Imunização as doenças infecciosas

Prévia do material em texto

Imunização as doenças infecciosas
 Imunidade aos vírus: todos os vírus são patógenos intracelulares obrigatórios, e muitos desenvolveram-se para ter mecanismos altamente sofisticados para a invasão celular, replicação e evasão do sistema imune. As defesas do hospedeiro contra infecções virais direcionam-se para, primeiro, retardar a replicação viral e, então, erradicar a infecção. A resposta antiviral pode ser complexa, com vários fatores afetando o resultado da interação parasita-hospedeiro, tais como a via de entrada, o sitio de adesão, os aspectos de patogênese pelo vírus infectante, a indução de interferon, a resposta de anticorpos e a imunidade mediada por células. 
 Um importante mecanismo de defesa inicial consiste na produção de vários tipos de interferons (IFN), incluindo IFN-alfa por leucócitos, IFN-beta por fibroblastos e IFN-gama por células T e NK. Os interferons são proteínas antivirais produzidas por alguns diferentes tipos de células no hospedeiro mamífero em resposta a infecção viral. Os interferons servem como um mecanismo de proteção inicial. Os IFN alfa e beta ativam as células NK que reconhecem e matam as células do hospedeiro infectadas com vírus, limitando assim a produção viral.
 A resposta humoral resulta na produção de anticorpos para as proteínas virais. Alguns anticorpos podem impedir os vírus de invadirem outras células, e estes são chamados anticorpos neutralizantes. A IgG parece ser o isótopo mais ativo contra o vírus. A produção de IgA secretória pode proteger o hospedeiro por impedir a infecção de células epiteliais nas superfícies mucosas.
 A erradicação de uma infecção viral frequentemente requer uma resposta efetiva mediada por células. A resposta celular adquirida resulta na produção de células TCD4+ e CD8+ especificas que são essenciais para a eliminação das infecções virais. As células TCD4+ produzem citocinas importantes para estimular respostas inflamatórias em locais de infecção viral e ativam a função dos macrófagos. As células TCD8+ citotóxicas (CTL) são as principais células T efetoras contra o vírus. Elas são geradas precocemente durante a infecção viral e geralmente aparecem antes dos anticorpos neutralizantes. As células TCD8+ podem reconhecer antígenos virais através das moléculas classe I do MHC, e podem eliminar as células hospedeiras que apresentam o vírus. Elas podem reconhecer vários tipos de células infectadas, e isto representa um componente criticamente importante na resposta adquirida do hospedeiro contra infecções virais.
 Em resumo, os mecanismos imunes naturais interferem inicialmente com a infecção viral através da produção de IFN e com a eliminação de células infectadas por células NK. Essas defesas primarias levam tempo até que as respostas imunes adaptativas potentes sejam geradas. As respostas imunes adaptativas produzem anticorpos neutralizantes que reduzem o número de partículas virais e produzem células T citotóxicas que matam as células infectadas.
 Imunidade as bactérias: as defesas antibacterianas incluem a lise bacteriana, via anticorpos e complemento, a opsonizacao e a fagocitose, com a eliminação da bactéria fagocitada pelo fígado, baco e outros componentes do sistema reticuloendotelial. A eficácias dos mecanismos depende do tipo de bactéria e da superfície celular da bactéria. Os patógenos bacterianos podem ser grosseiramente divididos em quatro classes: gram-positivos, gram-negativos, micobacterias e espiroquetas, dependendo da composição de sua parede celular e membrana. Algumas bactérias gram-positivas e gram-negativas apresentam capsulas polissacaridicas. Os patógenos bacterianos intracelulares residem em células e são parcialmente protegidos da exposição para as defesas imunes do hospedeiro. De maneira geral, a imunidade humoral é muito importante para a proteção contra bactérias extracelulares, enquanto a imunidade celular tende a ser o primeiro mecanismo imune para o controle e erradicação de bactérias intracelulares.
 Bactérias gram-positivas: possuem paredes celulares eletrodensas espessas, compostas de um complexo de peptideoglicano em ligações cruzadas que as permite reter o corante cristal violeta (portanto gram-positivo). A parede celular contem ácidos teicoicos, carboidratos e proteínas. Os ácidos teicoicos são imunogênicos e constituem os maiores determinantes imunogênicos das bactérias gram-positivas. Este tipo de parede celular fornece as bactérias uma espessa camada de proteção que as torna resistentes a lise pelo sistema complemento. As defesas contra bactérias gram-positivas incluem a resposta por anticorpos específicos que fornece opsoninas e células fagociticas, tais como neutrófilos e macrófagos, que as ingerem e as eliminam. A opsonizacao e a fagocitose envolvem a ação de IgG e IgM individualmente ou em conjunto com C3b. Apesar do sistema complemento não lisar diretamente as bactérias gram-positivas, ele fornece opsoninas e mediadores de inflamação críticos para a defesa do hospedeiro.
 Bactérias gram-negativas: não retém o corante cristal violeta e tem uma estrutura de parede celular em camadas, composta pelas membrana interna e externa separadas por uma fina camada de peptideoglicano no espaço periplasmatico. A membrana externa de bactérias gram-negativas contem lipopolissacarideos (LPS), que é também conhecido como endotoxina. O LPS é altamente toxico para seres humanos e pode produzir colapso cardiovascular, hipotensão e choque, durante a infecção por bactérias gram-negativas. A via alternativa do complemento pode ser ativada diretamente pelo LPS encontrado nas paredes de bactérias gram-negativas ou pela capsula polissacaridica de bactérias que agem no C3. A ação da via alternativa leva a geração das moléculas quimiotáticas e pode resultar em ação bacteriolítica pelo complexo de ataque a membrana. As defesas contra as bactérias gram-negativas incluem o sistema complemento, anticorpos específicos e células fagociticas.
 Micobacterias: as paredes celulares são caracterizadas por um alto conteúdo de lipídios, o que torna a bactéria difícil de ser corada. Outra propriedade é a resistência a descoracao com álcool-ácido, o que lhes permite reter certos corantes após o tratamento com ácido. Elas crescem lentamente e tem superfície hidrofóbica, o que induz a aglutinação. Os componentes da parede celular de micobacterias induzem fortes respostas imunes durante a infecção, incluindo reações de hipersensibilidade tardias que formam a base para o teste da tuberculina. As micobacterias induzem respostas potentes por anticorpos, mas o papel da imunidade humoral é incerto. Os mecanismos de defesa primaria contra micobacterias são os macrófagos e imunidade mediada por células.
 Espiroquetas: são microrganismos helicoides delgados e incluem o agente etiológico da sífilis e a doença de Lyne. Elas tem uma membrana externa delgada que contem poucas proteínas. Elas são finas, frágeis e requerem técnicas especiais para visualização ao microscópio, tais como microscopia de campo escuro ou imunofluorescencia. As importantes defesas do hospedeiro contra espiroquetas incluem o complemento, anticorpos específicos e a imunidade mediada por células.
 Imunidade aos parasitas: as defesas do hospedeiro contra os protozoários incluem os mecanismos humoral e celular, mas sua importância relativa pode variar com o patógeno para algumas infecções por protozoários, tais como amebíase, malária e tripanossomíase, a imunidade humoral na forma de anticorpos parece mediar a proteção contra infecção. Entretanto, para outras infecções por protozoários, tais como leishmaniose e toxoplasmose, a imunidade celular é a mais importante. Os helmintos são notáveis por causarem infecções crônicas que podem induzir respostas imunes intensas contra os antígenos dos vermes. Acredita-se que a IgE especifica para antígenos helmínticos seja importante para a defesa do hospedeiro por ativar eosinófilos na ADCC. Infecções por vermes são frequentemente acompanhadas por um aumento dos níveis de eosinófiloscirculantes e IgE sérica.
 Imunidade aos fungos: tendem a causar infecções graves basicamente em indivíduos com a imunidade comprometida. Os fungos causam dano tecidual pela elaboração de enzimas proteolíticas e indução de respostas inflamatórias. A parede celular é composta de polissacarídeos em ligações cruzadas. As células fungicas são geralmente resistentes a lise pelo sistema complemento. A resposta do hospedeiro a infecções fungicas inclui ambas as respostas humoral e celular. A forma primaria de defesa do hospedeiro contra patógenos fungicos é amplamente conhecida como sendo a imunidade mediada por células. Portanto, é provável que os mecanismos imunes celular e humoral contribuam para a proteção contra fungos.
Mecanismos de escape
 Bactérias encapsuladas: as capsulas polissacarideas são importantes determinantes de virulência de vários patógenos humanos. Estas capsulas são antifagocitarias e, então, protegem o patógeno da ingestão e morte pelas células fagociticas do hospedeiro. Algumas capsulas também interferem com a ação do sistema complemento. As moléculas polissacaridicas são geralmente imunógenos fracos, e a infecção por patógenos encapsulados pode não necessariamente induzir respostas com altos títulos de anticorpos. Uma vez que as bactérias opsonizadas e fagocitadas são eliminadas pelo baco, os pacientes anatômica ou funcionalmente esplenectomizados são particularmente vulneráveis as bactérias encapsuladas. O mecanismo de ação dos anticorpos contra os patógenos encapsulados envolve o fornecimento de opsoninas para fagocitose e morte por neutrófilos e macrófagos. Os anticorpos para os polissacaridios capsulares funcionam promovendo a fagocitose diretamente através de receptores Fc, ou indiretamente, pela ativação da via clássica do complemento.
 Toxinas: as manifestações da doença, para algumas infecções bacterianas, são causadas por toxinas. As toxinas bacterianas são proteínas capazes de causar efeitos fisiológicos em concentrações mínimas. A interação de certas toxinas com o sistema imunológico pode ter consequências imunológicas importantes quando as mesmas são capazes de se ligar ao receptor da célula T de um grande número de células T. essas toxinas são conhecidas como superantígenos. Os superantígenos estimulam um grande número de células T a proliferação, síntese de citocinas e morte por apoptose, resultando na perda de importantes células do sistema imune. 
 A maioria das toxinas são altamente imunogênicas e capazes de estimular fortes respostas imunes, tanto humoral quanto celular. Os anticorpos específicos podem se ligar as toxinas bacterianas e neutraliza-las. Em geral, a proteção contra toxinas está associada com a IgG, embora a IgA também possa ser importante na neutralização de certas exotoxinas. Portanto, em doenças mediadas por toxinas, a administração rápida de antitoxina é necessária para que a ligação da toxina e o dano causado pela mesma possam ser impedidos.
 Variação antigênica: os patógenos podem escapar do sistema imune por meio da criação de variantes com diferentes composições antigênicas. Esse mecanismo de evasão da resposta do hospedeiro é conhecido como variação antigênica. Um exemplo clássico é o HIV. Desvio antigênico é o resultado de mutações pontuais no genoma do vírus influenza, as quais produzem mudanças antigênicas na hemaglutinina e na neuraminidase. A alteração antigênica ocorre quando o vírus influenza expressa um novo alelo da hemaglutinina ou de neuroaminidase que resulta numa mudança antigênica importante e na emergência de uma nova linhagem viral. O resultado da alteração e do desvio antigênico para o vírus influenza é que esse vírus é capaz de se modificar rapidamente, de maneira que uma infecção subsequente.
 Sobrevivência intracelular: alguns microrganismos são fagocitados mas conseguem sobreviver no meio intracelular. Geralmente, a proteção contra microrganismos intracelulares é dada pela resposta imune celular, embora a resposta humoral seja importante na defesa do hospedeiro, contra muitos patógenos. A inflamação granulomatosa é uma manifestação tecidual da resposta imune celular associada a contenção de muitos patógenos intracelulares. Embora as células fagocitárias sejam geralmente eficazes, os microorganismos são capazes de sobreviver no meio intracelular utilizando várias estratégias para evitar a sua destruição após a fagocitose.
 Supressão do sistema imune: alguns patógenos garantem sua sobrevivência num hospedeiro mamífero por suprimir ativamente a resposta imune. Muitos vírus possuem genes capazes de modular a resposta imune. Outros vírus, codificam o fragmento Fc e receptores para o sistema complemento os quais interferem com a função dos anticorpos do complemento.
 Enzimas extracelulares: algumas bactérias produzem enzimas que degradam moléculas do sistema imune.
 Expressão de proteínas ligantes de anticorpos: algumas bactérias expressam proteínas de superfícies capazes de se ligar as imunoglobulinas através de suas regiões Fc.
Princípios de imunização
 A imunização pode ser ativa ou passiva. A imunização ativa geralmente refere-se a administração de uma vacina que pode estimular uma resposta imune protetora. A imunização passiva refere-se a administração de anticorpos ou linfócitos, os quais podem prover proteção para hospedeiro. 
 O objetivo da imunização ativa é prover o indivíduo com uma proteção imunológica de longa duração contra exposição de agentes infecciosos. O objetivo da imunização passiva é prover uma proteção transitória contra uma infecção em particular.
Mecanismos básicos de proteção
 A IgA é a imunoglobulina predominante nas secreções dos trato respiratório, intestinal e genitourinario, e na saliva, colostro e bile. Por meio da administração oral do vírus atenuado contra a poliomielite (vacina Sabin), foi demonstrada a presença da IgA contra pólio nas secreções nasais e duodenais, enquanto na administração parenteral do vírus inativado contra a pólio (vacina Salk) isso não foi verificado. Os anticorpos locais produzidos pela vacina Sabin apresentam a vantagem de interceptarem o vírus da pólio, na sua porta de entrada. Entretanto, algumas IgG e IgM podem ser encontradas nas secreções locais, indicando que as imunoglobulinas séricas também tem um papel na superfície epitelial. Portanto, a vacina Salk, administrada por via parenteral, induz imunidade contra o vírus da pólio durante a sua fase viremica.
 A rapidez da resposta imune, a partir de um encontro subsequente com um mesmo antígeno, fornece ao hospedeiro uma proteção potencial na exposição repetida a um agente infeccioso. 
Alternativas recentes na produção de vacinas
 Vacinas produzidas através da tecnologia do DNA recombinante: possibilitou a produção de antígenos proteicos em grande quantidade para a sua utilização na produção de vacinas. Exemplo foi a vacina contra a hepatite B. Ela é a principal causa de infecção no fígado e está associada com risco de aquisição de carcinoma hepatocelular em períodos prolongados após a exposição. A tecnologia do DNA recombinante também foi utilizada na elaboração da primeira vacina com patógenos sanguíneos.
 Polissacarídeos conjugados: a conjugação do polissacarídeo com uma proteína resulta em uma molécula que se comporta como um antígeno T-dependente, que estimula uma forte resposta humoral contra a molécula do polissacarídeo. Essas vacinas são eficazes porque estimulam uma forte resposta humoral contra a fração polissacaridica.
 Vacinas que utilizam peptídeos sintéticos: a base do desenvolvimento de vacinas com peptídeos sintéticos é a utilização de peptídeos imunogênicos capazes de estimular uma resposta imune protetora. Vacinas com peptídeos sintéticos são elaboradas através do conhecimento da sequência do antígeno proteico que estimula a resposta imune protetora. Um problema com esse tipo de vacina é que os peptídeos são imunógenos fracos devido ao seu pequeno tamanho e requerem a associação e carreadores proteicos. 
 Bloqueiode receptores específicos: uma vez que muitos patógenos precisam ligar-se aos receptores específicos do hospedeiro para causar infecção, as respostas imunes que impedem a interação ligante-receptor podem ser protetoras.
 Vacinas com base em atiidiotipos: um anticorpo (idiotipo) produzido contra um epitopo especifico de um antígeno tem um local de combinação que se encaixa estruturalmente com esse epitopo. Por outro lado, esse anticorpo pode ser utilizado como um imunógeno, que induzira a produção de um anticorpo (antiidiotipo), o qual reage com o local de combinação do epitopo do antígeno, uma vez que o entiidiotipo assemelha-se estruturalmente a esse epitopo. Esse mimetismo estrutural é conhecido como uma imagem interna.
 Vacina utilizando vírus como carreadores: é produzido introduzir em um vírus vivo, um gene de outro microrganismo que codifica para um antígeno desejado, utilizando-se assim o vírus como um vetor.
 Vacina utilizando bactérias como carreadores: bactérias atenuadas também podem ser utilizadas como carreadores para genes do patógeno, de forma a estimularem uma resposta especifica contra o mesmo. Essas bactérias são alteradas pela técnica do DNA recombinante, na qual um gene não-próprio que expressa antígenos de microrganismos patogênicos é introduzido, induzindo a formação da resposta imune.
 Vacinas de DNA: funcionam baseadas na expressão do antígeno microbiano no interior das células do hospedeiro, que internaliza o plasmídeo. Essas vacinas produzem o antígeno desejado no interior das células do hospedeiro e apresentam a vantagem de poder facilitar a apresentação do MHC. Outras vantagens das vacinas de DNA são a ausência do risco de infecção, maior estabilidade relativa em relação as vacinas proteicas e a possibilidade da liberação do antígeno para células que normalmente não são infectadas pelo patógeno, o que leva a uma melhor modulação da resposta imune. Uma preocupação em relação as vacinas de DNA é a possibilidade de elas serem mutagênicas através da sua integração com o DNA do hospedeiro.
Imunização passiva
 Resulta da transferência de anticorpos ou de células do sistema imunológico de um indivíduo, que já respondeu a estimulação direta através da administração do antígeno, para outro indivíduo. A imunização passiva com anticorpos resulta na disponibilidade imediata de anticorpos que podem mediar a proteção contra patógenos.
 A imunização passiva através da transferência de anticorpos pela placenta: o feto em desenvolvimento é imunizado passivamente com IgG materna como um resultado da transferência de anticorpos pela placenta. Esses anticorpos estão presentes no nascimento e protegem o bebe contra aquelas infecções para as quais a IgG é suficiente e também contra aquelas que a mãe tem imunidade.
 Imunização passiva através do colostro: o leite materno contém vários fatores que podem influenciar a resposta do lactente contra agentes infecciosos. Alguns desses fatores são naturalmente selecionados e podem afetar a microbiota intestinal pelo aumento de crescimento de bactérias desejáveis, pela presença de inibidores não específicos de alguns microrganismos. Anticorpos (IgA) também são encontrados no leite materno, sendo que a maior concentração é encontrada no colostro (primeiro leite), imediatamente após o parto. A produção de anticorpos é o resultado da ação de células B que são estimuladas por antígenos intestinais e que migram para o seio da mãe onde produzem as imunoglobulinas (“sistema enteromamario”). Portanto, microrganismos que estão colonizando ou infectando o trato digestivo materno podem levar a produção de anticorpos no colostro, o qual fornece ao recém-nascido lactente uma proteção das mucosas contra patógenos que penetram no organismo através do trato gastrintestinal. Os linfócitos T sensíveis a tuberculina também são transmitidos para o bebe através do colostro.
 Terapia passiva utilizando anticorpos e soroterapia: os anticorpos contra patógenos específicos podem ser produzidos em animais e administrados em seres humanos para tratamento de várias infecções como soroterapia. O soro de indivíduos recuperados de uma infecção é rico em anticorpos e também pode ser utilizado para terapia passiva de anticorpos. O agente ativo na soroterapia é o anticorpo especifico.
Observações
 A sequência habitual dos eventos na resposta imune do hospedeiro a uma infecção viral é a secreção de interferon, resposta celular imune, síntese de anticorpos e ADCC por células NK. O interferon é produzido no início do desenvolvimento da infecção viral e sua função é retardar a infecção através da união das células. A resposta celular imune na forma de células T citotóxicas CD8 aparece cedo na infecção viral e normalmente precede o aparecimento de anticorpos séricos neutralizantes ou das células NK que apresentam a denominada “citotoxidade mediada por células dependentes de anticorpos” ou ADCC (o que requer anticorpos específicos).
 As diferenças entre bactérias gram-positivas e bactérias gram-negativas incluem a coloração com o cristal violeta. As células gram-negativas podem ser lisadas pelo complemento, mas as gram-positivas são resistentes a ação do mesmo por causa da presença de uma espessa camada de peptideoglicano. As bactérias gram-negativas tem endotoxina em suas paredes celulares que podem causar um comprometimento hemodinâmico e choque séptico nos pacientes com sepse por gram-negativos. As bactérias gram-positivas não apresentam a endotoxina mas apresentam ácidos teicoicos que são imunogênicos.
 A variação antigênica ocorre em muitos patógenos e é um mecanismo pelo qual esses microorganismos são capazes de escapar do sistema imune. A variação antigênica pode ser o resultado de vários mecanismos, entre os quais mutações, mudanças na expressão de proteínas de superfície e variação natural entre amostras, tais como aquelas que ocorrem em pneumococos. O potencial de um microorganismo para apresentar variações antigênica é de grande importância na elaboração de vacinas.
 A maneira mais simples e eficaz de proteger o neonato contra quadros tóxicos é induzindo a produção de anticorpos na mãe. A antitoxina IgG, que passa pela placenta, prove a proteção necessária. A antitoxina tetânica pode ser utilizada para prover uma proteção passiva de curta duração, mas ela é mais cara e, além disso, requer uma injeção desnecessária e muito dolorosa. A injeção do toxoide na mãe não permite a indução de anticorpos. A antitoxina e o toxoide podem prover uma proteção passiva imediata e uma proteção ativa futura, mas o toxoide deve ser acompanhado de futuras injeções do mesmo e a antitoxina é cara; ambos requerem a administração de injeções indesejáveis.
 Tanto as vacinas atenuadas quanto as inativadas levam a formação de anticorpo circulantes, os quais podem prover proteção pela interceptação do vírus infectante antes que o mesmo antiga o tecido-alvo, no sistema nervoso central. Enquanto a vacina Sabin induz a produção de IgA na mucosa intestinal, que pode interceptar o vírus na sua porta de entrada, a vacina Salk, que é injetada por via parenteral, não é eficiente na indução da produção de IgA na mucosa intestinal. O antígeno viral presente na vacina pode ligar-se a espicula anterior das células do sistema nervoso, mas isso não forneceria uma imunidade duradoura. A indução da produção de interferon poderia prover apenas uma breve proteção. Apenas a vacina Sabin, que é atenuada e “viva” pode causar uma infecção branda.
 A vacina contra pneumococos consiste em polissacarídeos capsulares de, ou seja, é uma vacina não “viva”, que não é capaz de provocar a infecção. As vacinas contra o sarampo, a caxumba e a vacina Sabin contra a pólio contém vírus atenuados, e a BCG contem a bactéria atenuada.