QUESTÕES : TOXICIDADE DOS FARMACOS

Prévia do material em texto

5
Toxicidade dos Fármacos
OBJETIVOS
� Compreender vários mecanismos de toxicidade das 
substâncias.
�� CASO 1
A Sra. G., uma professora de piano de 80 anos de idade, vem 
sentindo uma dor progressivamente intensa na perna direita, 
cuja duração se estende por um período de 5 a 10 anos. Apesar 
da dor e da fadiga crescentes, continuou dando aulas em seu 
estúdio. Os estudos de imagem revelam osteoartrite grave no 
quadril direito. A Sra. G. deve ser submetida a uma substituição 
eletiva do quadril direito, com prótese articular.
A substituição total do quadril é efetuada sem complicações 
imediatas. Nos primeiros dias após a cirurgia a Sra. G. recebe 
heparina de baixo peso molecular e varfarina como profilaxia 
contra a trombose venosa profunda. Seis dias após a operação, 
aparece uma dor excruciante na área da cirurgia. O exame físico 
revela edema da parte lateral do quadril direito e nádega. O 
hemograma completo demonstra uma perda significativa de 
sangue (queda do hematócrito de 35% para 25%), e a Sra. G. 
é novamente levada ao centro cirúrgico para evacuação de um 
grande hematoma que se formou ao redor da prótese articu-
lar. Embora o hematoma não pareça estar macroscopicamente 
infectado, as culturas de amostras do hematoma são positivas 
para Staphylococcus aureus.
Fármaco ou
metabólitos
Complexos
proteína–fármaco
Destoxificação/
excreção
Reação
com o DNA Mutagênese
Reparo
do DNA
Carcinogênese
Reação com
pequenas moléculas
(por exemplo, GSH)
NecroseFibrose Apoptose Resposta protetora(por exemplo, reparo)
Efeitos específicos
nos receptores (direcionados
ou não para o alvo)
Defesas
oxidativas
Deflagração de respostas reguladoras
Fig. 5.1 Mecanismo de Toxicidade dos Fármacos. Um fármaco e seus metabólitos ou ambos interagem com receptores específicos, mediando 
efeitos adversos direcionados ou não para o alvo. Além disso, os metabólitos podem ser destoxificados ou excretados, ou podem reagir com uma 
variedade de macromoléculas, incluindo DNA, antioxidantes pequenos, como a glutationa (GSH), ou proteínas celulares ou plasmáticas. A formação 
de complexos de DNA sem reparo ou de reparo inadequado é freqüentemente mutagênica e pode levar a câncer. O comprometimento das defesas 
oxidativas pode resultar em inflamação e morte celular (apoptose ou necrose). A formação de complexos fármaco–proteína pode deflagrar respostas 
imunes, que podem causar lesão de células e tecidos. Independentemente do mecanismo de lesão, pode ocorrer uma graduação de respostas 
agudas, desde protetoras até a apoptose (morte celular programada) e necrose, dependendo da extensão da lesão e das relações temporais e de 
dose. A inflamação crônica e o reparo também podem levar à fibrose tecidual.
18 Capítulo Cinco
QUESTÕES
1. Qual o fundamento para a co-administração de heparina de 
baixo peso molecular e de varfarina no período pós-operatório 
imediato?
A. A heparina de baixo peso molecular e a varfarina são enan-
tiômeros moleculares, que equilibram seus efeitos anticoa-
gulantes quando co-administrados.
B. A heparina de baixo peso molecular compete com a varfa-
rina pelos sítios de metabolismo hepático e retarda o seu 
metabolismo para intensificar seu efeito terapêutico.
C. A heparina de baixo peso molecular é administrada para obter 
uma anticoagulação até que as concentrações plasmáticas de 
varfarina alcancem um nível anticoagulante terapêutico.
D. A heparina de baixo peso molecular é administrada no hos-
pital, enquanto a varfarina pode ser administrada em casa.
E. A co-administração desses fármacos produz um efeito anti-
coagulante em doses mais baixas de ambos os fármacos e, 
ao mesmo tempo, minimiza a toxicidade associada a cada 
um dos agentes.
2. Como anticoagulantes, a heparina de baixo peso molecular cata-
lisa a inativação do fator Xa pela antitrombina III e a varfarina 
inibe a formação dos fatores da coagulação II, VII, IX e X. A anti-
coagulação supraterapêutica e a ocorrência de hemorragia em 
conseqüência da co-administração desses fármacos fornecem 
um exemplo de:
A. reação de hipersensibilidade ao agente terapêutico
B. overdose de agentes terapêuticos
C. interação medicamentosa farmacocinética
D. interação medicamentosa farmacodinâmica
E. efeito colateral “não-planejado” de um agente terapêutico
3. Como é difícil tratar com sucesso as infecções de próteses articu-
lares sem a sua remoção, a Sra. G. recebe um ciclo agressivo de 
12 semanas de antibióticos combinados, com administração de 
vancomicina intravenosa e rifampicina oral durante 2 semanas, 
seguidas de ciprofloxacin e rifampicina orais durante 10 sema-
nas. A paciente tolera as primeiras 2 semanas de antibióticos 
sem qualquer complicação. Qual foi o principal fundamento para 
a administração de vancomicina e de rifampicina seguidas de 
ciprofloxacin e rifampicina para o tratamento da infecção pelo 
S. aureus?
A. Uma mudança nos antibióticos irá impedir o desenvolvimen-
to de resistência bacteriana aos fármacos.
B. Um fármaco de maior custo (vancomicina) seria substituído 
por um fármaco mais barato (ciprofloxacin).
C. Uma combinação de antibióticos seria substituída por outra 
combinação com efeitos antimicrobianos sinérgicos mais 
pronunciados.
D. Uma combinação de antibióticos mais potencialmente aler-
gênicos seria substituída por uma combinação de menor 
potencial alergênico.
E. Uma formulação intravenosa menos conveniente (vancomi-
cina) seria substituída por uma formulação oral mais conve-
niente (ciprofloxacin).
Trinta e seis horas após a substituição da vancomicina pelo cipro-
floxacin, a Sra. G. desenvolve febre alta de 39,4oC e fraqueza 
extrema. A aspiração do quadril revela apenas uma quantidade 
escassa de líquido cor de palha (isto é, não-purulento). Por con-
seguinte, a Sra. G. é internada para observação rigorosa.
Doze horas após a sua internação, surge um exantema maculo-
papular extenso no tórax, nas costas e nos membros. O ciproflo-
xacin e a rifampicina são suspensos, e reinicia-se a vancomicina. 
Gradualmente, no decorrer das 72 horas seguintes, a tempera-
tura cai para o normal, e o exantema começa a desaparecer. 
A cultura do aspirado do quadril direito é negativa. A Sra. 
G. continua recebendo vancomicina como monoterapia nas 4 
semanas seguintes sem qualquer incidente; a rifampicina tam-
bém é reiniciada, sem qualquer incidente; e, por fim, o ciclo de 
antibióticos de 12 semanas é completado com uma associação 
de sulfametoxazol-trimetoprim e rifampicina.
4. Dentro de várias horas após a substituição da vancomicina pelo 
ciprofloxacin, a Sra. G. desenvolveu febre alta, fraqueza e exan-
tema. Esses sintomas mais provavelmente representaram:
A. uma infecção por uma bactéria resistente ao ciprofloxacin
B. uma reação de hipersensibilidade imediata ao ciprofloxacin
C. uma reação de hipersensibilidade de tipo tardio ao ciproflo-
xacin
D. uma reação de hipersensibilidade de tipo tardio à rifam picina
E. uma síndrome de toxicidade da rifampicina sem oposição
Quatro meses após a cirurgia do quadril, a Sra. G. volta a dar 
suas aulas de piano e está fazendo um progresso lento porém 
contínuo no seu programa de reabilitação.
5. Se a Sra. G. fosse desenvolver uma infecção do trato urinário 
no ano seguinte, qual dos seguintes fármacos estaria contra-
indicado para tratamento?
A. vancomicina
B. levofloxacin
C. rifampicina
D. sulfametoxazol-trimetoprim
E. acetaminofen
�� CASO 2
Sexta-feira, 21 horas: Jenna B. é uma jovem de 17 anos de 
idade. Tem um histórico de convulsões desde a infância, para 
as quais toma fenitoína, um agente antiepiléptico. Essa tarde, 
fez um teste de gravidez em casa, cujo resultado foi positivo. 
Jenna B. está apavorada em dar a notícia aos pais. Recentemen-
te, ganhou uma bolsa de estudos para uma renomada escola de 
arte, e os pais estão muito animados com os futurosplanos aca-
dêmicos da filha. Desesperada, Jenna B. ingere os comprimidos 
de um frasco de acetaminofen em uma overdose. Escreve um 
bilhete sobre o suicídio aos pais e vai para a cama.
QUESTÕES
1. Como o acetaminofen provoca toxicidade em overdose?
A. O acetaminofen liga-se a sítios receptores alternativos não-
planejados no fígado.
B. O acetaminofen é metabolizado pelo fígado a um metabólito 
tóxico.
Toxicidade dos Fármacos 19
C. O acetaminofen atua como hapteno e induz hepatite auto-
imune.
D. Os metabólitos do acetaminofen induzem o depósito de 
colágeno no fígado.
E. O metabolismo do acetaminofen bloqueia competitivamente 
o metabolismo normal de componentes biliares, resultando 
em colestase.
Sábado, 10 horas: Jenna B. acorda sentindo-se muito mal. Está 
com muita náusea e vomita várias vezes no banheiro. A mãe 
descobre o vômito bilioso líquido no banheiro, e a filha cai em 
pranto e fala da gravidez e da ingestão do medicamento na noite 
anterior. A mãe chama o pediatra e leva a filha imediatamente 
ao departamento de emergência no Children’s Hospital.
2. Por que houve um intervalo de tempo entre a ingestão de 
acetaminofen por Jenna B. e o início dos sintomas clínicos de 
toxicidade do acetaminofen?
A. Os sintomas clínicos só aparecem quando ocorre depleção 
das reservas de glutationa e o metabólito tóxico começa a 
ligar-se e provocar lesão dos hepatócitos.
B. Ocorre atraso no aparecimento dos sintomas clínicos quan-
do outro fármaco (fenitoína) compete com o acetaminofen 
pelos sítios metabólicos no fígado.
C. Os sintomas clínicos aparecem de modo tardio porque a 
gravidez diminui a intensidade do metabolismo hepático dos 
fármacos.
D. Os sintomas clínicos só aparecem quando o acetaminofen é 
capaz de formar ligações covalentes com as enzimas hepáti-
cas envolvidas no metabolismo.
E. Os sintomas clínicos aparecem de modo tardio quando o 
estômago está repleto de comprimidos, que não podem ser 
rapidamente absorvidos pelo trato gastrintestinal.
3. A paciente toma fenitoína, um agente antiepiléptico, que é meta-
bolizado pelo fígado e induz a atividade das enzimas P450 hepá-
ticas. Qual poderia ser o impacto do uso crônico de fenitoína 
na overdose de acetaminofen?
A. O fígado de Jenna B. será mais eficiente no metabolismo 
do acetaminofen a seu metabólito tóxico, com conseqüente 
risco aumentado de hepatotoxicidade.
B. O fígado de Jenna B. será mais eficiente na conjugação do 
metabólito tóxico com glicuronídio, protegendo-a contra a 
hepatotoxicidade.
C. O fígado de Jenna B. será mais eficiente na conjugação do 
metabólito tóxico com a glutationa, protegendo-a contra a 
hepatotoxicidade.
D. O fígado de Jenna B. será incapaz de metabolizar eficiente-
mente o acetaminofen na presença de fenitoína, protegendo-a 
contra a hepatotoxicidade.
E. O fígado de Jenna B. será incapaz de metabolizar eficiente-
mente o acetaminofen na presença de fenitoína, com con-
seqüente risco aumentado de hepatotoxicidade.
Sábado, 11 horas: Ao chegar ao Children’s Hospital, Jenna 
B. está ainda com ânsia de vômito e queixa-se de desconforto 
“dolorido” na parte superior do abdome. O pediatra de plantão 
observa os seguintes achados ao exame: temperatura, 37,3oC; 
pulso, 132 bpm; freqüência respiratória, 24 respirações/min e 
pressão arterial, 92/50 mm Hg. A paciente está pálida e parece 
cansada. As mucosas estão secas. Apresenta hipersensibilidade 
abdominal moderada à palpação do quadrante superior direi-
to. Efetua-se um acesso intravenoso, e embora os resultados 
dos exames de laboratório (incluindo hemograma completo, 
eletrólitos, uréia sangüínea, creatinina, provas de lesão e de 
função hepáticas, concentração sérica de acetaminofen e teste 
de gravidez) ainda estejam sendo aguardados, inicia-se uma 
infusão intravenosa de N-acetilcisteína em dose de ataque e 
infusão de manutenção.
4. O efeito do uso crônico da fenitoína sobre o metabolismo do 
acetaminofen no fígado fornece um exemplo de:
A. uma reação de hipersensibilidade a um agente terapêutico
B. uma overdose de agente terapêutico
C. uma interação medicamentosa farmacocinética
D. uma interação medicamentosa farmacodinâmica
E. um efeito colateral “não-pretendido” de um agente terapêu-
tico
Domingo, 17 horas: Jenna B. está terminando a infusão de 
N-acetilcisteína. A dor abdominal e a náusea desapareceram. 
Embora as determinações iniciais de lesão hepática estives-
sem elevadas, esses testes estão se normalizando. Ela e os pais 
encontram-se com o psiquiatra infantil e a assistente social.
5. O acetaminofen atravessa a placenta. Qual o impacto potencial 
da overdose de Jenna B. sobre a gravidez?
A. Se o acetaminofen for conjugado por glicuronidação e sulfa-
tação, será retido nos rins fetais.
B. Se o acetaminofen alcançar a circulação hepática fetal, será 
conjugado com glutationa.
C. Se o fígado fetal estiver se desenvolvendo durante esse perío-
do, ocorrerão efeitos teratogênicos do acetaminofen.
D. Se o fígado fetal não estiver se desenvolvendo durante esse 
período, não haverá nenhum efeito carcinogênico do aceta-
minofen.
E. Se as enzimas P450 hepáticas do feto estiverem funcionan-
do, o fígado fetal irá elaborar o metabólito tóxico e causar 
hepatotoxicidade fetal.
20 Capítulo Cinco
RESPOSTAS DO CAPÍTULO 1
CASO 1
1. A resposta é E. Normalmente, as tirosinoquinases do recep-
tor fosforilam resíduos de tirosina na cauda citoplasmática do 
receptor, bem como em moléculas de sinalização citosólicas. 
O cromossomo Filadélfia mutante codifica uma proteína tirosi-
noquinase de receptor constitutivamente ativa, BCR-Abl. Essa 
quinase fosforila proteínas citosólicas, levando a uma 
desregulação do crescimento celular e ao desenvolvimen-
to de leucemia mielóide crônica. Essa mutação é um exemplo 
de uma mutação de “ganho-de-função”, que permite uma ati-
vidade independente de ligante e, nesse caso, o crescimento 
celular descontrolado.
2. A resposta é E. O imatinibe inibe a capacidade da BCR-
Abl de fosforilar substratos. Liga-se ao sítio de ligação do 
ATP da tirosinoquinase BCR-Abl e induz a proteína a assumir uma 
conformação enzimaticamente inativa, que inibe a sua atividade 
de quinase. Isso limita os sinais intracelulares para o crescimento 
de células mielóides.
3. A resposta é A. Os tratamentos mais antigos têm como 
alvo todas as células mielóides e exercem efeitos sobre 
os diversos processos celulares. Isso resulta em efeitos adver-
sos tóxicos significativos em muitas células ou tecidos, que são 
afetados pelo mecanismo de ação do agente quimioterápico.
4. A resposta é A. O imatinibe liga-se seletivamente à 
proteína BCR-Abl nas células hematopoiéticas de cres-
cimento anormal. Trata-se de um agente quimioterápico, 
cuja ação é restrita a uma distribuição celular específica de um 
receptor. Isso explica a sua especificidade e a baixa incidência 
de efeitos adversos em pacientes tratados com imatinibe. Ao 
contrário das tirosinoquinases receptoras, os receptores associa-
dos à tirosinoquinase não possuem atividade enzimática inata, 
porém induzem outras proteínas citosólicas a fosforilar resíduos 
de tirosina.
5. A resposta é C. A amplificação de sinal refere-se à capa-
cidade de uma célula de amplificar os efeitos da ligação dos 
receptores. Por exemplo, quando um ligante liga-se a um recep-
tor acoplado à proteína G, a molécula de proteína G pode ligar-se 
a muitas moléculas efetoras e ativá-las, amplificando a resposta 
celular de segundos mensageiros à ligação do ligante. Ocorre 
taquifilaxia quando os fármacos passam a exercer efeitos que 
diminuem com o decorrer do tempo. A dessensibilização do 
receptor e da célula pode ser homóloga (apenas um tipo de 
receptor exibe uma resposta diminuída ao agonista) ou hete-
róloga (dois ou mais tipos de receptores exibem uma resposta 
coordenadamente diminuída).CASO 2
1. A resposta é B. O sítio de ligação dos inseticidas organofosfo-
rados é uma enzima extracelular, a acetilcolinesterase. Essas 
substâncias químicas ligam-se ao sítio ativo da acetilcolinesterase 
e formam uma ligação oxigênio–fósforo no complexo enzimáti-
co, que impede a degradação da acetilcolina no interior da fenda 
sináptica. Como os organofosforados ligam-se de modo não-
seletivo à acetilcolinesterase nos sítios tanto nicotínicos quanto 
muscarínicos, podem causar aumento da neurotransmissão 
colinérgica em ambas as sinapses colinérgicas. Isso resulta em 
bloqueio neuromuscular despolarizante, bem como na ocorrên-
cia de sintomas muscarínicos, como sudorese profusa, pupilas 
mióticas e secreções orais e brônquicas copiosas. Os receptores 
de adesão de superfície celular medeiam as interações e a 
comunicação entre células.
2. A resposta é E. Os inseticidas organofosforados seriam con-
siderados agonistas indiretos nas sinapses colinérgicas. Não 
se ligam diretamente ao receptor de acetilcolina, como os ago-
nistas diretos, mas aumentam a concentração de acetilcolina no 
interior da sinapse. Dessa maneira, facilitam o efeito agonista 
da acetilcolina em seu receptor, ao qual a acetilcolina se liga e 
induz uma alteração de conformação no canal iônico associado 
ao receptor, aumentando a permeabilidade da membrana a 
cátions. Os agonistas inversos fazem com que os alvos recep-
tores constitutivamente ativos adotem uma conformação inativa 
do receptor. Os antagonistas inibem a capacidade dos alvos 
receptores de serem ativados por agonistas endógenos.
3. A resposta é D. A ligação oxigênio–fósforo “envelhecida” é 
uma ligação covalente essencialmente irreversível. A enzima 
afetada é destruída, e a função de acetilcolinesterase subseqüen-
te depende da regeneração de nova enzima. O antídoto para 
o envenenamento por organofosforado, a pralidoxima, reverte 
a ligação oxigênio–fósforo, porém deve ser administrado antes 
que ocorra envelhecimento e antes que a ligação se torne cova-
lente. A ligação iônica é observada entre átomos de cargas opos-
tas. As forças de van der Waals resultam da polaridade induzida 
em moléculas em conseqüência da mudança de densidade de 
RESPOSTAS DA SEÇÃO I
 ��
Respostas da Seção I 21
seus elétrons e proporcionam uma força fraca de atração entre 
substâncias químicas e seus receptores. A ligação de hidrogênio 
é mediada pela interação entre átomos de polarização positiva 
e de polarização negativa.
4. A resposta é A. O receptor nicotínico de acetilcolina é um 
exemplo de canal iônico regulado por ligante. Quando 
duas moléculas de acetilcolina ligam-se ao receptor pós-sináp-
tico, ocorre uma alteração de conformação no canal transmem-
brana, permitindo a condutância de íons através do canal. Os 
canais iônicos regulados por voltagem modificam o seu estado 
e a sua conformação com base em alterações no potencial da 
membrana celular.
5. A resposta é B. A região intracelular é ligada a uma pro-
teína G, o que afeta as moléculas de sinalização após 
a ligação do ligante ao domínio extracelular do receptor. A 
proteína G difunde-se a partir do domínio intracelular do receptor 
e atua em diversas moléculas efetoras, incluindo adenilil ciclase, 
fosfolipase C e canais iônicos. Os sinais mediados pelas prote-
ínas G são habitualmente interrompidos pela hidrólise do GTP 
a GDP. A região transmembrana consiste em uma única cadeia 
polipeptídica, que atravessa sete vezes a membrana, conectando 
o sítio de ligação de ligante extracelular à ligação da proteína 
G intracelular. Não se trata de um canal iônico. Os receptores 
acoplados à proteína G constituem a classe mais abundante de 
receptores no corpo humano.
RESPOSTAS DO CAPÍTULO 2
CASO 1
1. A resposta é D. A potência (CE50) de um fármaco refere-se 
à concentração à qual o fármaco produz 50% de sua resposta 
máxima. Os fármacos altamente potentes podem produzir 50% 
de sua resposta máxima em concentrações mais baixas (ou 
apresentam uma CE50 pequena). A presença de um anta-
gonista competitivo desvia a curva dose–resposta do 
agonista para a direita e diminui a sua potência. Essa 
é a razão pela qual a ligação de um antagonista competitivo 
altera o equilíbrio para a ligação do agonista a seu receptor e 
aumenta a sua Kd aparente. Os agonistas com baixa potência 
exibem uma curva dose–resposta situada à direita daquela de 
fármacos semelhantes, porém mais potentes. Quanto maior a 
potência de um fármaco, mais baixa a sua constante de disso-
ciação fármaco–receptor, Kd.
2. A resposta é B. A eficácia máxima de um agonista é 
a condição em que a sinalização do fármaco media-
da pelo receptor é máxima. A Emáx é a resposta máxima 
produzida pelo agonista, em que qualquer quantidade adicio-
nal do fármaco não irá produzir nenhuma resposta adicional. 
Esse estado ocorre habitualmente quando todos os receptores 
estão ocupados pelo fármaco, à exceção das condições em que 
existem “receptores de reserva”. A presença de um antagonis-
ta não-competitivo reduz a resposta máxima possível à ligação 
fármaco–receptor e, por conseguinte, diminui a eficácia do fár-
maco. Essa é a razão pela qual os antagonistas não-competitivos 
exercem seu efeito ao impedir a ativação do receptor, indepen-
dentemente da presença ou ligação do fármaco agonista. Os 
fármacos mais potentes medeiam seus efeitos na presença de 
uma menor proporção de ligação ao receptor. A DE50 refere-
se à dose efetiva mediana de um fármaco que produz uma 
resposta em 50% da população. A DL50 refere-se à dose letal 
mediana de um fármaco, causando um efeito letal em 50% 
da população.
3. A resposta é E. A aspirina apresenta um índice tera-
pêutico maior, enquanto a heparina exibe um índice 
terapêutico pequeno. Assim, a aspirina produz uma resposta 
terapêutica ao longo de uma maior faixa de doses, sem efeitos 
adversos inaceitáveis. Em contrapartida, a heparina apresenta 
um índice terapêutico de menos de 2; pode causar toxicida-
de e hemorragia em doses de menos de duas vezes a dose 
terapêutica. Por conseguinte, o seu efeito anticoagulante deve 
ser rigorosamente monitorado. As relações dose–resposta gra-
duadas descrevem o efeito de várias doses do fármaco em 
um indivíduo. As relações dose–resposta quantais descrevem as 
respostas de uma população a determinado fármaco, em uma 
determinada dose.
4. A resposta é D. Os fármacos com baixo índice tera-
pêutico não exercem efeitos terapêuticos até que a 
dose administrada se aproxime da dose tóxica. O índice 
terapêutico é definido por DT50/DE50, em que DT50 é a dose 
de um fármaco que produz uma resposta tóxica em 50% da 
população, e DE50 é a dose de um fármaco que produz um 
efeito terapêutico em 50% da população. O índice terapêutico 
quantifica a margem de segurança relativa de um fármaco. Um 
fármaco com baixo índice terapêutico tem maior potencial de 
toxicidade quando se aumenta a dose administrada.
5. A resposta é C. O conceito de “receptores de reserva” refere-se 
à ocorrência de uma resposta agonista máxima com uma 
ocupação de menos de 100% dos receptores. Nesse caso, 
a eficácia máxima de um fármaco é obtida em uma dose mais 
baixa do fármaco agonista, apesar de os receptores não estarem 
saturados. Isso é graficamente representado como uma CE50 
que é menor do que a Kd para a interação fármaco–receptor. A 
presença de receptores de reserva permite que a eficácia de um 
fármaco seja mantida mesmo na presença de baixas concentra-
ções de antagonistas. Em contrapartida, a potência é reduzida, 
visto que uma maior proporção de receptores disponíveis deve 
ser ocupada pelo agonista para atingir uma resposta de 50%.
CASO 2
1. A resposta é C. O 3-metil fentanil é o mais potente dos três 
agonistas opióides relacionados nesta questão. Teria o menor 
valor de CE50 e a curva dose–resposta situada mais à esquerda. 
A morfina teria a maiorCE50 e a curva localizada mais à direita, 
enquanto o fentanil estaria no meio. A naloxona e a naltrexona 
não são agonistas opióides, mas antagonistas.
2. A resposta é B. A naloxona produz um efeito farmacoló-
gico de antagonista competitivo reversível. A naloxona 
compete com os opióides pela sua ligação ao receptor opióide µ. 
22 Capítulo Cinco
Ao impedir a ação dos opióides no sítio ativo, a naloxona reverte 
os efeitos sedativos e depressores dos opióides. Entretanto, a 
sua meia-vida é de aproximadamente 1 hora, e pode ocorrer 
ressedação por meio da ação opióide nos receptores opióides 
µ que não estão mais ocupados pela naloxona.
3. A resposta é E. A DL50 para o 3-metil fentanil é de 25 mg. 
Essa é a dose da droga em que 50% dos usuários morrem.
4. A resposta é D. A afinidade do 3-metil fentanil pelo 
receptor opióide � é alta. O fentanil e os análogos ilícitos são 
agonistas opióides altamente potentes. O abuso dessas drogas 
é potencialmente letal.
5. A resposta é B. Os anticorpos específicos contra a 
digoxina ligam-se à digoxina e impedem a sua ação 
na bomba de sódio–potássio cardíaca. Trata-se de um 
exemplo de antagonista químico: o efeito agonista da digo-
xina é impedido pelo “seqüestro” do fármaco por anticorpos 
específicos, que se ligam à digoxina e a removem de seu sítio 
de ligação no miócito cardíaco. A ligação de antagonistas dos 
receptores β-adrenérgicos a receptor β1-adrenérgico, diminuin-
do a taquicardia no contexto do hipertireoidismo, fornece um 
exemplo de ação antagonista fisiológica.
RESPOSTAS DO CAPÍTULO 3
CASO 1
1. A resposta é D. O paciente começa a tomar outro medi-
camento, que inibe o metabolismo hepático do medi-
camento de uso crônico. Essa mudança no metabolismo de 
fármacos irá alterar as concentrações plasmáticas em equilíbrio 
dinâmico do medicamento de uso crônico, podendo resultar 
em sintomas de toxicidade clínica. Em contrapartida, algumas 
alterações podem levar a uma diminuição na disponibilidade 
e nos efeitos terapêuticos de um fármaco de uso crônico. Por 
exemplo, o fato de tomar o medicamento de uso crônico com 
alimentos pode reduzir a sua absorção gastrintestinal. Tomar 
outro medicamento que tem a capacidade de intensificar o 
metabolismo hepático de primeira passagem pode reduzir a 
quantidade do fármaco ativo disponível na circulação sistêmica 
após absorção. O aumento da massa muscular pode alterar o 
volume de distribuição do medicamento de uso crônico e reduzir 
a quantidade de fármaco livre disponível para atuar em seus 
sítios receptores.
2. A resposta é A. O sulfametoxazol-trimetoprim inibiu o 
metabolismo hepático e a depuração da varfarina. Esse 
efeito aumentou a concentração no estado de equilíbrio dinâ-
mico da varfarina e foi responsável pela ocorrência de concen-
trações supraterapêuticas desse fármaco. Além disso, o etanol 
também inibiu o metabolismo da varfarina. Esses fatores levaram 
a níveis excessivos de varfarina e ocorrência de sangramento.
3. A resposta é C. A dose de varfarina deveria ter sido 
reduzida enquanto o paciente estava tomando sulfame-
toxazol-trimetoprim. Além disso, deve-se evitar o consumo 
excessivo de etanol quando o seu metabolismo compete com 
as vias metabólicas normais de medicamentos de uso crônico. 
O tratamento crônico com varfarina não deve ser interrompido 
de modo abrupto.
4. A resposta é B. Os fármacos que apresentam um grande 
volume de distribuição tendem a distribuir-se em todos 
os compartimentos após a sua administração. O volume 
de distribuição representa o volume de líquido que seria neces-
sário para conter a quantidade total do fármaco absorvido se esti-
vesse presente em uma concentração uniforme por todo esse 
volume. A distribuição de um fármaco ocorre através do sistema 
circulatório. Os fármacos que exibem alta ligação às proteínas 
plasmáticas tendem a permanecer no compartimento vascular 
e apresentam um pequeno volume de distribuição. O compar-
timento rico em vasos é o primeiro compartimento extravascular 
onde a concentração do fármaco aumenta. Entretanto, devido 
à alta vascularidade desse compartimento, a redistribuição do 
fármaco a partir dele também ocorre rapidamente. Embora o 
compartimento do tecido adiposo tenha a maior capacidade de 
captação de fármacos, é o menos vascular. Por conseguinte, a 
captação e a redistribuição de fármacos pelo compartimento do 
tecido adiposo ocorrem numa taxa mais lenta.
5. A resposta é A. Os fármacos não-polares, os fármacos 
lipofílicos e os fármacos de pequeno tamanho molecular ten-
dem a atravessar facilmente as membranas biológicas. Os fár-
macos polares e ionizados e aqueles com pequeno gradiente de 
difusão não atravessam tão facilmente as membranas e podem 
necessitar da presença de transportadores protéicos transmem-
brana para facilitar o seu transporte através das membranas 
biológicas.
CASO 2
1. A resposta é B. O atenolol liga-se menos altamente às 
proteínas, de modo que terá menos probabilidade de 
interferir na ligação do diurético tiazídico às proteínas 
plasmáticas. Em contrapartida, o propranolol, que exibe alta 
ligação às proteínas, desloca o diurético tiazídico de seus sítios 
de ligação às proteínas plasmáticas, aumentando a concentração 
de tiazídico livre e seu efeito diurético. Os fármacos que exibem 
ligação mais alta às proteínas plasmáticas possuem menor volu-
me de distribuição, porém podem necessitar da administração 
de doses maiores para atingir as concentrações do fármaco livre 
necessárias para exercer o seu efeito terapêutico.
2. A resposta é E. O propranolol é mais altamente metabo-
lizado pelo fígado, e pode ser necessário reduzir a dose 
para evitar o acúmulo e os efeitos adversos do fármaco. 
Alternativamente, a freqüência de doses de propranolol pode 
ser reduzida para limitar o acúmulo e os efeitos adversos do 
fármaco. Em contraste, 85% do atenolol é excretado pelos rins 
na sua forma inalterada, e não se espera que o comprometi-
mento da função hepática possa alterar a sua dose. Entretanto, 
a presença de insuficiência renal pode resultar em acúmulo do 
atenolol.
Respostas da Seção I 23
3. A resposta é D. O propranolol possui maior volume de 
distribuição e terá maior probabilidade de causar efeitos 
adversos no SNC, incluindo sonolência, letargia, coma e convul-
sões em níveis tóxicos. Em virtude de sua natureza lipofílica e do 
grande volume de distribuição, o propranolol também distribui-
se no compartimento do tecido adiposo, que pode atuar como 
reservatório de depósito para uma redistribuição lenta e contínua 
do fármaco para outros compartimentos. Por outro lado, o atenolol 
é mais hidrofílico e possui menor volume de distribuição. Tem 
pouca probabilidade de causar efeitos adversos no SNC.
4. A resposta é E. O propranolol é não-seletivo para os 
�-receptores e pode contribuir para o broncoespasmo 
em pacientes com doença reativa das vias respirató-
rias. Como o relaxamento do músculo liso brônquico é media-
do por β2-receptores, o uso de um antagonista não-seletivo dos 
β-receptores pode contribuir para o broncoespasmo no Sr. S.
5. A resposta é C. A cinética de primeira ordem refere-se 
a uma taxa de metabolismo e de excreção de um fármaco 
que é diretamente proporcional à concentração deste fármaco 
na circulação sistêmica. À medida que a concentração de um 
fármaco aumenta, a sua taxa de metabolismo também aumenta 
proporcionalmente. Em outras palavras, seus mecanismos de 
depuração não se tornam saturados em circunstâncias tera-
pêuticas normais. Em contraste, alguns fármacos demonstram 
uma cinética de saturação, de tal modo que os mecanismos 
de depuração tornam-se saturados na concentração terapêutica 
do fármaco ou próximo a ela. À medida que a concentração 
do fármaco aumenta, a taxa de depuração não aumenta, mas 
permanece constante. Trata-se de uma característica da cinéti-
ca deordem zero. Nesse caso, o aumento nas concentrações 
do fármaco pode resultar em efeitos tóxicos. Os órgãos com 
elevada relação de extração contribuem significativamente para 
a depuração de um fármaco do plasma. A meia-vida de elimi-
nação refere-se ao tempo durante o qual a concentração de 
um fármaco no plasma diminui metade de sua concentração 
original.
RESPOSTAS DO CAPÍTULO 4
CASO 1
1. A resposta é C. O metabolismo do saquinavir será inten-
sificado pela administração de agentes antituberculo-
se, que induzem a atividade das enzimas P450 responsáveis 
pelo metabolismo do saquinavir. A proteína de resistência a múl-
tiplos fármacos 1 (MDR1), que é um transportador, transporta 
ativamente os fármacos de volta à luz intestinal e pode limitar 
a biodisponibilidade de diversos fármacos, incluindo inibidores 
da protease do HIV e digoxina. O metabolismo do saquinavir 
pode ser reduzido pela ingestão de suco de toronja. O suco de 
toronja contém derivados do psoraleno, que inibem as enzimas 
3A4 do P450 (bem como o transportador MDR1 no intestino 
delgado).
2. A resposta é A. A rifampicina induz a atividade da 3A4 
do P450 (bem como a 2C19 do P450, a 2C9 do P450 e a 1A2 
do P450), provavelmente através de um aumento na expressão 
da proteína enzimática, que é responsável pelo metabolismo 
de numerosos fármacos, incluindo os inibidores da protease. A 
administração concomitante de rifampicina com saquinavir deve 
intensificar o metabolismo deste. Isso limitaria a biodisponibi-
lidade e a eficácia terapêutica subseqüente do inibidor da pro-
tease. Os antibióticos macrolídios, como a eritromicina, inibem 
a atividade do transportador MDR1.
3. A resposta é D. Se for uma “acetiladora lenta”, a Sra. 
B. corre risco de toxicidade farmacológica associada 
à isoniazida. O metabolismo da isoniazida ocorre por con-
jugação, que é mediada pela N-acetiltransferase, uma enzima 
cuja expressão é geneticamente variável. Nos Estados Unidos (e 
em alguns países da Europa Setentrional), 45% dos brancos e 
negros sintetizam essa enzima numa taxa diminuída. Isso resul-
ta em acetilação “lenta” de certos fármacos, particularmente a 
isoniazida. A conseqüência é a redução da taxa de metabolismo 
da isoniazida, concentrações séricas mais altas do fármaco livre, 
que inibe as enzimas do P450 e faz com que a paciente corra 
risco de interações medicamentosas e toxicidade. O saquinavir 
é metabolizado por oxidação, e não por conjugação.
4. A resposta é B. O efeito de primeira passagem é o fenô-
meno no qual os fármacos administrados por via oral são absor-
vidos e transportados diretamente até o fígado, onde sofrem 
metabolismo antes de alcançarem a circulação sistêmica e de 
atingirem seus órgãos-alvo. Se o metabolismo hepático for 
extenso, a quantidade de fármaco ativo que alcança a circulação 
sistêmica pode ser insuficiente, exigindo métodos alternativos 
de administração, incluindo administração parenteral ou trans-
dérmica.
5. A resposta é C. As reações de oxidação/redução ocorrem prin-
cipalmente no retículo endoplasmático dos hepatócitos e de 
algumas outras células teciduais. As reações de conjugação e 
de hidrólise ocorrem no citosol e no retículo endoplasmático.
CASO 2
1. A resposta é B. O alprazolam, um benzodiazepínico, pode 
causar sedação.
2. A resposta é E. Os antibióticos macrolídios inibem cer-
tas enzimas do P450. São metabolizados pela enzima, e o 
produto forma subseqüentemente um complexo com o sítio 
ativo da enzima. Esse efeito retarda o metabolismo de muitos 
outros fármacos, incluindo alprazolam (causando sedação exces-
siva), diltiazem (causando bradicardia) e lovastatina (fazendo 
com que o paciente corra risco de degradação muscular asso-
ciada às estatinas). Os antibióticos macrolídios também inibem 
a função transportadora da MDR1, contribuindo para a absorção 
gastrintestinal aumentada de alguns fármacos, incluindo a digo-
xina.
3. A resposta é E. Os pacientes idosos apresentam dimi-
nuição da atividade das enzimas hepáticas envolvidas 
24 Capítulo Cinco
no metabolismo dos fármacos, massa hepática menor 
e redução do fluxo sangüíneo hepático. Todos esses fatores 
contribuem para uma redução da capacidade de metabolismo 
dos fármacos no idoso. Como os pacientes idosos tendem a 
tomar múltiplas medicações, é necessário verificar a ocorrência 
de interações medicamentosas e ajustar apropriadamente as 
doses dos fármacos. Os recém-nascidos têm a capacidade de 
efetuar a maioria das reações oxidativas. Seus sistemas enzimáti-
cos envolvidos no metabolismo dos fármacos amadurecem nas 
primeiras 2 semanas de vida. A icterícia neonatal é causada pela 
deficiência da enzima de conjugação da bilirrubina, a UDP-GT. 
O suco de toronja contém derivados do psoraleno, que inibem 
a atividade da 3A4 do P450 e da MDR1.
4. A resposta é D. Alguns aspectos genéticos da raça ou etnici-
dade podem afetar o metabolismo dos fármacos. Essa influência 
pode estar baseada em diferenças na atividade de certas enzi-
mas ou em polimorfismos nos genes que codificam determina-
das enzimas. Por exemplo, os afro-americanos exibem uma 
redução da capacidade de conversão da codeína em 
morfina. Isso se deve a uma maior porcentagem (em compa-
ração com pessoas caucasianas e asiáticas) de enzimas 2D6 do 
P450 funcionalmente inativas, que são responsáveis por essa 
conversão, bem como pelo metabolismo dos antagonistas dos 
β-receptores e antidepressivos tricíclicos. Os asiático-americanos 
tendem a exibir uma redução do metabolismo da varfarina. Isso 
se deve a uma variação genética na expressão das enzimas 
hepáticas envolvidas no metabolismo dos fármacos. Mais de 
90% dos asiáticos são “acetiladores rápidos” no metabolismo 
da isoniazida.
5. A resposta é A. O cloranfenicol é um antibiótico que anti-
gamente era prescrito no tratamento da infecção por Haemo-
philus influenzae em lactentes. O seu metabólito de oxidação 
é tóxico, e, se não for conjugado apropriadamente para a sua 
eliminação, seus níveis podem aumentar no plasma. As con-
centrações tóxicas desse metabólito provocam a síndrome do 
bebê cinzento.
RESPOSTAS DO CAPÍTULO 5
CASO 1
1. A resposta é C. A heparina de baixo peso molecular é 
administrada para obter uma anticoagulação até que 
as concentrações plasmáticas da varfarina alcancem 
um nível anticoagulante terapêutico. O efeito terapêutico 
da varfarina depende da inibição da síntese hepática dos fatores 
da coagulação. Esse efeito não é totalmente alcançado por um 
período de vários dias após a instituição da terapia com varfarina. 
A heparina de baixo peso molecular provoca uma anticoagulação 
mais rápida e, com freqüência, é administrada como “ponte” 
para a anticoagulação completa obtida com a varfarina. A hepa-
rina de baixo peso molecular deve ser suspensa após atingir os 
níveis terapêuticos da varfarina.
2. A resposta é D. A anticoagulação supraterapêutica e a ocor-
rência de sangramento em conseqüência da co-administração 
desses fármacos fornecem um exemplo de interação medi-
camentosa farmacodinâmica. Ocorrem interações medi-
camentosas farmacodinâmicas tóxicas quando dois fármacos 
ativam vias complementares, resultando em efeito biológico 
exagerado. Nesse caso, tanto a heparina de baixo peso molecu-
lar quanto a varfarina causaram anticoagulação excessiva através 
de diferentes mecanismos, resultando em hemorragia. Ocorrem 
interações medicamentosas farmacocinéticas quando um fárma-
co altera a absorção, a distribuição, o metabolismo ou a excreção 
de outro fármaco, alterando, assim, a concentração do fármaco 
disponível para produzir seu efeito biológico. Ocorrem efeitos 
colaterais “não-planejados” de um agente terapêutico quando o 
fármaco liga-se a um alvo ou receptor não-planejado.
3. A resposta é E. Uma formulação intravenosa menos 
conveniente (vancomicina) seria substituída por uma 
formulação oral maisconveniente (ciprofloxacin). O 
ciprofloxacin, que é uma fluoroquinolona, é geralmente bem 
tolerado e tem menos probabilidade de causar reações de hiper-
sensibilidade ou toxicidade do que a vancomicina. Infelizmente, 
a Sra. G. desenvolveu uma reação de hipersensibilidade a esse 
fármaco. Ambas as combinações de antibióticos devem ser 
sinérgicas nos seus efeitos. A vancomicina é de maior custo do 
que o ciprofloxacin oral, porém isso não seria a razão principal 
pela escolha dos esquemas farmacológicos.
4. A resposta é C. Os sintomas da Sra. G. representam uma 
reação de hipersensibilidade de tipo tardio ao ciproflo-
xacin. Essa resposta imune mediada por células T ocorre com 
reexposição a um antígeno estranho, que deflagra a liberação 
de citocinas, resultando em febre, exantema e hipotensão. As 
reações de hipersensibilidade imediata de tipo I resultam da 
desgranulação dos mastócitos mediada por IgE em conseqüên-
cia de reexposição a um antígeno sensibilizante. A liberação de 
histamina e de mediadores da inflamação resulta em urticária, 
broncoespasmo, vasodilatação e hipotensão.
5. A resposta é B. O levofloxacin, uma fluoroquinolona, esta-
ria contra-indicado, devido à reação de hipersensibilidade da 
paciente ao ciprofloxacin.
CASO 2
1. A resposta é B. O acetaminofen é metabolizado pelo 
fígado a um metabólito tóxico. Em condições de doses nor-
mais, o acetaminofen é principalmente metabolizado por con-
jugação (> 90%). A via metabólica através das enzimas P450 
representa um componente mínimo do metabolismo do aceta-
minofen (5% a 7%). O intermediário reativo que é produzido 
é imediatamente conjugado com a glutationa e excretado pelos 
rins. Em overdose, as vias normais de conjugação tornam-se 
saturadas, e uma maior quantidade de acetaminofen fica dispo-
nível para metabolismo a esse metabólito reativo pelas enzimas 
P450. Quando ocorre depleção das reservas de glutationa, o 
metabólito tóxico fica livre para reagir com os hepatócitos, cau-
sando hepatite tóxica e morte hepatocelular. Ocorre um efeito 
“não-planejado” quando um fármaco provoca toxicidade através 
de sua ligação a sítios receptores alternativos não-planejados.
Respostas da Seção I 25
2. A resposta é A. Os sintomas clínicos só aparecem 
quando ocorre depleção das reservas de glutationa e o 
metabólito tóxico começa a ligar-se e a provocar lesão 
dos hepatócitos. Depois de uma única overdose, o início da 
toxicidade clínica pode levar até 12 a 18 horas.
3. A resposta é A. As enzimas hepáticas de Jenna B. serão 
mais eficientes no metabolismo do acetaminofen a seu 
metabólito tóxico, com conseqüente risco aumentado 
de hepatotoxicidade. A fenitoína induz a atividade das enzi-
mas P450, enquanto a conjugação não é afetada. Em conse-
qüência, qualquer acetaminofen disponível para metabolismo 
oxidativo pelas enzimas P450 será metabolizado mais eficiente-
mente ao intermediário tóxico reativo. Em conseqüência, haverá 
aumento no risco de hepatotoxicidade.
4. A resposta é C. O efeito do uso crônico da fenitoína sobre o 
metabolismo do acetaminofen no fígado fornece um exemplo 
de uma interação medicamentosa farmacocinética. O uso 
de fenitoína induz o metabolismo oxidativo do acetaminofen 
pelo sistema enzimático P450.
5. A resposta é E. Se as enzimas P450 hepáticas do feto 
estiverem funcionando, o fígado fetal irá elaborar o 
metabólito tóxico, resultando em hepatotoxicidade 
fetal. A função das enzimas hepáticas no feto começa entre 
16 e 20 semanas de gestação. Depois desse período, qualquer 
excesso de acetaminofen que atravessa a placenta e penetra 
no fígado fetal pode ser metabolizado ao metabólito tóxico. 
O tratamento tardio de pacientes grávidas com overdose de 
acetaminofen está associado à morte fetal. Os teratógenos são 
substâncias que induzem defeitos no feto. Os carcinógenos 
são substâncias que provocam mutações do DNA, que, com 
o decorrer do tempo, podem resultar em transformação neo-
plásica de células. O acetaminofen não é um teratógeno nem 
um carcinógeno. Normalmente, a maior parte do acetaminofen 
é conjugada por glicuronidação e sulfatação e excretada pelos 
rins.