seminario cirurgia

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Resposta Neuroendócrina, Citocinas e Resposta Inflamatória em Cirurgia 
Beatriz Lagrotta
Brendha Santos
Conrado Tavares
Giulia Menegazzo
Rafael Bussola
Rudá Siman
Introdução
O Contato com situações de estresse leva a respostas adaptativas que buscam recuperar o equilíbrio alterado
O Trauma cirúrgico é capaz de desencadear uma resposta inflamatória local e sistêmica
Síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS)
Resposta Antiinflamatória Contra-reguladora(CARS)
Complexa interrelação de sistemas e substâncias
Eixo hipotálamo hipofisário adrenal
Sistema Nervoso autônomo
Sistema hormonal ( somatotrópico, tireóideo, gonadal, lactotrófico)
Mediadores com ações locais e sistêmicas : 
Citocinas ( interleucinas, TNF, NO, IGF, PAF.. )
Cortisol
Sistema Complemento
Trauma cirúrgico: Resposta inflamatória
Papel relevante na remoção de restos necróticos, no reparo tissular e no processo de cicatrização.
Resposta intensa e descontrolada = disfunçao orgânica e, eventualmente, ao óbito. 
Aspectos Inflamatórios
CEC como deflagrador de inflamação sistêmica
Aspectos Inflamatórios
TNF-a
IL-6
IL-8
Endotoxina Bacteriana
Aspectos endocrinológicos
O mecanismo endócrino adaptativo se desenvolveu para que juntamente à uma situação de jejum, o paciente possa ter um aumento da disponibilidade endógena de nutrientes e que eles sejam redirecionados para os órgãos vitais.
O resultado dessa adaptação é o retardo do catabolismo e a possibilidade da iniciação de uma resposta imune.
Aspectos endocrinológicos
Durante esse processo de adaptação estão envolvidos diversos cenários como a ativação do eixo adrenal, aumento da secreção de prolactina e GH, concomitante à redução dos níveis de fator de crescimento insulina-like, e da redução da atividade tireóidea e gonadal.
Quando essa resposta torna-se dissonante, ela pode comprometer a homeostase e causar dano orgânico, resultando em intensa degradação e redução da síntese proteica.
Aspectos endocrinológicos
Em consequência desse catabolismo pode-se observar um quadro de atrofia muscular, conhecido como miopatia séptica, que pode comprometer gravemente a ventilação pulmonar.
Além disso podem ocorrer neuropatias em consequência de alteração nas proteínas de membranas neuronais e nas células de Schwann e comprometimento da mucosa intestinal.
Eixo Hipotálamo-pituitária-adrenal
(HPA)
Também influenciam na secreção de cortisol
Citocinas
Mediadores inflamatórios
Inervação autônoma do córtex da suprarrenal
Outros efeitos do cortisol
Quebra de proteínas e gorduras
Metabolização da glicose no fígado
Pacientes cirúrgicos
Cortisol estimula secreção de MIF (fator inibidor de migração de macrófagos)
Fase tardia: diminuição de ACTH com aumento de endotelina e peptídeo natriurético atrial
 
Pré-tratamento com cortisol
Aumenta IL-10 e IL-4
Diminui TNF-α e IL-8
Uso de metilprednisolona e hidrocortisona
Eixo Autonômico
Controle mais rápido
Influencia e é influenciado pelos outros sistemas
Efeito direto (negativo) sobre sistema imune
Componente humoral: ADR, NOR
Consequências Indesejáveis
Íleo adinâmico
Hipertensão arterial
Arritmias
Isquemia miocárdio
Diminuição da perfusão renal
Eixo Somatotrópico
Eixo tireóideo
Nas primeiras 24 horas após o trauma observa-se redução nos níveis de T3, o que, em casos de trauma prolongado podem levar a um quadro de hipotireoidismo
Existem indícios de que a presença de citocinas como o fator de necrose tumoral-alfa, IL-1 e IL6 estejam envolvidos na síndrome do t3 baixo.
Eixo tireóideo
Este estado de hipotireoidismo pode contribuir para o rebaixamento do nível de consciência, íleo, disfunção biliar, polisserosite, intolerância a glicose e resistência insulínica, hiponatremia, anemia e hipertrigliceridemia.
A administração de TRH e GH pode reativar a função tireóidea em pacientes graves, elevando níveis de TSH, T4 e T3
Eixo Gonadal
Eixo lactotrófico
Resposta de fase aguda
Manifestações sistemicas iniciais consequentes a um trauma ou infecção. 
Alteraçoes nos niveis plasmaticos de algumas proteínas (Proteínas de Fase Aguda).
Citocinas (IL6)
Corticosteroides
Adrenalina
Esta resposta pode ser vista como uma parte primaria da resposta inflam sistemica, aonde o estimulo inicial levaria a ativaçao do sistema complemento que acarretaria a ativaçao de cels como macrofagos, monocitos, mastocitos e cels endoteliais, e a produçao aguda de IL-1 e TNF 
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Síndrome da Resposta Inflamatória Sistêmica (SIRS)
Pelo menos 2 das características abaixo  SIRS detectada
 Temperatura: > 38ºC ou < 36ºC
FC: > 90 batimentos/min
FR: > 20 incursões/min
PaCO2: < 32 torr
Leucócitos: > 12.000 cels/mm3 ou < 4000 cels/mm3
Bastões: + de 10% 
Síndrome da Resposta Inflamatória Sistêmica (SIRS)
Pode ser vista como uma sequência: estímulo - mediadores – resposta.
Se adequadamente graduada, pode prever a evolução do paciente após o estímulo agressor inicial. 
A rede de citocinas na SIRS
Procedimentos cirúrgicos: resposta inflamatória (TNFa e IL-8) e resposta antiinflamatória tardia (IL-10).
Citocinas fundamentais na fisiopatologia da SIRS: TNF, IL-1, IL-12 e IFN. 
Pacientes que preenchem os critérios de SIRS e tem baixos níveis de citocinas inflamatórias  sangue retirado tardiamente
Sepse e resposta antiinflamatória contrarreguladora
Durante sepse, há um aumento de : 
Produção de citocinas pró-inflamatórias
NO
PGE2
Fator ativador plaquetário. 
 - Hiporresponsibilidade das células T, anergia linfocitária e alterações na apresentação de antígenos. 
TNFa
Citocina pró-inflamatória
Induz efeitos inflamatórios sistêmicos: ativação da rede de citocinas, ativação da cascata de coagulação, fibrinólise, descompensação hemodinâmica e ativação de neutrófilos. 
IL-1
Citocina pró-inflamatória
Efeitos biológicos similares a TNFa, mas não causa ativação de neutrófilos
Em baixas doses, faz sinergismo com TNFa 
Induz febre dependente de PGE2, estimula a liberação de B-endorfinas e o aumento da expressão de receptores opióides centrais  efeito atenuador da dor dependente de IL-1 após procedimentos cirúrgicos 
IL-12
Citocina pró – inflamatória
Ativação tardia de diversas vias inflamatórias, incluindo cascata de citocinas, ativação de neutrófilos e cascata de coagulação
Envolvida na manutenção de uma resposta inflamatória persistente pós-trauma ou infecção. 
IFNg
Indução da expressão de antígenos no contexto de MHCII e a ativação de macrófagos.
Medeia efeitos causados pela IL-12
Feridas cirúrgicas: quantidades aumentadas de IFNg por um período que varia de 5 a 7 dias após a operação. 
Níveis aumentados de IFNg levam a ativação de macrófagos alveolares, contribuindo para o aparecimento de lesão pulmonar e SARA.
IL-6
Papel ambíguo: pró e antiinflamatória
Produção de imunoglobulina, proliferação e diferenciação de linfócitos T, maturação de megacariócitos e indução da síntese de proteínas da fase aguda
Antiinflamatória = Inibir a síntese de TNFa e IL-1
Os níveis de IL-6 são proporcionais a extensão do dano  bom marcador para a gravidade e evolução da resposta sistêmica após trauma. 
IL-4
Citocina anti – inflamatória
Inibe os efeitos e a produção de IL-1, TNFa, IL-6 e IL-8
Diminui a produção de ROS
Aumenta a susceptibilidade aos efeitos antiinflama- tórios dos glicocorticóides
IL-10
Citocina anti-inflamatória
Inibição da produção de citocinas inflamatórias
Inibição da expressão de MHCII
Inibição da capacidade de eliminar bactérias fagocitadas por macrófagos
Supressão da atividade pró-coagulante de monóci- tos
IL-13
Citocina anti-inflamatória
Inibe a atividade inflamatória de macrófagos
Inibe a produção de NO
Papel inflamatório (?)  induz asma e colite ulcera-tiva
Conclusão
Resposta sistêmica ao trauma/infecção = tentativa do organismo em neutralizar a agressão e recuperar a homeostasia
Existem 2 vertentes dessa resposta:
Inflamatória:
controle do agente agressor, remoção de restos celulares e cicatrização.
Antiinflamatória: controla a extensão dos danos e repara as lesões causadas pela resposta inflamató-ria
Referências
MARQUES, R. G. “Técnica Operatória e Cirurgia Experimental”: Editora Guanabara Koogan, Rio de Janeiro, 2005.
ABRAHÃO, L. RAHAL – “Efeitos hemodinâmicos sistêmicos e regionais da ressucitação volêmica com solução salina hipertônica e isoncótica guiada pela saturação venosa mista de oxigênio em modelo experimental de choque séptico.”