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Curso de Farmacologia dos 
Antibióticos, Antifúngicos e 
Antivirais 
 
 
 
 
 
 
MÓDULO III 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Atenção: O material deste módulo está disponível apenas como parâmetro de estudos para 
este Programa de Educação Continuada. É proibida qualquer forma de comercialização do 
mesmo. Os créditos do conteúdo aqui contido são dados aos seus respectivos autores 
descritos nas Referências Bibliográficas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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MÓDULO III 
 
Fungos e Infecções Fúngicas 
 
 Os fungos são micro-organismos que se encontram no solo, na água, nos 
vegetais, o ar, nos animais e em detritos em geral. Pertencem ao reino Fungi e são 
organismos eucariontes que contém esporos e se reproduzem de forma sexuada e 
assexuada. Contém um núcleo limitado por uma membrana nuclear; não contém clorofila; 
não sintetizam macromoléculas a partir de CO2
 
 e de energia luminosa. Os fungos podem 
ser saprófitas, alimentando-se de matéria orgânica mista ou em decomposição, 
simbiontes ou comensais, vivendo em associações em que um organismo é beneficiado e 
o outro não é prejudicado nem beneficiado. Os fungos podem ser parasitas de 
organismos superiores. São geralmente anaeróbicos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 39 - Exemplo de alguns fungos. 
 
 
 Os fungos têm grande importância médica porque causam doenças no homem e 
nos animais. Ocasionam também numerosas doenças nas plantas. A ciência que estuda 
 
 
 
 
 
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os fungos que acarretam infecções fúngicas ao homem é a Micologia Médica. Esses 
micro-organismos são de suma importância ao nível da alimentação porque são 
elementos fundamentais na preparação de queijos, molho de soja, pão, vinho e cerveja. A 
partir dos fungos produzem-se: antibióticos (ex. penicilina, griseofulvina), drogas 
imunossupressoras (ex. ciclosporina) e ácidos orgânicos (ex. ácido cítrico). 
 A estrutura vegetal de um fungo é designada talo, que varia em complexidade e 
tamanho podendo ser: unicelulares e microscópicos (ex. leveduras) ou multicelulares e 
macroscópicos (ex. bolores e cogumelos). Os fungos apresentam parede celular que 
recobre o plasmalema. A parede celular é estrutural e bioquimicamente complexa, 
contendo quitina, um polímero de N-acetilglucosamina, como base estrutural. Nos fungos 
filamentosos a biossíntese de quitina ocorre na extremidade crescente e é controlada pela 
atividade da quitina sintetase, uma enzima que existe no citosol em composições 
membranárias chamadas de quitossomas. Formando camadas sobre a quitina, existem 
mananos, glucanos e outros polissacarídeos complexos em associação com 
polipeptídeos. 
 
Figura 40 – Estrutura polimérica da quitina. 
. 
 
 Alguns fungos produzem uma cápsula polissacarídica que recobre a parede 
celular, exemplo é a espécie Cryptococcus neoformans. A parede celular e a cápsula 
determinam a virulência de alguns fungos e são importantes determinantes antigênicos. 
 
 
 
 
 
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Figura 41 – Cápsula do Cryptococcus neoformans, agente da Criptococcose. 
 
 
 O citosol da célula fúngica é complexo e contêm microvesículas, microtúbulos, 
ribossomos, mitocôndrias, complexo de Golgi, núcleo, retículo endoplasmático e outras 
estruturas. O núcleo apresenta características de uma célula eucarionte, é envolvido por 
uma membrana nuclear e o nucléolo é rico em RNA. Em termos genômicos, são 
organismos constituídos por múltiplos cromossomos. A membrana citoplasmática da 
célula fúngica, designada plasmalema, recobre o citosol e é composta de glicoproteínas, 
lipídios e ergosterol, diferindo neste aspecto das membranas celulares de mamíferos que 
contêm colesterol. 
Muitos dos fungos passíveis de causar infecções vivem em associação com os 
seres humanos como comensais ou estão presentes no meio ambiente; todavia até pouco 
tempo as infecções superficiais graves eram relativamente raras e as infecções 
sistêmicas eram, na verdade, muito incomuns – pelo menos nas regiões de clima frio e 
temperado. Nestes locais, uma infecção fúngica significava a ocorrência de pé-de-atleta 
ou candidíase oral ou vaginal, que causavam desconforto, mas que dificilmente 
ameaçavam a vida do indivíduo. 
Esse quadro começou a mudar a partir de 1970, quando se observou um 
aumento constante na incidência de infecções fúngicas sistêmicas secundárias graves. 
Um dos fatores que contribuíram para a propagação da doença fúngica foi o uso 
indiscriminado de antibióticos de amplo espectro, que eliminam ou reduzem as 
populações bacterianas não-patogênicas que normalmente competem com os fungos. 
 
 
 
 
 
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Outro fator vem sendo o aumento do número de indivíduos contaminados pelo vírus HIV, 
pacientes que fazem uso de agentes imunossupressores ou agentes quimioterápicos 
antineoplásicos, levando a um aumento na prevalência de infecções oportunistas, isto é, 
infecções por fungos que raramente provocam doença em indivíduos sadios. 
Nos Estados Unidos, Candida albicans tornou-se o quarto micro-organismo mais 
comum isolado de hemoculturas. Agentes novos e incomuns estão sendo detectados 
relacionados a infecções em pacientes imunocomprometidos. Além disso, os fungos são, 
em sua maioria, totalmente resistentes aos agentes antibacterianos convencionais. As 
infecções fúngicas são denominadas micoses e, em geral, podem ser divididas em 
infecções superficiais (que afetam a pele, as unhas, o couro cabeludo ou as mucosas) e 
infecções sistêmicas (que atingem os tecidos e órgãos mais profundos). 
 
 Infecções fúngicas superficiais podem ser classificadas em dermatomicoses e 
candidíase. As dermatomicoses afetam a pele, os cabelos e as unhas e as espécies 
causadoras mais comuns são Trichophyton, Microsporum e Epidermophytons spp., que 
causam vários tipos de “tinha”. A Tinea capitis afeta o couro cabeludo, Tinea cruris, a 
virilha, Tinea pedis, o pé (causando pé-de-atleta), e Tinea corporis, o corpo. Na 
candidíase superficial, o micro-organismo leveduriforme infecta as mucosas da boca 
(sapinho), ou da vagina ou a pele. 
 
 Infecções fúngicas sistêmicas mais comuns consistem em blastomicose, 
histoplasmose, coccidiomicose e paracoccidiomicose, consideradas infecções primárias, 
ou seja, não é decorrente de outras infecções ou do comprometimento imunológico do 
indivíduo. Embora qualquer pessoa possa ser acometida por uma infecção fúngica, 
alguns indivíduos correm mais riscos que outros. Assim, os idosos, os diabéticos, as 
mulheres grávidas e as vítimas de queimaduras são, todos eles, mais propensos a 
contrair infecções fúngicas, como a candidíase. Outras infecções fúngicas sistêmicas 
graves são a meningite ou endocardite criptocócica, a aspergilose pulmonar e 
mucormicose rinocerebral. A aspergilose pulmonar é a principal causa de morte em 
receptadores de transplante de medula óssea. 
 
 
 
 
 
 
 
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* Fármaco de escolha. 
 
 
 
Farmacologia dos Antifúngicos 
 
 A farmacoterapia das doenças antifúngicas foi revolucionada pela introdução dos 
azóis orais relativamente atóxicos. A terapia de combinação está sendo reconsiderada e 
novas formulações de agentes antigos estão surgindo. Os agentes antifúngicos 
atualmente disponíveis são classificados em: fármacos sistêmicos (orais ou parenterais) 
para infecções sistêmicas, fármacos orais para infecções mucocutâneas e fármacos 
tópicos para infecções mucocutâneas. 
 
Patologia Fármacos utilizados 
Infecções 
Sistêmicas 
Candidíase sistêmica Anfotericina + flucitosina, fluconazol* 
Criptococcose (meningite) 
Anfotericina + flucitosina, fluconazol*, 
itraconazol 
Aspergilose sistêmica Itraconazol, anfotericina* 
Blastomicose Itraconazol, anfotericina* 
Histoplasmose Anfotericina, itraconazol, fluconazol 
Coccidiomicose Fluconazol, itraconazol, anfotericina 
Paracoccidiomicose Fluconazol, itraconazol, anfotericina 
Mucormicose Anfotericina + flucitosina* 
Esporotricose disseminada Anfotericina, fluconazol 
Infecções 
Superficiais 
(dermatomicoses) 
Tinea pedis (pé-de-atleta) Azol tópico ou itraconazol oral 
Tinea corporis (tinha da pele) Azol tópico, terbinafina oral, itraconazol oral 
Tinea cruris Azol tópico, terbinafina oral, itraconazol oral 
Tinea capitis Itraconazol oral 
Tinea unguium (infecção das unhas) Terfinafina oral ou tópica, amorolfina tópica 
Infecções 
Superficiais 
(candidíase) 
Pele Azol tópico, nistatina tópica 
Boca (sapinho) Azol ou nistatina tópicos, fluconazol oral 
Vagina Azol tópico, fluconazol oral 
Mucocutânea crônica Fluconazol, cetoconazol 
 
 
 
 
 
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I) Agentes Antifúngicos Sistêmicos 
 
 Anfotericina B 
 A anfotericina B foi descoberta em 1956 por Gold e colaboradores que estavam 
estudando uma cepa de Streptomyces nodosus, um actinomicetos aeróbico obtido no vale 
do rio Orinoco, na Venezuela. Esse agente é um dos membros de uma família de cerca 
de 200 antibióticos macrolídios poliênicos. Consiste em um macrolídio heptaênico, que 
contém 7 ligações duplas conjugadas na posição trans e uma 3-amino-3,6-
didesoximanose (micosamina) ligada ao anel principal por uma ligação glicosídica. O 
comportamento anfotérico que deu nome ao fármaco provém da presença de um grupo 
carboxila no anel principal e de um grupo amino primário na micosamina; esses grupos 
conferem hidrossolubilidade em valores extremos de pH. 
 A parte hidrofílica do anel macrolídicos formado pelas hidroxilas estão opostas à 
face poliênica lipofílica. E quase insolúvel em água, sendo, portanto preparada na forma 
de suspensão coloidal de anfotericina B e desoxicolato sódico para injeção intravenosa. O 
complexo é comercializado em forma de sal liofilizado, que contém 50 mg de anfotericina 
B, 41 mg de desoxixolato e uma pequena quantidade de tampão fosfato de sódio. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 42 – Fórmula estrutural da anfotericina B. 
 
 
 A anfotericina é pouco absorvida pelo trato gastrointestinal. Por conseguinte, a 
anfotericina administrada por via oral só é eficaz contra fungos existentes na luz do trato 
gastrointestinal, não sendo útil para o tratamento de infecções sistêmicas. Pode ser 
 
 
 
 
 
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administrada topicamente. A injeção intravenosa de 0,6 mg/kg/dia de anfotericina B 
resulta em níveis sanguíneos médios de 0,3-1 µg/mL, com ligação às proteínas 
plasmáticas de mais de 90%. Apesar de ser metabolizada, certa quantidade de 
anfotericina B é excretada lentamente na urina. O tempo de meia-vida é de 
aproximadamente de 15 dias. O fármaco distribui-se amplamente nos tecidos, mas 
apenas 2-3% dos níveis sanguíneos são atingidos no líquido cefalorraquidiano. Algumas 
vezes é necessária administração intratecal de anfotericina B no tratamento de certos 
tipos de meningite fúngica. 
 Esse agente é seletivo no seu efeito fungicida, visto que distingue a diferença na 
composição lipídica das membranas celulares dos fungos e das células dos mamíferos. A 
anfotericina B liga-se ao ergosterol presente na membrana celular dos fungos e altera a 
permeabilidade da célula ao formar poros associados ao fármaco na membrana celular. 
Conforme sugerido pela sua estrutura, a anfotericina B combina-se avidamente com 
lipídios (ergosterol) ao longo do lado rico em ligações duplas de sua estrutura e associa-
se a moléculas de água ao longo de seu lado rico em hidroxilas. Essa característica 
anfipática facilita a formação dos poros por múltiplas moléculas de anfotericina, estando 
as porções lipofílicas ao redor do lado externo do poro, enquanto as regiões hidrofílicas 
revestem o interior do poro. 
 O poro permite o extravasamento de íons e macromoléculas intracelulares, 
levando à morte da célula. A resistência à anfotericina B resulta da substituição do 
ergosterol por determinados esteroides precursores. A terapia com anfotericina B é 
frequentemente limitada pela sua toxicidade, em particular quanto ao comprometimento 
renal induzido pelo fármaco. Isso levou ao desenvolvimento de formulações lipídicas com 
base na pressuposição de que o fármaco acondicionado em lipídio deverá ligar-se menos 
facilmente à membrana dos mamíferos, permitindo o uso de doses eficazes de 
anfotericina B com menor toxicidade. 
 As preparações de anfotericina lipossomal acondicionam o fármaco ativo em 
veículos lipídicos, em contraste com as suspensões coloidais de uso atual. O veículo 
lipídico serve como reservatório de anfotericina, reduzindo a ligação inespecífica do 
fármaco às membranas celulares humanas. Geralmente essas preparações lipídicas são 
 
 
 
 
 
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de custo bem mais elevado, sendo seu uso habitualmente reservado a indivíduos 
intolerantes, ou que não respondem ao tratamento convencional com anfotericina. 
 A anfotericina B tem atividade clínica útil contra Candida spp., Cryptococcus 
neoformans, Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Sporothrix schenckii, 
Coccidioides immitis, Paracoccidioides braziliensis, Aspergillus spp., Penicilium marneffei, 
e contra agentes da murcormicose. Alguns micro-organismos como Candida lusitaniae e 
Pseudallescheria boydii exibem resistência intrínseca à anfotericina B. A toxicidade renal 
constitui o efeito adverso mais comum e mais grave da anfotericina B. Observa-se uma 
redução da função renal em mais de 80% dos pacientes em uso do fármaco. Embora haja 
geralmente recuperação após a interrupção do tratamento, pode permanecer algum 
comprometimento da filtração glomerular. 
 Em 25% dos pacientes ocorre hipocalemia, exigindo uma suplementação com 
cloreto de potássio. A hipomagnesemia e a anemia podem representar mais um 
problema. Outros efeitos indesejáveis podem ocorrer como comprometimento da função 
hepática, trombocitopenia e reações anafiláticas. A injeção de anfotericina B provoca 
inicialmente calafrios, zumbido, febre, vômito e cefaleia. Devido à irritação do endotélio 
das veias, a anfotericina B pode causar tromboflebite local. As injeções intratecais podem 
causar neurotoxicidade, enquanto que as aplicações tópicas promovem exantemas. As 
preparações encapsuladas em lipossomas e complexadas com lipídios causam
menos 
reações adversas, porém seu custo é consideravelmente mais elevado. 
 
 Flucitosina 
 A flucitosina (5-FC) foi descoberta em 1957 durante a pesquisa de novos agentes 
antineoplásicos. Embora desprovido de propriedades antineoplásicas, tornou-se evidente 
sua potência como agente antifúngica. A flucitosina é um análogo fluorado da pirimidina 
relacionado ao agente quimioterápico fluorouracil (5-FU). 
 
 
 
 
 
 
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Figura 43 – Fórmula estrutural da flucitosina e seu mecanismo de ação. A flucitosina (5-FC) é transportada 
na parede do fungo, onde é desaminada em 5-fluorouracil (5-FU). O 5-FU é então convertido em 
monofosfato de 5-fluorouracil-ribose (5-FUMP) e, em seguida, em 5-FUTP e incorporado ao RNA ou 
convertido pela ribonucleosídio redutase em 5-FdUMP, que é um potente inibidor da timidilato sintase. 
 
 
 A flucitosina é captada pelas células fúngicas através da enzima citosina 
permease. No interior da célula é convertida inicialmente em 5-FU e, a seguir, em 5-
fluorodesoxiuridina monofosfato (F-dUMP) e fluorouridina trifosfato (FUTP), que inibem a 
síntese de DNA e de RNA, respectivamente. As células humanas são incapazes de 
converter o fármaco original em seus metabólitos ativos. Esse fato é de suma importância 
para a ação seletiva desse composto. O efeito sinérgico com a anfotericina B tanto in vitro 
quanto in vivo está relacionado à maior penetração da flucitosina através das membranas 
celulares fúngicas danificadas pela anfotericina B. 
 A resistência ao fármaco que surge durante a terapia constitui uma importante 
causa do fracasso terapêutico quando a flucitosina é utilizada isoladamente para 
tratamento da criptococos e da candidíase. O mecanismo dessa resistência pode consistir 
na perda da permease necessária ao transporte da citosina ou em redução da atividade 
 
 
 
 
 
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da UMP pirofosforilase ou da citosina desaminase. Em geral, a flucitosina é administrada 
por infusão intravenosa, mas também pode ser utilizada por via oral. Por esta via é bem 
absorvida pelo trato gastrointestinal. Dissemina-se amplamente pelo organismo, com 
volume de distribuição que se aproxima do volume do líquido corporal total. Ocorre 
ligação mínima do fármaco às proteínas plasmáticas. 
 Em pacientes com função renal normal, a concentração máxima é atingida dentro 
de 1-2 horas após administração. Cerca de 90% são excretados de modo inalterado pelos 
rins. A meia-vida do fármaco é de 3-6 horas nos indivíduos normais. Na insuficiência 
renal, a meia-vida pode atingir até 200 horas. A flucitosina é encontrada no líquido 
cefalorraquidiano em concentrações que correspondem a cerca de 60-90% daquelas 
presentes simultaneamente no plasma. O fármaco parece também penetrar no humor 
aquoso. 
 Os efeitos adversos da flucitosina resultam de seu metabolismo no agente tóxico, 
fluorouracil. A toxicidade da medula óssea com anemia, leucopenia e trombocitopenia 
constituem o efeito adverso mais comum, enquanto a alteração das enzimas hepáticas é 
observada com menos frequência. Ocorrem também distúrbios gastrointestinais e 
alopecia, porém esses efeitos são habitualmente leves e revertidos com a interrupção da 
terapia. 
 A flucitosina tem atividade clínica útil contra Cryptococcus neoformans, Candida 
spp. e os agentes da cromomicose. É administrada por via oral em quantidades de 100-
150 mg/kg/dia, fracionada em quatro doses a intervalos de 6 horas. A posologia da 
flucitosina deve ser reajustada em casos de comprometimento da função renal. Em geral, 
a flucitosina não é usada como monoterapia, devido à sua ação sinérgica com outros 
agentes e para evitar o desenvolvimento de resistência cruzada. É utilizada 
preferencialmente em combinação com a anfotericina B para tratamento da meningite 
criptocócica ou com o itraconazol para a cromoblastomicose. 
 
 Azóis 
 A exigência de administração intravenosa e a toxicidade dos agentes antifúngicos 
antigos criaram a necessidade de desenvolver agentes antifúngicos com melhor perfil 
terapêutico. Os azóis orais relativamente atóxicos representam o primeiro grande avanço 
 
 
 
 
 
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nesse sentido. Os antifúngicos azólicos incluem duas grandes classes: os imidazólicos e 
os triazólicos. Ambas compartilham o mesmo espectro antifúngico e o mesmo mecanismo 
de ação. Os triazólicos sistêmicos são metabolizados mais lentamente e exercem menos 
efeito sobre a síntese de esteróis humanos do que os imidazólicos. Devido esses fatores, 
os novos congêneres em desenvolvimento são, em sua maioria, triazólicos. Entre os 
fármacos comercializados, o clotrimazol, o miconazol, o cetoconazol, o econazol, o 
butoconazol, oxiconazol e o sulconazol são imidazólicos; o terconazol, o itraconazol, o 
fluconazol são triazólicos. 
 Embora os fármacos individuais tenham seu próprio espectro de utilidade, os 
azólicos, como um todo, apresentam ampla atividade, incluindo muitas espécies de 
Candida, Cryptococcus neoformans, as micoses endêmicas (blastomicose, 
coccidioidomicose, histoplasmose), os dermatófitos e, no caso do itraconazol, até mesmo 
infecções por Aspergillus. Esses agentes também são úteis no tratamento de infecções 
causadas por micro-organismos intrinsecamente resistentes à anfotericina B, como 
Pseudallescheria boydii. 
 A atividade antifúngica dos azóis resulta da diminuição da síntese de ergosterol 
através da inibição da esterol 14 α-desmetilase, um sistema de enzimas microssomais do 
citocromo P-450 (CYP3A). Por conseguinte, os azóis comprometem a biossíntese do 
ergosterol na membrana citoplasmática e levam ao acúmulo de 14-α-metilesteróis. Esses 
metilesteróis podem desagregar o arranjo compacto das cadeias acíclicas dos 
fosfolipídios, comprometendo as funções de determinados sistemas enzimáticos ligados à 
membrana, como ATPase e as enzimas do sistema de transporte de elétrons, inibindo, 
assim, o crescimento de fungos. 
 A especificidade dos azóis decorre de sua maior afinidade pelas enzimas do 
citocromo P-450 dos fungos do que pelas enzimas dos seres humanos. Os imidazóis 
exibem menor grau de especificidade do que os triazóis, explicando a sua maior 
incidência de interações farmacológicas e efeitos colaterais. 
 
 
 
 
 
 
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Figura 44 – Estrutura química do anel imidazólico e triazólico e fórmulas estruturas de alguns azóis 
antifúngicos. 
 
 
 A resistência aos antifúngicos azóis ocorre através de múltiplos mecanismos. O 
mecanismo primário de resistência em Candida albicans consiste no acúmulo de 
 
 
 
 
 
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mutações no gene ERG11, que codifica a C14-α esterol desmetilase. Essa mutação 
protege o alvo da enzima que se ligaria com os azóis, mas permite o acesso do substrato 
natural da enzima, o lanosterol. Ocorre resistência cruzada
com todos os azóis. 
 
Cetoconazol: o primeiro azol a ser administrado por via oral no tratamento das infecções 
fúngicas sistêmicas. Apresenta maior tendência a inibir as enzimas do citocromo P-450 de 
mamíferos, sendo, portanto, menos seletivo para o citocromo P-450 fúngico do que os 
azóis recentes. Mostra-se eficaz contra vários tipos de fungos. Em geral, possui boa 
absorção pelo trato gastrointestinal; entretanto a absorção depende de um ambiente ácido 
para a dissolução do cetoconazol. 
 A biodisponibilidade é significativamente inibida em pacientes que estão utilizando 
agentes bloqueadores dos receptores de histamina H2
 Os efeitos adversos mais comuns do cetoconazol são dependentes da dose e 
consistem em náuseas, anorexia, vômitos e erupção cutânea alérgica. A hepatotoxicidade 
apesar de rara pode ser fatal. Foi relatada a inibição da biossíntese de esteroides nos 
pacientes, do mesmo modo que nos fungos, através da inibição dos sistemas enzimáticos 
dependentes do citocromo P-450. Consequentemente observa-se diversas anormalidades 
endocrinológicas. Mulheres relatam irregularidades menstruais e homens apresentam 
ginecomastia e diminuição da libido e da potência. O cetoconazol em pequenas doses 
causa uma queda transitória nas concentrações plasmáticas de testosterona livre e 
estradiol C-17β. A elevação leve e assintomática da atividade das aminotransferases no 
plasma é comum em 5-10% dos pacientes, os níveis normalizam espontaneamente. De 
 (ex. cimetidina) ou os inibidores da 
bomba de prótons. Distribui-se amplamente por todos os tecidos e líquidos teciduais, 
porém não atinge concentrações terapêuticas no sistema nervoso central, a não ser que 
sejam administradas altas doses. Cerca de 84% do fármaco se liga às proteínas 
plasmáticas. A meia-vida é de 8 horas. É inativado no fígado e excretado na bile e na 
urina. A indução das enzimas microssomais hepáticas por fármacos como, rifampicina, 
isoniazida, fenitoína, acelera o metabolismo do cetoconazol reduzindo a concentração 
terapêutica em mais de 50%. E o cetoconazol eleva as concentrações plasmáticas de 
ciclosporina, midazolam e indinavir, visto que são metabolizados pela enzima CYP3A4 do 
citocromo P-450. 
 
 
 
 
 
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qualquer maneira, deve-se realizar periodicamente o acompanhamento da função 
hepática. 
 
Itraconazol: agente triazólico sintético que consiste em uma mistura racêmica de 1:1:1:1 
de 4 diastereoisômeros. É administrado por via oral e, após absorção, sofre extenso 
metabolismo hepático. É altamente lipossolúvel e dispõe-se de uma formulação em que o 
fármaco é retido dentro de bolsas de β-ciclodextrina. Nesta forma, pode ser administrado 
por via intravenosa, superando a absorção variável pelo trato gastrointestinal. O 
itraconazol é metabolizado no fígado, principalmente pelo sistema de citrocormo CYP3A4, 
em hidroxi-itraconazol, encontrado no plasma na mesma concentração que o fármaco 
original. 
 Ocorre ligação do itraconazol e seu metabólito às proteínas plasmáticas, de 
99,8% e 99,5%, respectivamente. Ambos não aparecem na urina nem no líquido 
cefalorraquidiano. A meia-vida do itraconazol é de 30-40 horas. Os níveis plasmáticos 
máximos do itraconazol são alcançados após 4 dias, e do metabólito hidroxi-itraconazol 
em 7 dias, razão pela qual se administra uma dose de ataque no tratamento de micoses 
profundas. 
 Podem ocorrer efeitos adversos do itraconazol em consequência de interações 
com muitos fármacos. O itraconazol na forma de cápsulas é bem tolerado na dose de 200 
mg/dia. Com o uso de doses maiores, como 400 mg/dia surgem desconforto 
gastrointestinal, como náusea e vômito, hipertrigliceridemia, hipopotassemia, aumento 
das aminotransferases séricas e exantema. A hepatotoxicidade e a ocorrência de 
exantemas levam à interrupção do tratamento. Em doses de 300 mg/ 2x dia resultam em 
outros efeitos colaterais, como insuficiência da suprarrenal, edema dos membros 
inferiores, hipertensão e rabdomiólise. O itraconazol intravenoso é bem tolerado, à 
exceção da flebite química. 
 
Fluconazol: é um bistriazol fluorado que se diferencia dos outros azóis pela sua 
hidrossolubilidade e boa penetração no líquido cefalorraquidiano. Sua hidrossolubilidade 
permite a sua administração intravenosa e resulta em excelente biodisponibilidade por via 
oral. As interações farmacológicas são menos comuns, visto que dentre os azóis, o 
 
 
 
 
 
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fluconazol é o que possui menos efeitos sobre as enzimas microssomais hepáticas. 
Devido à menor interação com as enzimas hepáticas e melhor tolerância gastrointestinal, 
o fluconazol apresenta maior índice terapêutico dos azóis. O fluconazol pode ser 
administrado por via oral ou por via intravenosa. Atinge concentrações terapêuticas no 
líquido cefalorraquidiano, líquidos oculares, tecido vaginal, na saliva, na pele e nas unhas. 
Possui tempo de meia-vida de 25 horas; 90% são excretados na urina na sua forma 
inalterada e 100% nas fezes. Cerca de 12% do fármaco presente no plasma está ligado à 
proteínas plasmáticas. 
 Os efeitos indesejáveis, que geralmente são leves, consistem em náusea, cefaleia 
e dor abdominal com doses superiores a 200 mg/dia. Os pacientes que recebem 800 
mg/dia podem necessitar de antieméticos e de tratamento intravenoso para prevenir 
vômitos, que reduzem a disponibilidade do fármaco. Pode ocorrer alopécia em pacientes 
tratados por longo tempo com 400 mg/dia. Embora rara, a hepatite pode surgir. 
 
II) Agentes Antifúngicos Sistêmicos para Infecções Mucocutâneas 
 
 Griseofulvina 
 A griseofulvina é uma agente fungistático de espectro estreito, isolado de culturas 
de Penicillium griseofulvum. Atua sobre diversas espécies de dermatófitos Microsporum, 
Epidermophyton e Trichophyton. Pode ser administrada no tratamento de infecções da 
pele, dos cabelos e das unhas causadas por essas espécies de dermatófitos. Também é 
eficaz no “pé-de-atleta”. 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 45 – Fórmula estrutural da griseofulvina. 
 
 
 
 
 
 
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 A ação da griseofulvina consiste na produção de células fúngicas multinucleadas 
resultantes da inibição da mitose do fungo. A griseofulvina causa ruptura do fuso mitótico 
através de sua interação com os microtúbulos polimerizados. Embora os efeitos do 
fármaco sejam semelhantes aos da colchicina e dos alcaloides da vinca, seus locais de 
ligação na proteína microtubular são distintos. Há evidências de que a griseofulvina liga-
se a uma proteína associada aos microtúbulos, além de sua ligação à tubulina. 
 A griseofulvina é administrada por via oral. É pouco solúvel em água e a sua 
absorção varia de acordo com o tipo de preparação, em particular com o tamanho das 
partículas. Alguns estudos mostraram uma melhora da absorção quando o fármaco é 
ingerido com uma refeição gordurosa. Como as taxas de dissolução e de desagregação 
limitam a biodisponibilidade da griseofulvina, utilizam-se, atualmente, pós de dimensões 
microscópicas e ultramicroscópicas nas preparações. As concentrações plasmáticas 
máximas são alcançadas em cerca de 5 horas. Possui tempo de meia-vida de cerca de 24 
horas e podem-se detectar na urina aproximadamente 50% da dose oral dentro de 5 dias, 
principalmente em forma de metabólitos. O metabólito
primário é a 6-metilgriseofulvina. 
 O fármaco deposita-se nas células precursoras da queratina. Quando estas 
células se diferenciam a griseofulvina está fortemente ligada à queratina, tornando-a 
resistente à invasão fúngica. Por essa razão, os cabelos ou as unhas em crescimento 
recente são os primeiros a ficarem livres da infecção. À medida que é eliminada, a 
queratina que contém fungos é substituída por tecido normal. A griseofulvina é detectada 
no extrato córneo da pele dentro de 4-8 horas após a sua administração oral. A sudorese 
e a perda de líquido transepidérmica desempenham importante papel na transferência do 
fármaco para o extrato córneo. Apenas uma pequena fração da dose do fármaco é 
encontrada nos líquidos e nos tecidos corporais. 
 A dose diária recomendada de griseofulvina é de 5-15 mg/kg para crianças e de 
500-1000 mg para adultos. O tratamento deve ser mantido até que o tecido infectado seja 
substituído por cabelo, pele e unhas normais, o que exige 1 mês para as dermatofitoses 
do couro cabeludo e do cabelo, 6-9 meses para as unhas das mãos e pelo menos 1 ano 
para as unhas dos pés. A incidência de reações graves associadas ao uso da 
griseofulvina é muito baixa. Um dos efeitos menores é a ocorrência de cefaleia, que é às 
vezes intensa e em geral desaparece com a continuação do tratamento. 
 
 
 
 
 
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 Outras manifestações do sistema nervoso incluem neurite periférica, letargia, 
confusão mental, fadiga, vertigem e visão embaraçada. Entre os efeitos que afetam o 
trato gastrointestinal destacam-se náuseas, vômitos, diarreia, flatulência e ressecamento 
da boca. Os efeitos hematológicos incluem leucopenia, neutropenia e basofilia. Devem-se 
realizar exames hematológicos pelo menos 1x/semana durante o primeiro mês de 
tratamento ou por mais tempo. As reações que acometem a pele consistem em urticária 
do frio e do calor, fotossensibilidade, eritema e erupções cutâneas. A griseofulvina induz 
poderosamente as enzimas microssômicas hepáticas do citocromo P-450 e causa 
diversas interações farmacológicas clinicamente importantes, como por exemplo, 
aumento da taxa de metabolismo da varfarina e redução da eficácia de anticoncepcionais 
orais. 
 
 Terbinafina 
 A terbinafina é uma alilamina sintética fungicida. Consiste em um composto 
altamente lipofílico e queratinofílico, ativo contra uma ampla variedade de patógenos 
cutâneos. Atua ao inibir seletivamente a enzima esqualeno epoxidase, que está envolvida 
na síntese de ergosterol a partir do esqualeno na parede celular dos fungos. O acúmulo 
de esqualeno no interior da célula é tóxico para o fungo. 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 46 – Fórmula estrutural da terbinafina. 
 
 
 A terbinafina é bem absorvida, mas a sua biodisponibilidade é reduzida para 
cerca de 40% devido ao metabolismo hepático de primeira passagem. Mais de 99% do 
fármaco no plasma ligam-se às proteínas. Quando administrada por via oral, sofre rápida 
 
 
 
 
 
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absorção e é captada pela pele, unhas e tecido adiposo. Quando administrada 
topicamente, penetra na pele e nas mucosas. A meia-vida inicial é de cerca de 12 horas, 
mas estende-se para 200-400 horas no estado de equilíbrio dinâmico. O fármaco pode 
ser encontrado no plasma durante 4-8 semanas após a terapia prolongada. 
 O fármaco é bem tolerado, com baixa incidência de desconforto gastrointestinal, 
cefaleia ou erupções cutâneas. Raramente podem ocorrer hepatotoxicidade, neutropenia 
grave, síndrome de Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica tóxica. Foi relatada a 
ocorrência de dores musculares e articulares e, mais raramente, hepatite. O fármaco é 
metabolizado no fígado pelo sistema do citocromo P-450 e os metabólitos são excretados 
na urina. 
 É administrada em forma de 1 comprimido de 250 mg/dia, é pelo menos tão eficaz 
quanto 200 mg/dia de itraconazol para o tratamento da onicomicose das unhas. A 
duração do tratamento, que varia de acordo com a unha tratada, geralmente é de 3 
meses. A terbinafina pode também ser utilizada topicamente na forma de creme aplicado 
2 x/dia e mostra-se eficaz na tinha do corpo do corpo, na tinha crural e na tinha do pé. A 
terbinafina é menos ativa contra espécies de Candida e Malassezia furfur, mas o creme 
também pode ser usado na candidíase cutânea e na tinha versicolor. 
 
 
III) Agentes Antifúngicos Tópicos 
 
 O tratamento tópico é útil em muitas infecções fúngicas superficiais, àquelas 
confinadas ao extrato córneo, à mucosa escamosa ou à córnea. Essas doenças incluem 
dermatofitoses, candidíase, tinha versicolor, pedra, tinha negra e queratite fúngica. A 
eficácia dos agentes tópicos nas micoses superficiais depende não apenas do tipo de 
lesão e do mecanismo de ação do fármaco, mas também da viscosidade, da 
hidrofobicidade e da acidez da formulação. 
 Inúmeros agentes tópicos são disponíveis para o tratamento das micoses 
superficiais. Muitos dos fármacos mais antigos, incluindo violeta de genciana, carbol-
fucsina, acrisorcina, enxofre e iodo, estão raramente indicados atualmente para esse tipo 
de infecções. Entre os agentes fúngicos utilizados, a formulação preferida para aplicação 
 
 
 
 
 
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cutânea costuma ser o creme ou a solução. As pomadas são incomodas e 
excessivamente oclusivas para as lesões maceradas ou fissuradas. O uso de pós, 
aplicados na forma de sprays ou aerossóis, limita-se, em grande parte, aos pés e às 
lesões úmidas das virilhas e de outras partes intertriginosas. 
 
 Nistatina 
 A nistatina é um macrolídio tetraêncio produzido por Streptomyces noursei. 
Possui estrutura semelhante à anfotericina B e apresenta o mesmo mecanismo de ação 
através da formação de poros na membrana celular do fungo. Praticamente não ocorre 
nenhuma absorção pelas mucosas do corpo ou a partir da pele, limitando o uso do 
fármaco a infecções fúngicas da pele e do trato gastrointestinal. Existe uma formulação 
lipossômica em fase de estudo clínico para a candidemia. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 47 – Estrutura da nistatina. 
 
 
 O fármaco tem como principal utilidade clínica a candidíase e é fornecida em 
preparações destinadas a administração cutânea, vaginal ou oral para esse propósito. 
Outra indicação clínica inclui a afta orofaríngea. As preparações tópicas incluem 
pomadas, cremes e pós. Os pós são preferidos em lesões úmidas e aplicados 2 ou 3x/dia. 
Os cremes e pomadas são utilizados 2 x/dia. Estão disponíveis associações de nistatina 
com corticosteroides ou antibacterianos. As reações alérgicas à nistatina são raras. 
 
 
 
 
 
 
 
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 Ciclopirox olamina 
 Trata-se de um agente antifúngico novo que possui amplo espectro de ação 
antifúngica. É fungicida para Candida albicans e fungistática para Malassezia furfur. O 
mecanismo de ação não está bem definido. Parece que o fármaco interfere com o DNA, 
RNA e a síntese de proteínas pelo fungo. Após aplicação à pele, penetra pela epiderme 
até a derme; todavia, mesmo sob oclusão, ocorre absorção de menos de 1,5% na 
circulação sistêmica. Sua meia-vida é de 1,7 horas, não ocorrendo
acúmulo sistêmico. O 
fármaco é capaz de penetrar nos folículos pilosos e nas glândulas sebáceas. Às vezes 
pode causar hipersensibilidade. Encontra-se disponível em forma de creme e loção a 1% 
e esmalte a 80 mg/g para tratamento da candidíase cutânea e para as tinhas do corpo, 
crural, do pé e versicolor. Foram registradas taxas de cura de 81-94% em casos de 
dermatomicoses e nas infecções por Candida. 
 
Figura 48 – Fórmula estrutural da ciclopirox olamina. 
 
 
 Azóis Tópicos 
 Como já discutido, os agentes desta classe são utilizados tanto tópica como 
sistematicamente. As indicações para uso tópico incluem as dermatofitoses, a tinha 
versicolor e a candidíase mucocutânea. 
 
Clotrimazol: disponível em forma de creme, loção e solução a 1%, creme vaginal a 1 ou 
2%, comprimidos vaginais de 100, 200 ou 500 mg e pastilhas de 10 mg. Foi relatado que 
o clotrimazol cura as infecções por dermatófitos em 60-100% dos casos. Na candidíase 
vulvovaginal, a taxa de cura costuma ser superior a 80% quando se utiliza o esquema de 
 
 
 
 
 
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7 dias. A absorção do clotrimazol é de menos de 0,5% após a aplicação na pele intacta; 
na vagina, a absorção é de 3-10%. As concentrações fungicidas permanecem na vagina 
por um período de 3 dias após aplicação do fármaco. A pequena quantidade absorvida é 
metabolizada no fígado e excretada na bile. 
Em uma pequena parcela de pacientes, o clotrimazol aplicado à pele pode causar 
queimação, eritema, edema, formação de vesículas, descamação, prurido e urticária. 
Quando aplicado à vagina, algumas pacientes queixam-se de sensação de ardência e, 
raramente cólicas abdominais baixas, ligeiro aumento da frequência urinária ou erupções 
cutâneas. O clotrimazol por via oral pode causar irritação gastrointestinal. 
 
Miconazol: agente que penetra rapidamente no extrato córneo da pele e persiste por 
mais de 4 dias após aplicação. Absorção ocorre em menos de 1% no sangue. A absorção 
não ultrapassa 1,3% quando aplicado à vagina. Os efeitos adversos decorrentes da 
aplicação na vagina incluem prurido, queimação ou irritação em cerca de 7% das 
pacientes e, raramente, cólica pélvica, cefaleia, urticária e erupção cutânea. O miconazol 
é considerado seguro para uso em gestantes, apesar de ser evitado durante o primeiro 
trimestre gestacional. Encontra-se disponível como nitrato de miconazol na forma de 
pomada, creme, solução, spray, pó ou loção dermatológica. No tratamento da tinha do pé, 
da tinha crural e da tinha versicolor, a taxa de cura pode ultrapassar 90%. No tratamento 
da candidíase vulvovaginal, a taxa de cura micológica no final de 1 mês é de cerca de 80-
95%. 
 
IV) Novas Terapias Antifúngicas Potenciais 
 
 Um número cada vez maior de cepas fúngicas está se tornando resistente aos 
fármacos antifúngicos atualmente utilizados. Felizmente, a resistência a fármacos não é 
transferível nos fungos – o que proporciona um pequeno alívio ao paciente infectado por 
uma cepa resistente. Outro problema é o aparecimento de novas cepas de fungos 
comensais que se tornam patogênicos. Com o aumento das infecções fúngicas novos 
agentes antifúngicos estão sendo aprimorados e investigados, com o desenvolvimento de 
novos agentes, muitos com mecanismos de ação diferentes. 
 
 
 
 
 
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 Vários compostos azóis de “nova geração” estão sendo atualmente objeto de 
estudos clínicos. O voriconazol é o agente mais novo desta classe. Apresenta espectro de 
ação semelhante ao itraconazol, exibindo boa atividade contra espécies de Candida 
(incluindo espécies resistentes ao fluconazol, como Candida krusei), contra os fungos 
dimórficos e os fungos filamentosos patogênicos, incluindo Aspergillus. Interfere no 
ergosterol da célula fúngica. Está disponível em formulação injetável e oral. A dose 
recomendada é de 400 mg/dia. É bem absorvido por via oral, com biodisponibilidade de 
mais de 90%. 
 Exibe menor ligação às proteínas plasmáticas do que o itraconazol. Seu 
metabolismo é predominantemente hepático, porém a tendência à inibição do citocromo 
P-450 de mamíferos parece ser baixa. Embora as informações sobre a toxicidade do 
fármaco sejam limitadas devido o seu pouco tempo no mercado, foi relatada a ocorrência 
de distúrbios visuais reversíveis (visão borrada, alteração na percepção visual, alteração 
das cores na visão, sensibilidade à luz); distúrbios gastrointestinais (náusea, vômito, 
diarreia), febre, inchaço periférico e desordem respiratória. Outros azóis em fase de 
desenvolvimento incluem o posaconazol e o ravuconazol. 
 Os fármacos que reduzem a viabilidade da parede celular dos fungos constituem 
importante objeto de estudo. As candidas são uma nova classe de antifúngicos 
semissintéticos derivados de antibióticos hexapeptídicos cíclicos descobertos nos anos 
70. Estas substâncias inibem a enzima β-1,3-glicano sintase, resultando na interrupção da 
formação da parede celular. A cilofungina foi a primeira candina a alcançar a fase II de 
ensaios clínicos, por sua atividade contra espécies de Candida. Posteriormente, seu 
desenvolvimento foi interrompido devido sua nefrotoxicidade e da acidose metabólica 
associada ao veículo polietilenoglicol contido na preparação para injeção intravenosa. 
 Outra candida, a caspofungina tem sido observada em humanos e é o primeiro 
componente desta classe a receber a aprovação comercial. Outras candinas que 
alcançaram ensaios clínicos são a anidulafungina e a micafungina. As candinas são 
inibidores não competitivos da enzima β-1,3-glicano sintase, que catalisa a polimerização 
da glicose-uridina-difosfato (UDP-glicose) em β-1,3-glicano. Quando a síntese deste 
polímero é inibida, ocorre o extravasamento de componentes da célula, como resposta à 
alta pressão osmótica exercida sobre a membrana enfraquecida. 
 
 
 
 
 
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 A caspofungina mostra-se ativa in vitro pra uma variedade de fungos e evidenciou 
ser eficaz no tratamento da candidíase e de formas de aspergilose invasiva que são 
refratárias à anfotericina. Ocorre pouca absorção oral e a caspofungina liga-se 
extensamente às proteínas na corrente sanguínea. Após administração intravenosa, o 
fármaco exibe tempo de meia-vida de 9-10 horas, sendo possível administrar uma única 
dose ao dia. 
 
 
Figura 49 – Fórmula estrutura do acetato de caspofungina. 
 
 
 A síntese de proteínas fúngicas pode constituir outro alvo para o desenvolvimento 
de fármacos antifúngicos, visto que essa síntese exige a presença de um fator de 
alongamento inexistente nas células humanas. As sordarinas, uma classe de inibidores 
seletivos destes fatores de alongamento, derivado de produto natural é um diterpeno 
glicosídico tetracíclico, que se mostra ativo in vitro contra uma variedade de fungos 
patogênicos inclusive Candida spp., Cryptococcus neoformans e Pneumocystis carinii. 
 Uma abordagem diferente, que também está sendo testada como agentes 
antifúngicos, consiste em potencializar a capacidade do hospedeiro em combater o 
patógeno fúngico. Formas recombinantes do fator de estimulação de colônias de 
granulócitos humanos, como, por exemplo, a lenograstina e a molgramostima, podem 
aumentar a contagem de neutrófilos em pacientes neutropênicos com infecções fúngicas. 
 
 
 
 
 
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 A possibilidade de desenvolver uma vacina antifúngica foi aventada pela primeira 
vez na década de 1960. Os fungos são várias ordens de magnitude mais complexos do 
que as bactérias ou até mesmo do que os vírus, contra os quais se dispõe de vacinas, e, 
apesar de algum sucesso limitado em animais, ainda não existe nenhuma vacina 
antifúngica disponível para uso clínico. 
 
 
 
 
 
 
 
 
------------------FIM DO MÓDULO III----------------- 
 
	Curso de Farmacologia dos Antibióticos, Antifúngicos e Antivirais
	MÓDULO III