Citocinas e anti-citocinas de uso clínico

Esta é uma pré-visualização de arquivo. Entre para ver o arquivo original

*
Citocinas e 
anti-citocinas 
de uso clínico
Imunologia Médica
FACIMPA - 2012
*
Citocinas
Grupo heterogêneo de proteínas com diversas funções
Atuam através de receptores de membranas
Podem ser considerados como mensageiros químicos entre as células
*
Efeitos das
 citocinas
*
Introdução
A terapêutica com os chamados medicamentos “biológicos” (peptídeos e proteínas com efeitos específicos sobre o Sistema Imune) iniciou-se há 2 décadas.
Área promissora que recebeu grande impulso quando foram dominadas as técnicas de produção de anticorpos monoclonais e engenharia genética.
*
Citocinas e anti-citocinas
Classificação
Intérferons
Fatores estimuladores de colônias
Citocinas e análogos
Anti-citocinas 
*
1º grupo: Intérferons
Os intérferons (IFN) são glicoproteínas.
São divididos em 2 grupos: I e II
Para uso clínico dispomos somente de intérferons do grupo I.
Grupo I: IFN- e IFN-  efeitos antivirais
*
Intérferons – indicações
Processos virais
	no herpes zóoster, quando administrados no início da doença, diminuem a extensão do processo.
	em transplantados  impede a disseminação do CMV após a imunossupressão.
	na hepatite B e C crônica: impede a progressão da doença, evitando a cirrose.
*
Intérferons – indicações
No tratamento do câncer
	como adjuvante no tratamento de alguns tipos de câncer: sarcoma de Kaposi, linfoma cutâneo, melanoma
Efeitos colaterais dos intérferons: febre, fadiga, emagrecimento, cefaléia, mialgias, fraqueza, anemia, distúrbios do Sistema Digestivo.
*
Intérferons 
Preparações disponíveis:
	Roferon® (IFN- 2a)
	Intron ® (IFN- 2b)
	Avonex ® (IFN-)
Doses usuais: 4,5 milhões de UI, aplicadas IM ou SC, 3X/semana (há esquemas para cada doença)
*
2º grupo: fatores estimuladores de colônias
Citocinas que regulam a proliferação e a diferenciação de células tronco na medula óssea.
Exemplos:
	GM-CSF (fator estimulador de crescimento de granulócitos e macrófagos)
	G-CSF (granulócitos)
	M-CSF (macrófagos)
	IL-3 (estimula todas as séries)
	IL-6 (granulócitos e linfócitos)
*
2º grupo: fatores estimuladores de colônias
Indicações
após quimioterapia ou radioterapia
após transplante de medula óssea
distúrbios leucopênicos
 produz rápida recuperação da leucopenia, diminuindo o índice de infecções.
*
2º grupo: fatores estimuladores de colônias
Fatores disponíveis:
	G-CSF (figrastina)
	GM-CSF (sargramastina)
Efeitos colaterais: pouco frequentes, dor óssea, artralgias, edemas
*
3º grupo: citocinas ou análogos
Ainda existem poucas citocinas disponíveis para uso clínico, apenas a IL-2 tem indicações estabelecidas.
IL-2: indicada para tratar mieloma e câncer de rim.
A IL-2 estimula os linfócitos T citotóxicos e as células NK, que melhoram sua atuação contra células tumorais.
Terapia de células LAK
*
Uma terapia para o câncer
Terapia de células LAK
Indicada para melanomas e câncer de rim
paciente
leucócitos do paciente + IL-2
Leucócitos ativados 
Células LAK
Aplicação no paciente
*
4º grupo: Anti-citocinas
Tem indicações nos processos nos quais se deseja bloquear o efeito de uma citocina.
Exemplo: no choque séptico  quando se deseja bloquear os efeitos da liberação maciça de IL-1 e/ou TNF-.
*
Síndrome do choque tóxico
bactéria
Super-antígeno
“Super” ativação de linfócitos
(1/5 dos linfócitos ficam ativados)
Nìveis muito altos de IL-1 e TNF
Febre
Coagulação intravascular – CIVD
Diarréia
Queda da PA
Morte
bactéria
endotoxinas
Macrófagos
“super” ativados”
*
Receptores solúveis
Anticorpos anti-citocina
antagonista
citocina
Como bloquear o efeito de uma citocina
*
Anti-IL1
Moléculas com efeito anti- IL-1
Disponível: IL-1Ra - Anakinra
antagonista de IL1
*
Moléculas com efeito anti-TNF
anticorpo monoclonal anti TNF
	1. infliximabe – Remicade ® 
	  é um anticorpo monoclonal quimérico, isto é, a porção Fab-variável do anticorpo é derivada do camundongo, e a porção Fc constante é uma IgG1 humana
	2. adalimumabe - Humira ® 
	  anticorpo monoclonal anti-TNF totalmente humanizado
*
Moléculas com efeito anti-TNF
Receptor solúvel do TNF
	 etanecept - Embrel ®
Efeitos colaterais: aumenta risco de infecções, p. ex: tuberculose / alergia / aumenta risco de câncer
*
Moléculas com efeito anti-TNF
Indicações: artrite reumatóide refratária / artrite psoriática / espondilite anquilosante
Como são aplicados: injeções subcutâneas ou endovenosas aplicadas cada semana ou quinzenal
*
Citocinas e anti-citocinas: resumo das indicações
1. Para reverter deficiências celulares
	Ex: os fatores de crescimento (GM-CSF e o M-CSF) são indicados para restaurar a leucopenia, após quimioterapia.
2. Para tratar doenças inflamatórias crônicas  efeito antiinflamatório
	Ex: anti-TNF para tratar artrite reumatóide
*
Citocinas e anti-citocinas: resumo das indicações
3. Para o tratamento do câncer
	 com o objetivo de melhorar a RI anti-tumor
	 tratar neoplasias do SI
	Ex: anticorpos anti-IL2R (receptor de IL-2) para tratar leucemia de células T
4. Como auxiliar no tratamento de infecções graves ou crônicas 
	 para melhorar a resposta imune
	Ex: INF- para tratar hepatite crônica ativa
*
Citocinas e anti-citocinas: resumo das indicações
5. Para tratar alergias
	Ex: anticorpos anti-IL4 para inibir a produção de IgE
6. Para prevenir e/ou tratar a rejeição de transplantes
		Ex: anti-IL2R para evitar a rejeição
7. Para atuar como adjuvantes em vacinas
	Ainda em estudos. Ex: vacina + IL-1
*
Problemas com o uso de citocinas na clínica
1. Efeitos colaterais frequentes: por serem substâncias pleiotrópicas.
2. Podem causar imunossupressão (aumenta o risco de infecção) e/ou aumentar o risco de câncer.
*
Problemas com o uso de citocinas na clínica
3. Podem causar alergias (por se tratarem de antígenos em potencial - proteínas estranhas) 
4. Podem perder potência com uso prolongado.
5. Alto custo: por serem difíceis de serem produzidas e purificadas.
*
Perspectivas e desafios
Novos produtos possíveis: anti-citocinas, anti-moléculas de adesão, anti-receptores, anti-marcadores específicos, etc
Ter conhecimento amplo dos efeitos da citocina, para evitar efeitos colaterais indesejados.
Diminuir custo.
*
“mab”
“mab”: anticorpo monoclonal (“monoclonal antibody”)
Todo medicamento com final “mabe”, ex, omalizumabe -Xolair ® (anticorpo monoclonal anti-IgE), é um anticorpo monoclonal.