clinica é a Cimetidina (1ª geração e antiácido) sendo utilizado para reduzir a acidez para o tratamento de gastrites e ulceras. Depois vieram os medicamentos de segunda e terceira geração, a Ranitidina (um dos mais utilizados) é de segunda geração e tem uma ação de 5 a 10x superior a Cimetidina. A Ranitidina além de diminuir a secreção ácida é um pró-cinético, ou seja, ajuda a estimular o peristaltismo para eventualmente melhorar a condição do trato intestinal. Já existe a de terceira geração que tem uma ação de 20 a 50 vezes superior a Cimetidina. Além disso a Cimetidina tem uma baixa meia vida, isso pode aumentar em pacientes com insuficiência renal (efeitos colaterais maiores).
 Cuidado na utilização da Ranitidina é em quadros obstrutivos. Se o animal aumentou a secreção gástrica porque ele tem uma obstrução intestinal ou gástrica e aquela tentativa de eliminar está causando um aumento da secreção ácida, primeiro tem que desobstruir para depois resolver o problema de acidez.
Efeitos colaterais de antagonistas H2: náuseas; diarreia ou constipação intestinal; prurido; perda de libido; efeitos em SNC (se administrado IV).
Quanto a suas interações medicamentosas eles são biotransformados no fígado, interferindo no metabolismos de outros fármacos como Diazepam (ajuda no controle das crises convulsivas), Varfarina (anti-coagulante) eTeofilina (bronquiodilatador), causando aumento na concentração plasmática e assim tendo um efeito exacerbado dos medicamentos. Ele também diminui o efeito de fármacos absorvidos em meio ácido, como por exemplo, o cetoconazol (anti-fungico). Se for preciso usar os dois medicamentos juntos, muda-se a via de administração do cetoconazol, fazendo por via tópica ou parenteral...
Serotonina
A utilização de agonistas da serotonina é limitada no uso da medicina veterinária sendo mais utilizados em distúrbios de alteração comportamental em animais epara controlar a ansiedade. Na verdade são reguladores da Serotonina, que equilibram o nível de Serotonina no organismo em seres ansiosos tem um déficit de Serotonina (hormônio do prazer). Uso raríssimo.
Serotonina – amina extraída do soro. O aminoácido triptofano é precursor da Serotonina. Maior parte da Serotonina é produzida e liberada pelas células enterocromafins e neurônios. Possui receptores específicos chamados de 5-HT. Sua biotransformação ocorre no fígado e eles ajudam a regular o sono, percepção de dor, depressão e atividade sexual, broncoconstrição, motilidade do TGI e agregação plaquetária. Possui efeito inotrópico (força de contração) e cronotrópico (frequência de contração) positivo (cronotrópico positivo = aumenta a frequência de contração; inotrópico positivo = aumenta a força de contração).
Agonistas tem pouco uso na veterinária – já foi usado a Cisaprida no caso de íleo paralitico em equinos, pois ajuda na motilidade do TGI, no tratamento de megaesôfago e megacólon em cães e gatos (relaxamento e consequente dilatação da musculatura lisa do esôfago e do cólon). Atualmente a comercialização está proibida pois foi associado com arritmias graves e fatais. 
Observação:
Vomito é diferente de regurgitação. Na regurgitação o alimento ou medicamento não chega no estômago, no vômito ele chega e é expelido. 
Anti-inflamatório só alivia dores pequenas a moderadas, não adianta dar altas doses para dores fortes.
Dos antagonistas da Serotonina o principal é o Ondansetrona, muito utilizado em pequenos animais no controle do vômito, principalmente em pacientes que estão em tratamento quimioterápico, pois esse tratamento mata células patogênicas e sadias. Esse “distúrbio” no organismo do animal causa enjoo.
Equinos: Histamina e Serotonina não são tão importantes na reação anafilática. Usa-se Ranitidina na prevenção e tratamento de úlceras por estresse (confinados).
Peptídeos: Angiotensina e Cininas
Responsáveis pelo sistema renina-angiostensina-aldosterona. Qual a finalidade desse sistema? Controle da pressão arterial. O estímulo para que esse sistema ocorra vem da hipotensão ou da hipovolemia (diminuição do volume circulante). A hipovolemia isso acontece quando se há uma hemorragia, o animal perde muito sangue e até o organismo voltar ao equilíbrio (produzir mais células sanguíneas) é preciso lançar artifícios que estabilizem a circulação. Caso o animal 10%, de volume circulante, menos oxigênio vai chegar aos órgãos e o 1º mecanismo de hipotensão ou hipovolemia é fazer vasoconstrição. Contudo, isso não dura muito tempo, então o organismo capta água da onde tiver e joga para dentro da circulação, para assim voltar à normalidade de pressão independente da capacidade de oxigenação, causando então a ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona. Caso o animal perca mais de 20% ele entra em choque. 
Observação:
 1. Um animal que não sofreu perda de sangue está normovolemico.
 2. Existem 28 tipos sanguíneos diferentes para cães. 
Angiotensina sua finalidade é fazer tensão de vasos, logo, é muito vasoconstritora e é estimulada a partir da renina. Posteriormente o agente do rim foi identificado como uma enzima, a Renina, que atuava sobre um substrato plasmático, o qual chamaram de angiotensinogenio (já existe na circulação, mas precisava ser ativado). Assim, a ação da renina sobre o angiotensinogenio resultava em um agente hipertensivo, a angiotensina.
A Renina é produzida por células especializadas da parede da arteríola aferente (células mesangiais granulares extraglomerulares). O indivíduo que perdeu sangue e entrou em hipovolemia, quando esse sangue chegar para ser filtrado no nefron, as células do aparelho da justaglomerular vão perceber a hipóxia (diminuição do aporte de oxigênio) e isso desencadeia um processo importantíssimo no rim. O principal deles é um estimulo para síntese da eritropoietina, um hormônio produzido no rim, liberado pela arteríola eferente que vai até a medula óssea estimular a produção de mais hemácias, mas isso demora meses. Enquanto esse processo acontece também se tem o estimulo para liberação de renina, que se liga ao angiotensinogênio e estimula a conversão dele em angiotensina, ocorrendo uma vasoconstrição que aumenta a velocidade das hemácias circulantes fazendo com que o oxigênio chege mais rápido aos tecidos, contudo esse feito não é o suficiente. A secreção desse hormônio é estimulado pela diminuição da perfusão renal. Menos oxigênio chegando no rim estimular a produção de renina.
Angiotensinogênio é uma substância produzida no fígado, que é convertido em angiotensina I através da renina e depois é convertido em angiotensina II (mais ativa, vasoconstritor muito mais potente) pela ECA (enzima conversora de angiotensina), localizada no endotélio vascular do pulmão, rins e outros órgãos. Portanto, a angiotensina II também pode ter origem extra-pulmonar.
Angiotensina II é um potente vasoconstritor, atuando diretamente no aumento da pressão sanguínea e a pressão de perfusão renal. O seu excesso estimula a secreção de mineralocorticoides (aldosterona) e a secreção de vasopressina pela hipófise que causa a reabsorção de H2O do túbulo contorcido distal. Quanto maior o volume de água para dentro do vaso menor vai ser o estímulo para a para a manutenção da vasoconstrição. Além disso a Angiotensina II também estimula a produção e liberação de duas prostaglandinas (PGE2 e PGI2) com ação vasodilatadora renal, se não tivesse essas duas prostaglandinas a angiotensina II ia fazer o fechamento do vaso causando uma isquemia, necrose e insuficiência renal.
Aldosterona é um mineralocorticoide que aumenta a reabsorção de Na e H2O no ducto coletor. A vasopressina aumenta a reabsorção de uréia e H2O. Se aumenta o volume de água, o que estava hipertenso começa a normalizar a tensão. Tenha em mente que eu normalizei o volume de sangue devido ao aumento na quantidade de água, mas não o volume de oxigênio. Por isso, a eritropoeitina tem que começar a responder, a partir do momento que a medula óssea começa a jogar célula para a circulação, se começa a ter um aumento resposta de oxigenação. Com isso ocorre a correção da perfusão renal, suprimindo a secreção de renina por meio de feedback negativo estabilizado organismo.
Manipulação farmacêutica: não se utiliza nenhum agonista, mas sim os antagonistas que são inibidores da ECA. Pacientes cardiopatas tem o volume de sangue bombeado diminuído pois a parede do coração pode estar mais espessa (diminui a luz do ventrículo) ou porque a musculatura está flácida (coração não bombeia direito), então o organismo identifica o déficit de oxigenação e lança mão do sistema renina-angiotensina-aldosterona, começando a fazer uma vasoconstrição para tentar arrumar uma falha que é do coração, não adianta em nada sendo necessário intervir. 
Observação: 
 1. Cardiopatia Relaxada: Musculatura flácida
 2. Cardiopatia Hipertrófica: Parede espessa do ventrículo
Nessas situações podemos usar os inibidores da ECA que vão evitar a transformação de angiotensina I em angiotensina II, ocorrendo assim uma vasoconstrição, mas não tão forte e sem causar prejuízos. 
 Inibidores de Eca:
 Inibidores Peptídicos – Teprotídeo; 
 Inibidores não peptídicos – Captropil, Benazepril e Enalapril.
Tem-se também os antagonistas da angiotensina II, que são bloqueadores de receptores de AII (BRA). Assim a Angiotensina II é formada mas não tem onde se ligar, são eles Losartana e Saralasina (inativo via oral).
Antinflamatórios hormonais: Corticosteróides
Antinflamatório muitas vezes não age na causa de base (o que desencadeou o processo inflamatório), como por exemplo em cólicas de equinos. Do ponto de vista inflamatório os corticoides são excelentes.
 Exemplo: Todas as bisnagas para otite tem corticoides e graças a isso no segundo dia a orelha não está mais vermelha e nem coçando, mas não está curada. O problema é que o proprietário acha que está e para de dar, assim depois de 6,7 dias a otite volta, ele retorna com o medicamento e esse ciclo continua gerando uma resistência. 
O corticóide é uma molécula sintética de uma substância produzida pelo corpo, o cortisol sendo este um hormônio endógeno. Isso significa que, se eu administrar um corticoide durante muito tempo em um paciente, o organismo entende que não precisa produzir cortisol, assim a adrenal para a produção desse hormônio. Se você retira o cortisol de forma abrupta acontece um hipoadrenocorticismo hiatrogênico, portanto se deve retirar o medicamento gradativamente. Hipoadrenocorticismo quando não é hiatrogênico se chama de doença de Addison.
As glândulas adrenais são formadas por duas porções, a porção medular que produz adrenalina e noradrenalina e a porção cortical que produz os corticosteroides (esteroides produzidos na cortical) e mineralocorticoides (importância terapêutica quase nula, principal é a aldosterona que a importância farmacológica é pequena).
Corticosteróides são produzidos na zona fasciculada do córtex das adrenais, formados a partir de moléculas de colesterol. O cortisol é importante para tornar o organismo ativo, não podendo ser visto apenas como um hormônio de estresse. Cortisol tem sua secreção controlada (através de feedback) pelo hormônio corticotrófico (ACTH) da hipófise. ACTH tem sua liberação regulada pelo fator de liberação de corticotrofina (CRF) do hipotálamo. Hipotálamo por sua vez, responde a estímulos variados como temperatura, estresse, exercício, dor, distúrbios metabólicos e outros. Eixo hipotalamo-hipofisário-adrenais (HHA) é regulado pelos níveis plasmáticos de cortisol e ACTH.
Muito cortisol no sangue estimula o fígado a produzir glicose, o que faz com que o animal comece a desenvolver hiperglicemia, inibe algumas citocinas e pode causar destruição de linfócitos.
Farmacologicamente existe um medicamento que tem a mesma potência do cortisol, a hidrocortisona. Cortisol não é estocado, ele é produzido de acordo com a demanda e os índices variam ao longo do dia (ciclo circadiano). Nos animais diurnos têm seu pico de cortisol de manha, assim tem energia para ir gastando durante o dia e vai declinando durante o dia. Essa relação é invertida em felinos.
Hipoadrenocorticismo e hiperadrenocorticismo causam diabetes (?)
Em glicocorticóides buscamos dois efeitos – atividade anti-inflamatória ou imunossupressora (controle da dor ou promover imunossupressão em caso de doenças autoimunes, ou pacientes com câncer). 
Mecanismo de ação em receptores nucleares: Esses medicamentos atravessam a membrana celular e se ligam receptores proteicos nucleares que são encontrados em todas as células. Esse receptor ao ser ativado interfere na síntese proteica.
Observação:
Gatos tem 50% menos receptores do que os cães, assim são mais susceptíveis a corticoides e por isso se tem que usar doses menores)
Imunossupressão
A cascata da inflamação começa com o aumento da atividade da fosfolipase A2 (enzima de membrana), que pega o ácido araquidônico de membrana e o transforma em ácido araquidônico livre dando início a ativa duas vias a lipoxigenase e a cicloxigenase. A lipoxigenase e cicloxigenase que tem como função produzir Leucotrienos, Prostaglandinas e Tromboxanos que são mediadores inflamatórios. A inflamação é uma resposta desejada contra um organismo estranho tendo também uma ação de reparo. O problema é que quando a intensidade for muito grande, podendo gerar febre e choque.
Os leucotrienos facilitam o papel entre leucócitos, os Tromboxanos estimulam a participação de outras células (faz vasoconstrição) e as Prostaglandinas podem atuar causando vasodilatação renal (aumento da taxa de filtração glomerular, possibilita e eliminação de compostos nitrogenados) e também podem atuar no estômago limitando a secreção ácida e estimulando a produção do muco citoprotetor. 
Na cascata de inflamação temos mediadores que regulam a inflamação, mas tem também os que estabilizam funções orgânicas, para que o organismo se recupera sem precisar de remédios. Se isso não for suficiente é aonde intervimos e entramos com anti-inflamatórios.
No início da resposta inflamatória os macrófagos patrulham o tecido, se ele perceberem algo estranho, vão parar essa substancia e engloba-la para processar informações sobre ela e vão levar para o linfócito T-auxiliar no órgão linfoide que vai apresentar para o linfócito B, que vai produzir anticorpos específico para a substância. O anticorpo é liberado, se ligando ao antígeno, fazendo a opsonização. Os macrófagos produzem um hormônio chamado granulopoetina, que estimula a medula óssea a produzir granulócito (neutrófilo). Os neutrófilos fazem a fagocitose do antígeno opsonizado, mas libera grânulos antes e esses grânulos são tromboxanos, leucotrienos e etc.
Os mecanismos do corticoide fazem a inibição da fosfolipase A2, não desencadeando a via da lipoxigenase e nem da ciclo-oxigenase, não havendo a formação dos agentes inflamatórios. Anti-inflamatórios esteroidais bloqueiam a fosfolipase A2 (impedindo as duas vias, tendo efeito mais intenso), os não esteroidais são seletivos para uma ou outra via.
Em relação ao sistema imune o excesso de corticoide pode provocar uma inibição da resposta macrofágica, pois o macrófago perde a capacidade de reconhecer o antígeno, ocorrendo também a sensibilização de linfócito (lise de linfócito), o bloqueio da resposta celular aos mediadores inflamatórios e a inibição da proliferação de fibroblastos. Em relação as células em geral eles são estabilizadores de membrana, o que diminui a permeabilidade e cria uma barreira entre toxina e célula, por isso depois de certas cirurgias pode-se dar um dia de corticoide, para estabilizar as membranas (um corticoide pode durar um tempo razoável – até 72h).
Metabolismo de carboidratos – aumento da gliconeogenese e diminuição da utilização periférica da glicose (hiperglicemia). Se ficar exposto ao medicamento por muito tempo pode até desenvolver um diabetes – diabetes secundário a hiperadrenocorticismo.
Metabolismo de proteína – cortisol em excesso ou corticoide por um tempo prolongado aumentam o catabolismo proteico. O consumo dessas proteínas apesar da hiperglicemia, faz com que o paciente tenda a emagrecer perdendo massa muscular. O animal fica magro, com pelo rarefeito e barrigudo, contudo ele sempre tem vontade de comer porque não consome o açúcar na corrente sanguínea e ele emagrece porque como o cortisol quebra a proteína. O organismo passa a ter dificuldades na produção de enzimas, assim qualquer enzima produzida vai quebrar lipídeo, para utiliza-lo como fonte alternativa de energia. Por isso a gordura produzida vai para regiões localizadas sendo distribuída desigualmente.
 Exemplo: Animal com diabetes tem poliuria (mija muito), polidipsia (bebe muita água), polifagia (come muito) e perda de peso. 
Metabolismo de água e eletrólitos – doses altas ou prolongadas podem determinar retenção de sódio e eliminação excessiva de potássio, ocasionando edemas pois o sódio causa a retenção água que gera o edema, hipercloremia, hipopotassemia e acidose metabólica.
Sistema hematopoiético 
Ocorre o aumento do número de leucócitos totais (mas ele pode estar imunodeprimido porque ele causa linfólise, então destrói a célula que produz anticorpo, assim o anticorpo não se liga ao antígeno, não causa opsonização e os leucócitos não sabem o que fazer) e aumento de praticamente todas as células, com exceção dos linfócitos.
Sistema reprodutor
O cortisol é o gatilho das contrações uterinas (gatilho da prostaglandina). Se administrado no terço inicial da gestação pode provocar anomalias; no terço final induz ao parto.
Farmacocinética 
Todos os corticoides são muito bem absorvidos por via oral, podem ser feitos também por via parenteral. 70% do metabolismo desse medicamento ocorre no fígado e os 30% restantes são metabolizados possivelmente no rim. 
A eliminação é quase que exclusiva pela urina. Contudo, pequenas quantidades podem aparecer nas fezes e bile (nas fezes pode ser bom indicador de cortisolem animais selvagens).
Modificações na estrutura química do cortisol podem aumentar a potência anti-inflamatória, prolonga a meia vida e minimizar a ação de mineralocorticoides. Diferenciam-se entre sí pela sua meia-vida plasmática e potencia, ligação reduzida com proteínas plasmáticas, menor velocidade de excreção e maior afinidade com receptores.
Classificado de acordo com a meia-vida plasmática: curta ação (menor que 12 horas) como Hidrocortisona e Cortisona; ação intermediária (12 a 36 horas) como Prednisona e Prednisolona; longa ação (acima de 36 horas) como Betametasona, Dexametasona e Flumetasona.
Observação: 
Felinos demoram mais a metabolizar medicamentos principalmente AINES devido a ausência de uma enzima hepática chamada glicoronil transferase. Essa enzima é responsável por metabolizar os AINEs para uma forma nos quais eles podem ser eliminados através da bile e/ou principalmente pela urina.