Resumo de aula sobre Ácidos Graxos

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Aula do dia 11/01 (BETA OXIDAÇÃO)
Lipídeos
A baixa solubilidade em água é característica comum à todos os lipídeos e são bastante solúveis em solventes orgânicos. Naturalmente formados com número par de carbonos. Podem ser classificados em simples, compostos e não-saponificáveis e em alguns livros classificam apenas como saponificáveis e não-saponificáveis. 
Saponificáveis: lipídeos associados à ácidos graxos e um álcool também. Os saponificáveis conseguem reagir com bases (ex: NaOH) e dessa forma conseguem ser solúveis em água. Ex: triacilgliceróis (1 molécula de álcool ligado à três moléculas de ácidos graxos que não necessariamente são iguais)
Não-saponificáveis: lipídeos que não são associados aos ácidos graxos. Ex: Colesterol
- Esfingolipídeos (de membrana): está relacionado ao sistema AB0, sistema de classificação dos grupos sanguíneos. O tipo sanguíneo será classificado de acordo com o tipo de estrutura ligado ao açúcar galactose do esfingolipídeo.
- Colesterol: síntese de hormônios através do uso do seu próprio esqueleto; parte importante da membrana plasmática; núcleo esterol com 4 anéis de 6 e 1 de 5.
Catabolismo de ácidos graxos 
Vantagem de usar triacilgliceróis para armazenamento em vez de polissacarídeos
Primeiro, os átomos de carbono dos ácidos graxos estão mais reduzidos do que os dos açúcares, e a oxidação de um grama de triacilgliceróis liberam mais do que o dobro de energia do que a oxidação de uma grama de carboidratos. Segundo, como os triacilgliceróis são hidrofóbicos e, portanto, não hidratados, o organismo que carrega gordura como combustível não precisa carregar o peso extra da água da hidratação que está associada aos polissacarídeos armazenados.
 Em jejum: 1)Glicogênio + Lipídeos / B-oxidação está ocorrendo ao mesmo tempo.(?)
- Um cientista descobriu 2 pontos importantes sobre a B-oxidação: 
1) a degradação é feita de 2 em 2
2) começa na ponta onde tem Ác. Carboxílico (carboxila)
1.2 Digestão, mobilização e transporte de gorduras 
As células podem obter combustíveis de ácidos graxos de três fontes: gorduras consumidas na dieta, gorduras armazenadas nas células como gotículas de lipídeos e gorduras sintetizadas em um órgão para exportação a outro. Os vertebrados, por exemplo, obtêm gorduras na dieta, mobilizam gorduras armazenadas em tecidos especializados (tecido adiposo) e, no fígado, convertem o excesso dos carboidratos da dieta em gordura para exportação aos outros tecidos.
 
As gorduras da dieta são absorvidas no intestino delgado
Nos vertebrados, antes que os triacilgliceróis possam ser absorvidos através da parede intestinal, eles precisam ser convertidos de partículas de gordura macroscópicas insolúveis em micelas microscópicas finalmente dispersas. 
Passo-a-passo: 
Os sais biliares são compostos anfipáticos que atuam como detergentes biológicos, convertendo as gorduras da dieta em micelas mistas de sais biliares e triacilgliceróis;
As lipases hidrossolúveis no intestino degradam os triacilgliceróis em monoglicerídeos e diglicerídeos, ácidos graxos livres e glicerol (ou seja, em partículas menores);
Os ácidos graxos e outros produtos da degradação se difundem para dentro das células epiteliais que revestem a superfície intestinal (a mucosa intestinal) onde são reconvertidos em triacilgliceróis;
Os triacilgliceróis são empacotados com o colesterol da dieta e apolipoproteínas* em agregados de lipoproteínas chamados quilomícrons;
Os quilomícrons, que contém a apolipoproteínas C-II (apoC-II), movem-se pelo sistema linfático e pela corrente sanguínea para os músculos e tecido adiposo;
Nos capilares desses tecidos, a enzima extracelular lipase lipoproteica, ativada pela apoC-II, hidrolisa os triacilgliceróis em ácidos graxos e glicerol;
Os ácidos graxos e glicerol são absorvidos pelos tecidos-alvos;
No músculo, os ácidos graxos são oxidados para obter energia; no tecido adiposo, eles são reesterificados para armazenamento na forma de triacilgliceróis.
Os remanescentes dos quilomícrons, desprovidos da maioria dos seus triacilgliceróis, mas ainda contendo colesterol e apolipoproteínas, se deslocam pelo sangue até o fígado, onde são captados por endocitose mediada pelos receptores específicos para as suas respectivas apolipoproteínas. Os triacilgliceróis que entram no fígado por essa via podem ser oxidados para fornecer energia ou precursores para a síntese de corpos cetônicos.
Hormônios ativam a mobilização dos triacilgliceróis armazenados
Quando hormônios sinalizam a necessidade de energia metabólica, os triacilgliceróis armazenados no tecido adiposo são mobilizados (retirados do armazenamento) e transportados aos tecidos (musculatura esquelética, coração e córtex renal) nos quais os ácidos graxos podem ser oxidados para a produção de energia. Os hormônios adrenalina(músculo) e glucagon(fígado), secretados em resposta aos baixos níveis de glicose, estimulam a enzima adenilil ciclase na membrana plasmática dos adipócitos, que produz o segundo mensageiro intracelular AMP cíclico (cAMP). A proteína cinase dependente de cAMP (PKA) leva à mudanças que abrem a gotícula de lipídeo para a atividade de três lipases, que atuam sobre tri-, di- e monoacilgliceróis, liberando ácidos graxos e glicerol.
Os ácidos graxos livres passam dos adipócitos para o sangue, onde eles se ligam à transportadores (proteínas carreadoras) chamados albumina sérica. Ligados a essa proteína solúvel, os ácidos graxos que de outra maneira seriam insolúveis, são transportados aos tecidos como o músculo esquelético, o coração e o córtex renal. Nesses tecidos-alvos, os ácidos graxos se dissociam da albumina e são levados por transportadores da membrana plasmática para dentro da célula onde servirá de combustível. Já o glicerol, liberado pela ação da lipase, é fosforilado e oxidado a di-hidroxiacetona fosfato, que pode entrar nas vias glicolítica ou gliconeogênica. Alternativamente, o glicerol fosfato pode ser usado na síntese de triacilgliceróis ou de fosfolipídeos. Cerca de 95% da energia biologicamente disponível dos triacilgliceróis residem nas suas três cadeias longas de ácidos graxos; apenas 5% são fornecidos pela porção glicerol.
Os ácidos graxos são ativados e transportados para dentro das mitocôndrias.
Os ácidos graxos com 14 carbonos ou mais, constituem a maioria dos ácidos graxos livres obtidos na dieta ou liberados do tecido adiposo, não conseguem passar livremente através das membranas mitocondriais – primeiro eles precisam passar pelas três reações enzimáticas do ciclo da Carnitina. 
A primeira reação é catalisada por uma família de isoenzimas presentes na membrana mitocondrial externa, as acil-CoA-sintetases, que unem o ácido graxo à um CoA formando o acil-CoA graxo. Os estéreis de acil-CoA graxo formados no lado citosólico da membrana para dentro da mitocôndria e oxidados para produzir ATP, ou podem ser utilizados no citosol para sintetizar lipídeos de membrana.
Os ácidos graxos destinados a oxidação mitocondrial estão transitoriamente ligados ao grupo hidroxil da carnitina, formando acil-graxo-carnitina – a segunda reação do ciclo. Essa transesterificação é catalisada pela carnitina acil-transferase I, na membrana externa. A passagem para o espaço intermembrana ocorre por meio de grandes poros (formados pela proteína porina) na m.e. . O éster de acil-graxo-carnitina então entra na matriz por difusão facilitada através do transportador acil-carnitina/carnitina da membrana mitocondrial interna.
No terceiro e último passo do circuito da carnitina, o grupo acil-graxo é enzimaticamente transferido da carnitina para a coenzima A intramitocondrial pela carnitina-aciltransferase II. Essa isoenzima, localizada na face citosólica da membrana mitocondrial interna, regenera a acil-CoA graxo e a libera, juntamente com a carnitina livre, dentro da matriz. A carnitina retorna ao espaço intermembrana por meio do mesmo transportador.
Resumo do processo descrito anteriormente: (I) esterificação com CoA (molécula de Acil se complexifica se juntando ao CoA),(II) transesterificação com carnitina(a molécula de Acil solta o CoA e abraça a carnitina), (III) seguida de transporte e transesterificação de volta a CoA. (Acil solta a carnitina e abraça o CoA novamente)
Esse processo liga dois reservatórios de coenzima A e de acil-CoA graxo, um no citosol e outro na mitocôndria. Esses reservatórios têm funções diferentes: a coenzima A na matriz mitoc. é amplamente utilizada na degradação oxidativa do piruvato, dos ácidos graxos e de alguns aminoácidos, enquanto a coenzima A citosólica é utilizada na biossíntese de ácidos graxos. A acil-CoA graxo no reservatório citosólico pode ser utilizada para síntese de lipídeos de membrana ou pode ser transportada para dentro da matriz mitocondrial para oxidação e produção de ATP. 
O processo de entrada mediado pela carnitina é o passo limitante para a oxidação dos ácidos graxos na mitocôndria e, como discutido mais adiante, é um ponto de regulação.
Oxidação de ácidos graxos
Ocorre em 3 etapas:
B-oxidação: os ácidos graxos sofrem remoção oxidativa de sucessivas unidades de dois carbonos na forma de acetil-CoA, começando pela extremidade carboxílica da cadeia acil-graxo.
Na segunda etapa, os grupos acetil-Coa são oxidados a CO2 no ciclo do ácido cítrico, que também ocorre na matriz mitocondrial.
E na terceira etapa ocorre a utilização dos elétrons reduzidos na cadeia respiratória trazidos por carreadores de elétrons, NADH e FADH2, das duas etapas anteriores.
A B-oxidação de ácidos graxos saturados tem quatro passos básicos
Quatro reações catalisadas por enzimas constituem a primeira etapa da oxidação de ácidos graxos (B-oxidação). Primeiro, a desidrogenação da acil-CoA graxo produz uma ligação dupla entre os átomos de c alfa e beta (C-2 e C-3). Observe que a nova ligação dupla tem configuração trans, enquanto as ligações duplas nos ácidos graxos insaturados que ocorrem naturalmente com frequência estão na configuração cis.*
Esse primeiro passo é catalisado por três isoenzimas da acil-CoA desidrogenase, cada uma especifica para uma série de comprimentos de cadeia acil-graxo (cadeias longas-VLCAD,médias-MCAD e curtas-SCAD). As três isoenzimas são flavoproteínas com FAD como grupo prostético. Os elétrons removidos da acil-CoA graxo são transferidos para o FAD, e a forma reduzida da desidrogenase imediatamente doa seus elétrons a um transportador de elétrons da cadeia respiratória mitocondrial, a flavoproteína de transferência de elétrons (ETF).
No segundo passo do ciclo, água é adicionada à ligação dupla da trans-∆²-enoil-Coa para formar o estereoisômero L da B-hidroxiacil-CoA( 3-hidroxiacil-CoA). Essa reação, catalisada pela enoil-CoA hidratase, é análoga à reação da fumarase no ciclo de Krebs, no qual H2O é adicionada a uma ligação alfa-beta.
No terceiro passo, L-B-hidroxiacil-CoA é desidrogenada para formar B-cetoacil-CoA, pela ação da B-hidroxiacil-CoA desidrogenase; NAD+ é o aceptor de elétrons.
O quarto e último passo do ciclo da B-oxidação é catalisado pela acil-CoA-acetiltransferase, mais comumente chamada de tiolase, que promove a reação de B-cetoacil-CoA com uma molécula de coenzima A livre para separar o fragmento de dois carbonos da extremidade carboxílica do ác. Graxo original como acetil-CoA. Outro produto é o tioéster de coenzima A do ácido graxo, agora encurtado em dois átomos de carbono. Essa reação é chamada de tiólise, por analogia ao processo de hidrólise, já que a B-cetoacil-CoA é clivada pela reação com o grupo tiol da coenzima A. 
As três últimas etapas dessa sequência de quatro passos são catalisadas por dois conjuntos de enzimas, sendo que as enzimas utilizadas vão depender do comprimento da cadeia acil-graxo.
A oxidação de ácidos graxos insaturados requer duas reações adicionais
A sequência descrita de oxidação dos ácidos graxos é típica quando o ácido graxo é saturado. Entretanto, a maioria dos ácidos graxos nos triacilgliceróis e fosfolipideos de animais e plantas é insaturada, tendo uma ou mais ligações duplas. Essas ligações estão na configuração cis e não podem sofrer a ação da enoil-CoA hidratase, a enzima que catalisa a adição de H2O às ligações duplas trans da trans-∆²-enoil-Coa gerada durante a B-oxidação. Duas enzimas auxiliares são necessárias para a B-oxidação dos ácidos graxos insaturados comuns: uma isomerase e uma redutase.
Isomerase: ∆ᶟ,∆²-enoil-CoA-isomerase (converte CIS em TRANS)
Redutase: 2,4- dienoil-CoA-redutase + parceria da enoil-CoA-isomerase.
A oxidação completa de ácidos graxos de número ímpar requer três reações extras
Ácidos graxos de cadeia longa de número ímpar são oxidados na mesma via que os ácidos de número par, iniciando na extremidade carboxil da cadeia. Entretanto, o substrato para a última passagem pela sequência de B-oxidação é um acil-CoA graxo com um ácido graxo de cinco carbonos. Quando é oxidado e clivado, os produtos são acetil-CoA e propionil-CoA. A acetil-CoA pode ser oxidada no ciclo de Krebs, é claro, mas a propionil entra em uma via diferente, contendo 3 enzimas.
A propionil-CoA é primeiro carboxilada para formar o D-metilmalonil-CoA pela propionil-CoA-carboxilase, que contem biotina como cofator.
A D-metilmalonil-CoA assim formada é enzimaticamente epimerizada à L-metilmalonil-CoA pela metilmalonil-CoA-epimerase.
A L-metilmalonil-CoA então sofre um rearranjo intramolecular para formar succinil-CoA, que pode entrar no ciclo do ácido cítrico. Esse rearranjo é catalisado pela metilmalonil-CoA-mutase, que requer como coenzima a coenzima B12, que é derivada da vitamina B12 (cobalamina).
A oxidação dos ácidos graxos é estritamente regulada
A oxidação dos ácidos graxos consome um combustível precioso e é regulada de forma que ocorra apenas quando houver a necessidade de energia. No fígado, a acil-graxo CoA formada no citosol tem duas vias principais abertas: (1) B-oxidação por enzimas na mitocôndria ou (2) conversão em triacilgliceróis e fosfolipídeos por enzimas no citosol. A via tomada depende da taxa de transferência de acil-graxos-CoA de cadeia longa para dentro da mitocôndria. O processo de três etapas (ciclo da carnitina) é o limitante para a oxidação de ácidos graxos, sendo um ponto de regulação importante.
A malonil-CoA, o primeiro intermediário na biossíntese citosólica de ácidos graxos de cadeia longa a partir da acetil-CoA, tem sua concentração aumentada quando o animal está bem suprido de carboidratos; o excesso de glicose, que não pode ser oxidado ou armazenado como glicogênio, é convertido em ácidos graxos no citosol, para armazenamento como triacilglicerol. A inibição da carnitina-aciltransferase I pela malonil-CoA garante que a oxidação de ácidos graxos seja inibida quando o fígado está amplamente suprido de glicose como combustível e está produzindo triacilgliceróis a partir do excesso de glicose.
Duas das enzimas da B-oxidação também são reguladas por metabólitos que sinalizam a suficiência de energia. Quando a razão [NADH/NAD+] é alta, a B-hidroxiacil-CoA-desidrogenase é inibida; além disso, altas concentrações de acetil-CoA inibem a tiolase.
Nota: Durante o jejum ou concentração muscular vigorosa, a queda no [ATP] e o aumento da [AMP] ativam a proteína-cinase ativada por AMPK (quinase) que fosforila várias enzimas-alvo, incluindo a acetil-Coa-carboxilase, que catalisa a síntese de malonil-CoA. Essa fosforilação, e consequentemente a inibição da acetil-CoA-carboxilase, diminui a concentração de malonil-CoA, aliviando a inibição do transporte de acil-carnitina-graxo para a mitocôndria e permitindo que a B-oxidação reabasteça o suprimento de ATP.
Corpos Cetônicos
Em humanos, e na maior parte de outros mamíferos, o acetil-CoA formado no fígado durante a oxidação dos ácidos graxos pode entrar no ciclo do ácido cítrico ou sofrer conversão a “corpos cetônicos”, a acetona(+ volátil), acetoacetato e d-B-hidroxibutirato, para exportação a outros tecidos. 
A acetona, produzida em menor quantidade do que os outros corpos cetônicos , é exalada. O acetoacetato e o D-B-hidroxibutirato são transportadospelo sangue para outros tecidos que não o fígado, onde são convertidos a acetil-CoA e oxidados no ciclo do ácido cítrico. O cérebro pode se adaptar ao uso de acetoacetato ou d-B-hidroxibutirato.
Os corpos cetônicos formados no fígado são exportados para outros órgãos como combustível 
A primeira etapa na formação de acetoacetato, que ocorre no fígado, é a condensação enzimática de duas moléculas de acetil-CoA, catalisada pela tiolase; essa reação é simplesmente o inverso da última etapa da B-oxidação. O acetoacetil-CoA então se condensa com acetil-CoA formando B-hidroxi-B-metilglutaril-CoA (HMG-CoA), clivado a acetoacetato livre e acetil-CoA. O acetoacetato é reversivelmente reduzido pela D-B-hidroxibutirato-desidrogenase, uma enzima mitocondrial, a D-B-hidroxibutirato. Essa enzima é especifica para o estereoisomero D; ela não atua sobre L-B-hidroxiacil-CoAs e não deve ser confundida com a L-B-hidroxiacil-CoA-desidrogenase da via de B-oxidação.
Em tecidos extra-hepáticos, o D-B-hidroxibutirato é oxidado a acetoacetato pela D-B-hidroxibutirato-desidrogenase. O acetoacetato é ativado ao seu éster de coenzima A pela transferência da CoA do succinil-CoA, intermediário do ciclo do A.C., em uma reação catalisada pela B-cetoacil-CoA-transferase, também chamada tioforase. O acetoacetil-CoA é então clivado pela tiolase gerando dois acetil-CoAs, que entram no ciclo do ácido cítrico. Assim, os corpos cetônicos são usados como combustível em todos os tecidos, exceto o fígado, que carece de tioforase. O fígado é consequentemente, um produtor de corpos cetônicos para os outros tecidos, mas não um consumidor.
A produção e exportação dos corpos cetônicos pelo fígado permite a oxidação contínua de ác. Graxos com mínima oxidação de acetil-CoA. Quando os intermediários do ciclo de Krebs são desviados para a síntese de glicose pela gliconeogênese, por exemplo, a oxidação dos intermediários do ciclo desacelera – bem como a oxidação de acetil-CoA. Além disso, o fígado contém apenas uma quantidade limitada de coenzima A, e quando a maior parte está comprometida com acetil-CoA, a B-oxidação desacelera esperando por coenzima livre. A produção e a exportação de corpos cetônicos liberam a coenzima A, permitindo a contínua oxidação dos ácidos graxos.
 [Resumo do saldo energético] 
1 molec de glicose -> 60 ATPs
1 molec de acido graxo -> 108 ATPs