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MALFORMAÇÕES CONGÊNITAS HUMANAS
INTRODUÇÃO:
Anomalias congênitas, defeitos de nascimento e malformações congênitas são termos usados para descrever perturbações de desenvolvimento presentes ao nascimento.
Malformações podem ser estruturais, funcionais, metabólicas, comportamentais ou hereditárias.
Variações anatômicas X anomalias congênitas
Anomalias congênitas são de quatro tipos clinicamente significativos: malformação, perturbação, deformação e displasia.
Teratologia = ramo da ciência que estuda as causas, os mecanismos e os padrões do desenvolvimento anormal.
Vulnerabilidade de alguns estágios do desenvolvimento embrionário.
1941: descrição de grande número de casos de catarata e outras anomalias em crianças cujas mães haviam contraído rubéola do primeiro mês de gestação.
Década de 60: relatos de casos de anomalias dos membros e defeitos no desenvolvimento nos filhos de mães que haviam feito o uso de talidomida durante o início da gravidez.
As anomaias congênitas podem ser causadas por:
Fatores genéticos: anomalidades cromossômicas;
Fatores ambientais: drogas, vírus.
Entretanto, muitas anomalias congênitas são resultadas de heranças multifatoriais.
50-60% das anomalias congênitas são de origem desconhecida.
Podem múltiplas ou únicas, de pequeno ou grande significado clínico.
Pequenas anomalias isoladas estão presentes em 14% dos recém-nascidos. Grandes defeitos do desenvolvimento são mais comuns nos embriões iniciais (10-15%), mas a maioria deles é abortada espontaneamente durante as seis primeiras semanas do desenvolvimento.
Anomalias causadas por fatores genéticos:
Anomalias cromossômicas numéricas
Anomalias cromossômicas estruturais
Anomalias causadas por genes mutantes
Mecanismos complexos como a mitose e a meiose podem ocasionalmente falhar, dessa forma, as aberrações cromossômicas são comuns (6-7%). Muitos desses embriões iniciais não passam por uma clivagem normal para se transformarem em blastocistos.
Anormalidades cromossômicas numéricas:
Normalmente resultam da não disjunção, um erro da divisão celular na qual um par de cromossomos não se separa na meiose ou mitose.
Síndrome de Turner:
Monossomia do X = 45,X
Cerca de 1% dos embriões com monossomia sobrevive
É responsável por 18% dos abortos causados por anomalias cromossômicas
Incidência: 1 em 8000 nascimentos
O fenótipo é feminino. As características sexuais secundarias não se desenvolvem, necessitando de terapia de reposição hormonal.
Características: baixa estatura, ausência de maturação sexual, pescoço alado, tórax largo e com mamilos amplamente espeçados, frequência elevada de anomalias renais e cardiovasculares.
Trissomia:
Quando três cromossomos então presentes em vez do par usual
Anormalidade numérica mais comum, cuja causa é a não disjunção meiótica dos cromossomos, resultando em um gameta com 24 ao invés de 23 cromossomos, e um zigoto com 47 cromossomos.
Se associa com três síndromes
Trissomia do 21 ou síndrome de Down; 1:800
Trissomia do 18 ou síndrome de Edwards; 1:8000
Trissomia do 13 ou síndrome de Patau; 1:25000
Crianças com trissomias do 13 ou 18 são gravemente mal-formadas e mentalmente retardadas, morrendo em geral no inicio da infância
Mais da metade dos conceptos trissomicos é abortada espontaneamente no inicio da gravidez
TRISSOMIA DO 18: retardo do crescimento, mãos cerradas e com posicionamento especifico ( dedos 2 e 5 sobrepondo ao 3 e 4), esterno curto e pelve estreita.
TRISSOMIA DO 13: fenda labial bilateral, orelha malformada e com implantação baixa, polidactilia, onfalocele.
SíNDROME DE DOWN: Anomailia mais frenqunte (um caso a cada 660 nascimentos); Pode ser diagnosticada ao nascimento ou logo depois por suas características dismorficas; Podem nascer com defeitos cardíacos e podem morrer nos 12 primeiros meses de vida, os sobreviventes tem uma esperança de vida menos que das pessoas normais; O defeito da formação do óvulo é a causa mais frequente da síndrome; Ocorre com amis frequência com o aumento da idade materna ( uma gestante de 46 anos tem 200 vezes mais chances de ter um filho com o defeito do que uma mulher de 21 anos). Face arredondada, fissuras palpebrais puxadas para cima, dedos curtos com encurvamento do quinto dedo, QI baixo, Inflamação nas pálpebras, mãoes curtas e largas, mãos com uma prega única palmar transversa, amplo espaço entre o primeiro e segundo dedos dos pés, boca aberta mostrando a língua sulcada e saliente, pavilhão das orelhas pequeno e dismórfico.
Anomalias cromossômicas estruturais:
Durante a intérfase, quando os cromossomos estão mais distendidos e metabolicamente ativos, eles são mais vulneráveis a variações do ambiente que provocam rupturas em suas estruturas. As aberrações estruturais dos cromossomos resultam de quebra cromossômica seguida de reconstituição em uma combinação anormal.
Translocação é a transferência de um pedaço de cromossomo para um cromossomo não-homólogo.
Deleçao é quando um cromossomo se quebra, perdendo uma parte.
SÍNDROME DE CRI DU CHAT: recebeu esse nome por causa do choro típico dos pacientes, o qual lembra um miado de gato. Hipotonia muscular ( duminuição do tônus muscular, flacidez), microcefalia ( tamanho da cabeça menor que o tamanho típico do feto ou criança), pavilhão das orelhas dismorficos, malformação dos membros, face arredondada, hipertelorismo (distancia exagerada entre os dois olhos).
Anomalias causadas por genes mutantes:
Das anomalias congênitas, 7-8% são causadas por defeitos congênitos.
Para que haja mutação, é primeiro necessário que ocorra um dano na sequência de nucleotídeos do DNA. As células possuem um arsenal de mecanismos de reparação de SNA encarregados de anular o dano, mas ocasionalmente há falha nesses mecanismos (ou o dano é irreparável), e as células replicam-se nessas condições. As células replicadas com danos de DNA raramente persistem. Apenas uma pequena proporção de células sobrevive carregando os danos genéticos da célula-mão, passando a apresentar essas novas características. Enfim, ocorre uma mutação.
Os graus de mutação podem ser aumentados por inúmeros agentes ambientais, como grandes doses de radiação.
Anomalias que resultam de mutação genica são herdadas de acorod com as leis Mendelianas.
Exemplo de anomalia congênita dominante herdada: acondroplasia.
ACONDROPLASIA: resulta da mutação do complementar do gene do receptor 3 para o fator de crescimento de fibroblastos (FGFR3) no cromossoma 4p. Ocorre em 1 para cada 15.000 recém-nascidos. Pode estar relacionada com o aumento da idade paterna na época da concepção. Baixa estatura; braços e pernas pequenos e desproporcionais ao tamanho da cabeça e comprimento do tronco; encurtamento acentuado na parte de cima dos braços e na coxa; não há alteração intelectual; adultos tem uma curva acentuada na parte final da espinha, que apresenta uma aparência saliente; pernas curvas; limitada movimentação dos cotovelos, que não se dobram normalmente; mãos e pés pequenos; pés largos; crianças podem flexionar articulações dos dedos, pulsos, cintura e joelhos e um ângulo extremo, devido a ligamentos frouxos de algumas articulações.
SINDROME DO X FRÁGIL: Forma mais comum entre causas hereditárias do retardamento mental. Incidencia de 1:1500 nascimentos de meninos e pode ser responsável pela predominância de homens com retardamento mental na população.
Nos homens: região frontal protuberante; face alongada; orelhas grande e , frequentemente, de implantação baixa; leve prognatismo ( projeção da mandíbula para frente); macroorquidismo (aumento do tamanho dos testículos) em torno de 80% dos casos; retardo do aparecimento da linguagem; severos problemas de atenção; instabilidade de conduta, oscilando de amigável a violento; pode coexistir um quadro de autismo infantil; padrão de personalidade retraída, grave e que se evidencia logo na primeira infância; pode coexistir mutismo, indiferença interpessoal e atos repetitivos sem sentido; pobre contato visual (olhar evasivo); onicofagia (comer unhas) desde muito cedo; hipotonia (flacidezmuscular), costuma ser o motivo da primeira consulta; retardo intelectual de leve a aprofundado; convulsões em 20% dos casos.
Nas mulheres: é frequente encontrar meninas com a síndrome, mas que são clinicamente normais ou quase normais, sendo a maior parte das consultas dificuldades de aprendizagem e/ou de conduta. O prognostico intelectual depende da quantidade de células afetadas. De modo geral, a maioria das meninas são assintomáticas (dois terços). A importância do diagnostico está mais relacionada ao planejamento genético e transtornos de conduta. 
Outra ocorrência clinica é a grande incidência de anormalidades eletrencefalográficas que os pacientes apresentam. A ocorrência simultânea da síndrome do X frágil e de epilepsia é muito maior nos portadores masculinos da doença (Singh), a mulher portadora dessa carga genética tem incidência de EEG anormal tal como na população em geral.
Critérios de diagnostico: começo antes de trinta meses. Progressiva ausência de respostas as pessoas. Déficit grosseiro no desenvolvimento da linguagem. Se exista a linguagem, estão presentes alguns transtornos. Alguns sintomas semelhantes ao autismo, como respostas bizarras aos estímulos, resistência a mudanças, apego anormal a objetos inanimados, etc.
Anomalias causadas por fatores ambientais:
Determinados agentes ambientais denominados teratógenos podem causar perturbações no desenvolvimento após a exposição materna a eles.
Teratógeno é qualquer agente capaz de produzir uma anomalia congênita ou aumentar a incidência de uma anomalia na população.
Fatores ambientais causam 7-10% das anomalias congênitas.
Como a sinalização molecular e a indução embrionária procedem a diferenciação morfológica, o período durante o qual as estruturas são sensíveis à interferência dos teratógenos precede o estagio no qual seu desenvolvimento de torna visível.
Princípios básicos da teraogênese:
Os períodos críticos do desenvolvimento;
A dosagem da droga ou composto químico;
O genótipo (constituição genética) do embrião.
Os períodos críticos do desenvolvimento:
O período mais critico de desenvolvimento é quando a diferenciação celular e a morfogênese estão em seu ponto máximo
O período mais critico do desenvolvimento cerebral vai da semana 3 a 16, mas pode ocorrer perturbação depois desse período pois se diferencia e cresce rapidamente ao nascimento.
Teratógenos como álcool podem produzir retardamento mental nos períodos embrionário e fetal.
O desenvolvimento dos dentes continua após o desenvolvimento, podendo ser perturbado por tetraciclinas da 18 semana pré-natal ate os 16 anos.
A dosagem da droga ou composto químico:
Para uma droga ser considerada um teratógeno humano ,é necessário observar a existência de uma relação dose-resposta; isto é, deve-se evidenciar que quanto mais a exposição durante a gravidez, mais grave é o efeito fenotípico.
O genótipo do embrião:
Estudos evidenciam que há diferenças genéticas na resposta a um teratógeno.
Por exemplo: a fenitoína é um teratógeno humano bem conhecido, no entanto, dos embriões expostos a essa medicação, 5-10% desenvolveram a síndrome da hidantoína fetal.
DROGAS COMO TERATÓGENOS:
Andrógenos e progestágenos:
São substancias naturais ou sintéticas que induzem algumas ou todas alterações biológicas produzidas pela progesterona.
Algumas possuem propriedades androgênicas: masculinização da genitália externa feminina.
Progestinas etisterona e noretisterona: devem ser evitadas; exposição durante a organogênese -> prevalência aumentada de anormalidades cardiovasculares; feto masculino -> incidência dobrada de hipospádia na prole.
Anticoncepcionais orais: estudos conflitantes quanto a teratogenicidade; 68% das mães que utilizaram durante o período crítico do desenvolvimento tiveram crianças com síndrome VACTERL (anomalias vertebrais, anais, cardíacas, traqueais, esofágicas, renais e dos membros “limbs”).
Dietilestibestrol: anormalidades macro e microscópicas do útero e da vagina (adenose vaginal, erosões cervicais e cristas vaginais); adenocarcinoma da vagina em jovens (16-22 anos).
Antibióticos:
Tetraciclina: deposita nos ossos e dentes do embrião; terceiro trimestre de gestação -> cololarção amarelada dos dentes primários ou decíduos; quarto ao decimo mês de gestação -> hipoplasia do esmalte, manchas amarelas ou castanhas nos dentes, crescimento reduzido dos ossos.
Anticoagulantes:
Exceto a heparina, todos atravessam a barreira placentária e podem causar hemorragia no feto.
Warfarina é teratógeno. 
Anticonvulsivantes:
Hidantoína: teratógeno.
Seguro: fenobarbital.
Anti-hipertensivos:
IECA: oligoidramnio, disfunção renal.
Insulina e drogas hipoglicemiantes:
Insulina: não é teratogênica, exceto em condições de terapia materna em coma insulínico.
Hipoglicemiante oral: sem evidencias convincentes de teratogenicidade.
Ácido retinóico:
Isoretinoína: teratogênica em doses baixas.
Agntes infecciosos:
Rubéola: catarata, defeitos cardíacos e surdez.
CMV: RCIU, microftalmia, distúrbios da audição, neurológicos.
HSV: aumento da frequência de abortos no início da gestação e parto prematuro no final; microcefalia, retardo mental.
Varicela: lesões da pele, atrofia muscular, hipoplasia de membros.

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