Farmacologia dos Antipsicóticos

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Farmacologia II
Aula 3: Anti-Psicóticos
São fármacos usados no controle de quadros que cursam com psicose. Existem duas classes de antipsicóticos: neurolépticos (ou de 1ª geração) e os ASDs ou atípicos.
PSICOSE
 	É uma síndrome pois é um conjunto de sintomas.
 Características: perda do teste de realidade (perda na comunicação, capacidade de executar tarefas), alucinação e delírio patológico (erro no julgamento).
ESQUIZOFRENIA
Doença ligada a ventrículomegalia (ventrículos laterais e 3° ventrículo), dilatação de ventrículo lateral e perda de consistência (perda de massa cinzenta) do lobo frontal, temporal e sistema límbico.
Quadro psicótico com curso e persistente (qualquer um pode apresentar um surto transitório, mas isso não fecha diagnóstico de esquizofrenia). Surge na puberdade mais comumente nos homens. Um episódio dura em média 6- 7 meses com perda mental progressiva. À medida que a doença progride a pessoa vai perdendo a capacidade mental.
Ocorre perda progressiva, com perda de capacidade cognitiva.
Após tratamento, apenas 20% tem remissão completa.
Sintomas da psicose são consistentes com hipofrontalidade e redução do lobo temporal e funções do sistema límbico. O lobo frontal e temporal são importantes para a percepção, memória, teste de realidade, capacidade de aprender com a experiência (estruturas límbicas que são responsáveis este último).
Neuropatologia:
• Anormalidades estruturais
• ↑volume ventricular consequência da ↓ do tecido cerebral.
• Atrofias focais ou difusas do neocortéx e ↓ das estruturas do lobo temporal medial (principalmente o hipocampo) e do tálamo.
• Estima-se que haja perda de 5-10% do volume cerebral, principalmente massa cinzenta.
Hipótese = provavelmente está ligada a uma falha no neurodesenvolvimento que começa na
gravidez (pré-natal) e também envolve o período perinatal.
Sintomas: 
Sintomas positivos da psicose = DEFINEM A PSICOSE.
Excesso de funções normais (↑DA mesolímbica) causa esses sintomas
Alucinacoes e Delirios
Discurso desorganizado
Distorcao ou exageros da linguagem e comunicacao.
Pensamento Incongruente
Afeto Incongruente
Agitacao Psicomotora
OBS: o uso de anfetamina causa esses sintomas também pois aumenta dopamina e NORA cerebral. Se aumenta dopamina na via mesolímbica irá provocar esses sintomas. Além disso, ela interfere com a MAO. A cocaína inibe a receptação de dopamina. Ambas aumentam a dopamina e provocam esse quadro em doses elevadas. Curiosamente, os antipsicóticos precisam ser antagonistas dopaminérgicos.
Alguns pacientes também apresentam sintomas negativos da psicose. São pacientes com esquizofrenia residual, estágio mais avançado da doença. Este paciente apresenta os seguintes sintomas de diminuição ou perda de funções normaisligadas a lesão fronto-temporal: 5 “As” da psicose
Anedonia = incapacidade de sentir prazer
Alogia = pobreza verbal que reflete a pobreza mental, paciente e monossilábico, fala poucoou repete tudo que ouve
Avolição = incapacidade de planejar e/ou cumprir etapas, ligado a hipofrontalidade clássica. Restrição na iniciação de comportamentos direcionados a objetivos.
Atenção Prejudicada.
Achatamento Afetivo, pobreza afetiva (no sintoma positivo ele sente emoção, mas não está relacionada ao que o paciente está vivendo).
Além disso, também podemos observar:
Redução da iniciativa, passividade, falta de espontaneidade.
Dificuldade de pensamento abstrato, déficit intelectual e de memoria
Isolamento Social
Prejuízo das funções sociais - Autismo
Sintomas Cognitivos da Psicose (porém, eles não definem psicose pois estão presentes em várias outras condições)
Problemas em estabelecer e manter objetivos (avolição)
Problemas em alocar recursos atencionais e manter atenção
Problemas em avaliar funções, monitorar desempenho e estabelecer prioridades
Problemas em modular comportamento com base em pistas sociais
Problemas aprendizado seriado
Fluência verbal alterada
Dificuldade na resolução de problemas
Sintomas Agressivos da Psicose (no geral, o paciente esquizofrênico é tranquilo, um ou outro é que se apresenta mais agressivo)
Franca hostilidade: agressividade verbal ou física, ou mesmo violência
Comportamento auto agressivo incluindo suicídio
Piromania e outros danos a bens pessoais
Atuações sexuais
OBS: Estes sintomas podem estar presentes mas não definem psicose pois estão presentes também em: TAB (bipolar), PSICOSE DA INFANCIA, TPA (sociopata), TPB (boarderline), TUAD (uso abusivo de drogas), D. ALZHEIMER, TDAH, T. CONDUTA CRIANÇAS
Sintomas Afetivos da Psicose
Humor deprimido
Humor ansioso
Culpa / Tensão /Irritabilidade /Preocupação
OBS: Sintomas afetivos presentes também em: TAB, TDM, T. ESQUIZOAFETIVO, DEMENCIAS
ORGANICAS, DEPRESSAO PSICOTICA, T. PSICOTICOS NA INFANCIA, logo não definem psicose.
Etiologia:
Gene para doença mental (mas isso não significa dizer que irá desenvolvê-la, precisa haver
alterações com fatores ambientais). Há história familiar para esquizofrenia.
• Estresse – Eleva a incidência de surtos.
• Críticas ao comportamento – Recidivas (Bulling).
• Clima Frio – Maior prevalência
• Sexo Masculino – Maior prevalência inicial
• Infecções Virais na Gestante
• Complicações no Trabalho de Parto – Hipóxia.
A esquizofrenia está relacionada com estresse pré-natal. Por isso é importante o cuidado pré-natal e prevenção de infecções na gravidez.
Mecanismo de Ação:
• Antagonistas Competitivos D2 = quanto mais bloqueia D2, mais potente antipsicótico é o fármaco.
• Antagonistas Competitivos H1 (sono, ganho de peso)
• Antagonistas α-Noradrenérgicos (taquicardia, hipotensão postural)
• Antagonistas Muscarínicos (xerostomia, xeroftalmia, constipação intestinal, retenção urinária)
↑ probabilidade de desenvolvimento da doença
DOPAMINA:
Tirosina L-dopa dopamina
tirosina hidroxilase Descarboxilase
No neurônio NORAdrenergico a dopamina e convertida em NORA pela alfa-hidroxilase. Já no neurônio dopaminérgico, a reação termina ai. A dopamina e armazenada em vesículas, liberada por exocitose vai agir no receptor pós (D1 e D2) e pré-sináptico (D2) e depois sofre receptação neuronal (pelo DAT – transportador de dopamina) e dentro do citoplasma e quebrada pela MAO (igual a NORA)
• MAO A = quebra NORA e serotonina (maior afinidade)
• MAO B = quebra dopamina
Receptores:
• Família D1 (D1 e D5) = ↑AMPc
• Família D2 (D2, D3 e D4) = ↓ AMPc. O antipsicótico bloqueia D2 que é inibitório, ↓ AMPc, abre canal de K, ↓ cálcio.
Vias dopaminérgicas no SNC:
Via mesolímbica = está hiperativa na psicose. O antipsicótico deve bloquear D2 nas estruturas límbicas. Mas ele também bloqueia D2 nas outras 2 vias abaixo, o que causa os efeitos colaterais.
Via mesocortical = hipoatividade mesocortical (sintomas negativos da psicose). Córtex pré-frontal dorso medial ⇒região do cérebro de regula o afeto positivo (sentir alegria, autoestima elevada, tesão, prazer, energia = dopamina).
Se uma droga ↑dopamina, haverá excesso desses sintomas. Um bloqueador de D2 vai diminuir afeto positivo, mas se o paciente tiver sintomas negativos da psicose ele piora.
Via nigroestriatal = sistema extrapiramidal ⇒ regula movimento voluntario automático. É a via acometida na doença de Parkinson (lesão em 90% dos neurônios dopaminérgicos da substancia negra, logo menos dopamina chega no estriatum). O bloqueio de D2 nessa via causa um quadro semelhante ao parkinsonismo = SÍNDROME Extrapiramidal (SEP) = principal efeito adverso desses fármacos. Rigidez muscular, tremor, bradicinesia.
⇒ Sistemas Diencéfalicos e Outras vias que apresentam dopamina:
Via Tuberoinfundibular: dopamina cai na adenohipófise = Inibição da secreção de Prolactina (se bloquear receptor de dopamina haverá ↑ prolactina);
Via Incertohipotalâmica ⇒Controle da Atividade SEXUAL. Dopamina sendo jogada na área pré-óptica medial do hipotálamo (centro do sexo). Dopamina: ↑ libido, ↑ excitação sexual (resposta vasodilatadora de região erétil = pênis, clitóris, nariz, orelha. E saída motora que envolveo nervo pudendo que vai jogar NO no corpo cavernoso), ↑ orgasmo. Antipsicótico = bloqueia D2 nessa região, logo: ↓ libido, ↓ excitação, ↓ orgasmo. Isso é utilizado em pessoas condenadas por crime sexual.
Via Meduloperiventricular ⇒Controle do comportamento alimentar ⇒ dopamina ↓ apetite por comida. Se bloquear D2 nessa via a pessoa ganha peso.
Via Nigrohipocampal – Aprendizado motor (?)
Zona Deflagradora de Quimiorreceptor (CTZ) ⇒Centro de EMESE (Bulbo). Bloqueando dopamina, ha inibição do reflexo de êmese (Plasil bloqueia D2) Região que comanda o cérebro = córtex ⇒ faz alças de regulação.
Para o córtex realizar o comando, 1° vou ativar o estriatum ventral que controla o tálamo que controla o córtex e e controlado pela entrada sensorial (percepção). A informação antes de chegar no córtex passa pelo tálamo. No tálamo há um filtro que nao deixa passar qualquer informação. O tálamo e inibido por neurônios de GABA. Se ↑ atividade de GABA nessa via, a informação não chega ao cérebro. Logo a dopamina desliga os neurônios GABAérgicos. Hiperatividade dopaminérgica mesolímbica ⇒provoca sintomas positivos. Uma ↓ de glutamato nessas 2 vias (n. accumbens e estriatal) também provoca todos os sintomas por sobrecarga sensorial.
O neurônio de GABA é desligado pela dopamina da área tegmental ventral. 1/3 da informação passa, 2/3 da informação são inibidos pelo GABA (filtro). Se eu quiser que mais informação chegue ao cérebro, tenho que ativar mesencéfalo, jogar dopamina no núcleo accumbens → via mesolímbica → dopamina vai inibir o GABA e aumentar entrada sensorial. Isso acontece no momento de atenção (o córtex pré-frontal ativa mesencéfalo que joga dopamina que diminui o filtro e ai mais informação chega ao cérebro).
Se aumentar a dopamina, desligo mais ainda o GABA, ai toda a informação chega ao cérebro.
Se houver excesso de dopamina inibindo completamente o filtro = ocorre a perda do controle, inicio dos sintomas positivos. Dopamina inibe a inibição, logo retira o filtro. Várias informações chegam ao cérebro e o indivíduo não controla ⇒ Psicose.
OBS: O estresse precipita a hiperatividade eletrica cortical que cursa com alucinação e delírio patológico.
O que fazer? Bloquear o receptor para evitar que o neurônio dopaminérgico fique hiperativo. O que o psicofármaco faz e provocar alteração dos receptores (uso continuo) que cursa com melhora clinica.
• Quando eu uso um fármaco que ativa o receptor continuamente = down regulation
• Quando o fármaco bloqueia receptor continuamente = up regulation
Ativação D1 = ↑AMPc ativa PKa, ativa CREB (Inibe o gene da adenilciclase, logo, ↓AMPc)
Ativação D2 = ↓AMPc, ↓PKa, ↓CREB e ↑ gene da adenil ciclase (isso reduz efeito de D2)
Numa cel pós-sináptica, o antipsicótico bloqueia mais o D2, mas tb bloqueia D1 (como um ↑ e o outro ↓ AMPc, não ha muita alteracao na célula pós-sináptica).
Na célula pré-sináptica so tem D2, logo o bloqueio desse receptor continuamente vai levar a uma up-regulation ⇒↑ freio pré-sináptico, ai o neurônio ↓ atividade e o paciente sai do surto.
PROVA: Justificar o uso de antipsicótico na esquizofrenia. O uso continuo de antipsicótico ↓a frequência de disparo de neurônios da via mesolímbia e isso cursa com melhora clinica (Neurônios hiperativos que reduziam totalmente freio talamico, fazendo o pcte delirar e alucinar, agora com o uso continuo do farmaco ha ↑ do freio pré-sináptico ↓ frequência de disparo do neurônio).
Só que o fármaco reduz dopamina nao so na mesolímbica, mas nas outras vias tb:
• Área Mesocortical = piora afeto positivo, piora sintomas negativos
• Estriatum = SEP
• Via Tubero-Infundibular = ↑ prolactina
• Area pre-optica medial do hipotalamo = disfuncao sexual
FARMACOS
5.1 - Antipsicoticos Clássicos:
Dentre os antipsicóticos típicos, as classes mais importantes são: fenotiazínicos e butirofenonas, sendo a clorpromazina o protótipo da primeira classe e o haloperidol (Haldol®) da segunda. A potência desses agentes (afinidade pelos receptores D2) varia um pouco, mas essas diferenças podem ser corrigidas por alterações das doses (as doses que causam morte são bem altas).
Fenotiazínicos (baixa potência): clorpromazina (Amplictil®), flufenazina (Fuflenan®), levopromazina (Neozine®), Piportil®.
Os antipsicóticos também atuam nos receptores histamínicos, colinérgicos e adrenérgicos (antagonismo) e quanto maior a dose, maiores são esses efeitos. Assim, agentes de baixa pontência, como as fenotiazinas, são usados em doses maiores, tendo mais efeitos relacionados a receptores não dopaminérgicos. Os agentes mais potentes, com maior afinidade pelos receptores D2, causam mais Sep e menos efeitos adrenérgicos, colinérgicos e histamínicos (são usados em doses menores). Isso explica porque o haloperidol é dito puro, por quase não ter efeitos não associados ao receptor D2. Para evitar a forte Sep associada aos agentes mais potentes pode-se usar antagonistas pouco específicos como a prometazina (Fenergan®), principalmente pelo seu efeito anticolinérgico. A Sep geralmente não acaba, apenas diminui.
OBS: Na gravida o fármaco seguro é o haloperidol.
Os antipsicóticos típicos, em baixas doses, podem ser usados no transtorno bipolar como estabilizador do humor. Nos casos de hiperémese não responsiva a metoclopramida pode-se usar Amplictil®. Os antipsicóticos típicos também podem ser usados nas porfirias agudas e no tratamento do têtano e da abstinência do álcool.
a) FENOTIAZINICOS
CLORPROMAZINA (Amplictil) / TIORIDAZINA (Melleril; Torazin nos EUA) / LEVOMEPROMAZINA (Neosine, Levosina)
Características:
• Menor potência, mas funcionam muito bem
• São muito sedativos pelo bloqueio de histamina
• Bloqueio alfa = leva a hipotensão postural com taquirreflexa. Cuidado com o roubo coronariano em pcte com angina.
• Efeito anticolinérgico (neozine e mais)
• Ação em pacientes bipolares (antipsicotico em dose baixa estabiliza o humor)
OBS: Flufenan e Torazin = Possuem formulação de deposito ( 1 única injeção que dura 4 semanas, como se fosse 1 dose diaria)
OBS2: Neozine = ação anticolinérgica importante
Indicacoes: Psicose / Hiperemese / Soluco
b) BUTIROFENONAS ⇒ HALOPERIDOL (Aldol) = “pancadao chao, chao, chao”
• Elevada potencia e eficacia
• Praticamente so atua em D2
• Menor acao sedativa tem poucos efeitos colaterais pos atua menos nos outros receptores (pouca acao anti-Ach e anti-α)
• SEP importante
OBS: Em psiquiatria existe 3 momentos: emergencia (pensar em aldol, mas o amplictil funciona tb), Internacao e ambulatorio.
Principais efeitos adversos dos fármacos:
a) Efeitos Extrapiramidais Iniciais (bloqueio D2 na via nigroestriatal)
Cortex ativa
Substancia negra Nucleo Subtalamico
Striatum
Substancia negra do mesencefalo joga dopamina no neoestriatum onde existe uma projecao
GABAergica pro nucleo subtalamico e o GABA e inibitorio.
A dopamina e responsavel por comecar o movimento voluntario automatico (cortex motor
primario neuronio piramidal forma o trato cortico espinhal, mas para disparar esse neuronio o
cortez ativa subst negra que joga dopamina no estriatum que inibe o neuronio de ACH que e
quem ativa o de GABA que filtra a saida motora no nucleo subtalamico. Logo se eu quiser
comecar o movimento tenho que desligar esse GABA e quem faz isso e a Dopamina na
substancia negra). Se falta dopamina por lesao na substancia negra (parkinsonismo) ou porque
houve bloqueio de D2, o movimento fica travado.
Resumindo: DA inibe Ach que estimula GABA (inibitorio = freio). Inibindo ACh nao estimula
GABA, logo inibe o freio e ele deixa de existir ⇒movimento acontece naturalmente.
DA(-)
Ach(+)
GABA(-)
1. Reacoes distonicas agudas - “caretas”, contratura muscular, torcicolo, crise oculogira
(o globo ocular trava em uma direcao).
Conduta: Reducao da dose e/ou uso de anti-ACh = Aldol + Fenergan (prometazina) ou Aldol +
Biperideno (bipirideno e prometazina sao anticolinergicos = reduzem os sintomas da SEP)
PROVA: Qual a vantagem da associacao do fenergan com o aldol? Prevenir ou minimizaros
efeitos adversos extrapiramidais (reduzir a SEP)
2. Acatisia - desconforto ou tensao referida as pernas.
Conduta: Reducao da dose; ansioliticos ou propranolol (↓ o efeito adverso do antipsicotico)
3. Sindrome parkinsoniana - hipocinesia, rigidez, tremor em repouso (triade),
instabilidade postural.
Conduta: Uso de anti-ACh
4. Opistotono (rigidez muscular parecido com tetano)
OBS: Quanto mais anticolinergico o antipsicotico, menos ele vai provocar SEP. O aldol que
nao tem acao anticolinergica provoca muita SEP.
b) Efeitos colaterais agudos Distonia (PROVA)
• Crises oculogiras, torcicolo ou opistotono, protrusao ou torcao da lingua, espasmo de laringe,
caretas, mandibula travada e contracoes nas maos e bracos.
• Ainda: deslocamento da articulacao temporomandibular e espasmos de laringe
• Mais comuns jovens do sexo masculino.
• Uso de anticolinergicos: biperideno 5mg IM, melhora em 15-45 min.
• Bloqueio de receptores D2 na via dopaminergica nigroestriatal
PROVA: qual a conduta numa distonia importante? Interromper com anticolinergico
(Biperideno)
c) Sindrome Neuroleptica Maligna = Paciente impregnado
• Catatonia, Estupor (nao responde a estimulo), Hipertermia.
• Instabilidade Autonomica – flutuacoes na PA.
• Flutuacoes Intensidade de TREMOR Rude.
• Elevacao da Creatina cinase plasmatica (a creatinina tinha que estar no musculo se
esta no sangue e sinal de rabdomiolise. A rigidez e tao intensa que lesa o musculo)
• Mortalidade > 10% (persistencia por mais de uma semana).
Conduta:
• Suspensao imediata do Tratamento; Cuidados de suporte.
• Bromocriptina e Dantroleno = agonistas dopaminergicos = deslocam aldol do receptor.
d) Efeitos Extrapiramidais Tardios
1. Tremores periorais: frequencia 5 a 7 Hz. = sinal de que vai fazer DT
Conduta: Suspensao do medicamento; Anti-ACh.
2. DISCINESIA TARDIA (DT)
• Discinesia orofacial, coreoatetose ou distonia disseminada.
• Prevalencia: 15 a 25%; prognostico e imprevisivel
• Fatores de risco: pacientes idosos; disturbios de humor.
• Tratamento Insatisfatorio – neurolepticos potentes (doses maiores), reserpina,
• tetrabenazina.
Sem correlacao com o parkinsonismo.
e) Bloqueio Tubero-infundibular e Incertohipotalamico
1. Hiperprolactinemia: Dor nas mamas, Ginecomastia, Galactorreia, Disfuncao eretil.
2. Amenorreia
3. Reducao da Libido.
4. Disfuncao eretil em homens.
f) Efeitos Colaterais em outros sistemas
1. Bloqueio Muscarinico (↓ SEP) ⇒Xerostomia, constipacao, retencao urinaria, glaucoma
2. Bloqueio α-Noradrenergico ⇒Hipotensao postural, sedacao, ejaculacao retrograda
3. Bloqueio H1⇒sedacao e ganho ponderal
Em geral, tolerancia com o uso continuo.
Recapitulando os principais efeitos adversos:
* Bradicinesia, tremor e rigidez (pseudo-parkinsonismo), conseqüência da ação na via nigroestriatal. Esses efeitos costumam diminuir com o uso. Podem ser usados antiparkinsonianos, como a amantadina e anticolinérgico, mas não agentes dopaminérgicos (são pouco efetivos devido a menor afinidade pelos receptores dopaminérgicos do que os antipsicóticos e podem se contrapor ao efeito do antipsicótico na via mesolímbica).
* A discinesia tardia (simula a doença de Huntington) é marcada por movimentos esteriotipados e involuntários (córeo-atetose). No inicio do uso dos neurolépticos a supersensibilização dos receptores D2 do estriado diminuem os sintomas extrapiramidais (parkinsonismo...), contudo, o uso crônico desses agentes por meses ou anos evolui para a discinesia tardia em 20% dos casos. Esse efeito é lentamente revertido com a suspensão do uso dos neurolépticos.
* Galactorréia, ginecomastia, hiperprolactinemia, disfunção erétil e outras alterações relacionadas a diminuição da inibição hipofisária (normalmente a DA inibe a liberação de prolactina). Efeito revertido com a interrupção do fármaco.
* A síndrome maligna neuroléptica (SMN) é rara e marcada por febre, estupor, disfunção autônoma e catatonia, sendo fatal em 10% dos casos. Ocorre principalmente com o uso de agentes com alta afinidade para o receptor D2, como o haloperidol. A febre parece ser explicada por alterações dopaminérgicas no hipotálamo, na área que controla a temperatura corporal. Nos casos sérios pode haver lesão muscular e liberação de CK. Deve-se suspender o antipsicótico e usar agonistas dopaminérgicos para reverter os efeitos.
* Os outros efeitos estão relacionados ao antagonismo muscarínico, histamínico e adrenérgico. Pode ocorrer: constipação, dificuldade miccional, xerostomia e outros sintomas relacionadas a inibição muscarínica, hipotensão ortostática e ausência de ejaculação, devido a inibição adrenérgica, e ganho de peso e sonolência devido a inibição histamínica. Tais efeitos tendem a ter tolerância. A sonolência muitas vezes é um efeito desejável e não adverso, porque pode diminuir a agitação associada a psicose.
OBS: A síndrome extrapiramidal envolve diversos sintomas relacionados a via nigroestriatal que podem se manifestar logo após a administração do fármaco ou crônicamente. O pseudo-parkinsonismo, a discinesia tardia, a distonia, a acatisia (responda a propranolol, Fenergan® e BDZ) e espasmos de diversos músculos (em casos serios, como nos espasmos de laringe, usar biperideno IM) são sintomas relacionados a disfunção extrapiramidal.
5.2 - Antipsicoticos Atipicos – ASDs
_ Sao antagonistas de serotonina e dopamina (o antipsicotico classico e antagonista so
de dopamina, ja o atipico e antagonista de serotonina e dopamina)
_ Nao provocam SEP ou provocam SEP com menor intensidade
_ Melhoram sintomas negativos
1 - Neuronio que vai para via nigroestriatal =
controle motor
2 - Neuronio que vai para via mesolimbica =
excesso de dopamina = sintoma positivo.
3 - Neuronio que vai para via mesocortical =
dopamina no pre-frontal dorso medial _ afeto
positivo = planejamento, volicao, prazer,
iniciativa, auto-estima, energia
Os neuronios mesocorticais fazem um feedback negativo (FBN) nos mesolimbicos, logo ha um
freio que nao esta funcionando. Mas ha um segundo freio: No SNC normalmente a serotonina
inibe a liberacao de dopamina, sempre que ↑ serotonina vai ↓ dopamina. Logo a funcao
sexual diminui, quando ↑ a serotonina (serotonina freia. So que o circuito mesolimbico esta
over (PSICOSE), apesar de ter 2 freios: serotoninergico e dopaminergico.).
Com o uso de APC (aldol, neuroleptico, – figura
2), ha bloqueio de D2, controlando sintomas
positivos (o pcte para de alucinar). Mas o aldol
bloqueia os outros receptores tb, as outras
vias, logo se o pcte tinha sintoma negativo, ele
piora e apresenta SEP (sindrome extra
piramidal).
Se entrar com farmaco de nova geracao, figura 3,
(leponex – antagonista de serotonina e dopamina),
ele vai bloquear D2 e deveria bloquear os outros
receptores tb, mas ele bloqueia serotonina la em cima,
entao tirou o freio da serotonina, logo ↑ liberacao de
dopamina, que e agonista e se liga o receptor pois esta
em maior quantidade (ela desloca o ASD).
1 2
3
Figura 2
Figura 3
O ASD no que promove ↑ da lib de dopamina, faz com que a propria dopamina desloque ele
do receptor, isso faz com que ele nao provoca SEP e o cara com sintoma negativo nao piora,
ate melhora. Nao reverte o efeito na via mesolimbica pq nao adianta tirar o freio no sistema
que esta sem freio, o freio serotoninergico nao estava funcionando logo bloquear serotonina
nao faz diferenca.
Mas nem sempre a dopamina desloca o antagonista do receptor. O ASD tb provoca SEP, so que
de menor intensidade, entao o pcte tolera melhor.
Alem disso, dopamina em D2, inibe prolactina na adenohipofise e serotonina aumenta (isso e
fisiologico). Bloqueando D2 (APC), ↑prolactina. Com o ASD ha bloqueio dos 2 (receptor
serotonina e dopamina), logo nada ocorre com a prolactina. Isso seria o ASD ideal. Na pratica
tem ASD que bloqueia mais D2 do que serotonina, ai a prolactina vai aumentar pouco, mas
uma coisa e aumentar pouco, outra coisa e o aldol (APC) que vai fazer um aumento mais grave.
EM geral, os efeitos adversos do ASD saomelhores toleraveis do que do APC.
O APC atua nas 3 vias (nucleo caudado, sistema limbico e cortex). Ja o ASD so atua no S.
limbico, ↑ lib de dopamina, fazendo com que ele se desloque do receptor (DA desloca o
antagonista do receptor).
_ FARMACOS ASDs: e antipsicotico, mas nao e neuroleptico.
CLOZAPINA (Leponex)
E tao sedativo quanto o aldol, mas o aldol continua sendo padrao ouro para psicose
↑ sedativos, ↑ hipotensor, ↓ ADH, Agranulocitose
Resposta em sinais negativos
Nao causa SEP ⇒pois bloqueia serotonina e e mt anticolinergico (e uma mistura de
aldol com fenergan)
Efeitos adversos = AGRANULOCITOSE
Acao toxica direta na medula ossea.
Prevalencia: 1% – independente da dose.
Maior entre a 5a e 20a semana de tratamento.
Controle hematologico semanal: 1as 18 semanas ⇒qq leucopenia importante deve-se
suspender a medicacao.
Controle mensal – apos 18 semanas.
Inicio subito: febre, mal-estar, infeccao das vias aereas superiores deve ser seguido de
internacao, contagem sanguinea completa.
Retirada do farmaco, isolamento reverso, estimulantes de medula ossea e tratamento
agressivo de infeccoes (ATB pesado) = pois a mortalidade e alta
OBS: por isso Leponex nao e medicacao de 1a escolha. Se o pcte nao responde ao aldol ou nao
tolera os efeitos adversos pode fazer leponex.
RISPERIDONA (Zargua, Risperdal)
Mais potente em bloquear D2 do que serotonina
Em geral e mais bem tolerada do que aldol, mas causa tremor (SEP)
3 momentos: emergencia (aldol), internacao (aldol) e ambulatorio (risperidona)
E bem sedativo, faz bloqueio alfa importante (hipotensao postural = cuidado com
idosos), provoca alguma SEP
OBS: Nao e tao potente quanto aldol, mas pode funcionar.
OLANZAPINA (Zyprexa)
E uma Clozapina que nao provoca agranuloctiose (Nao e tao eficaz quanto clozapina,
mas e muito bom).
Reduz atividade de Neuronios mesolimbicos sem afetar neuronios nigroestriatais
Menor incidencia de SEP, Discinesia Tardia (DT) e SNM (sindrome maligna).
Quanto a eficacia, ha controversias: tem gente que acha que nao da para tirar pcte da
crise com Zyprexa, outros afirmam que da para tirar pcte da crise com Zyprexa, sem
precisar dar aldol. O problema e o preco.
Sonolencia, Ganho ponderal, Hiperprolactinemia.
Efeito Adverso: HIPERTRIGLICERIDEMIA, DIABETES, ganho de peso (pcte
esquizofrenico com sindrome metabolica = nao dar Zyprexa)
E quebrado pelo CYP, ai o cigarro e tegretol aceleram seu metabolismo
E hepatotoxico.
QUETIAPINA (Seroquel)
Antipsicotico fraco e mais utilizado para estabilizar o humor em pcte bipolar.
E ASD que bloqueia mais receptor de serotonina do que de dopamina, logo nao causa
SEP nem hiperprolactinemia
Se o pcte tiver esquizofrenia e parkinson = e a droga de escolha.
Melhora o humor no bipolar
Melhora a cognicao na esquizofrenia e demencia
Efeitos Adversos: ganho ponderal (mas nao ha hipertrigliceridemia)
ZIPRASIDONA (Geodon)
Nao tem acao anti-histaminica = nao engorda
Baixos efeitos de SEP
Acao em bipolares, melhora a cognicao
Efeito adverso = prolonga QT = pode provocar torsades pontes.
PROVA: pcte com esquizofrenia, medico prescreve ziprasidona (Geodon) e o pcte apresenta
taquiventricular polimorfica. Qual a conduta a ser realizada? 1° = suspender ziprasidona; 2° =
interromper torsadses com lidocaina ou sulfato de magnesio.
_ Novos Antipsicoticos Atipicos = Agonistas parciais D2
Aripiprasol
Bifeprunox
Amisulprida
Sulpirida
ARIPIPRAZOL (AbilifyR)
Agonista Parcial de D2 e 5-HT1a , Antagonista de 5-HT2a
INDICACOES: Esquizofrenia, TAB
EFEITOS ADVERSOS: Constipacao, Acatisia, Sedacao, SEP, Bloqueio Alfa-1: hipotensao
ortostatica e taquicardia.
ALMISUPRIDA (Socian)
E fraco para esquizofrenia, e usado em psicose da infancia.
Efeito adverso: aumenta prolactina
OBS: Algumas vezes e preciso reduzir a dose dos antipsicoticos para ↑o efeito
(ver curva dose-resposta). Principal hipotese: doses muito altas saem do
SNC e se depositam no musculo.
Indicacoes dos Antipsicoticos
Esquizofrenia.
Transtornos de personalidade
Transtorno delirante persistente
Transtorno bipolar (o antipsicotico em dose baixa estabiliza o humor, ou em bipolar
com esquizofrenia e mania pode fazer antipsicotico)
Depressao grave com aspecto psicotico (so depressao o antipsicotico piora o quadro)
Delirium (estado confusional agudo) ⇒Anestesiologia: anestesia geral tem 4 planos:
sedacao, excitacao, anestesia cirurgica e coma. Na recuperacao pode acontecer do
pcte sair do estagio 3 e passar pelo 2 (onde ocorre inibicao de neuronios inibitorios,
provocando excitacao). O paciente fala coisas obscenas, absurdos, etc, mas isso passa.
Se nao passar pode fazer aldol.
Intoxicacao Anfetaminica, cocaina e Alucinose Alcoolica (risco vascular aumentado) ⇒
aldol interrompe surto de violencia, mas gera um risco cardio-vascular alto; risco de
parada por isso esse procedimento so pode ser feito em ambiente hospitalar. Se isso
acontecer na rua, usar benzo.
Sindrome de tiques (doses baixas = droga de baixa frequencia. Nao fazer aldol)
Coreia de Huntington (doses baixas)
Demencias – Agitacao (doses baixas).
OBS: TPA = nao trata, pois sociopata nao e doenca. Entao faz-se tto sintomatico, logo pode dar
atipsicotico em dose baixa.
HIPOTESE ATUAL = ESQUIZOFRENIA
Nao basta as pessoas terem o gene.
Papel dos genes = participam do desenvolvimento, da migracao celular e da orientacao no
hipocampo (orientacao dos neuronios). Mas o cerebro pode funcionar mesmo assim, a menos
que durante a gravidez a mae tenha infeccao viral importante ou durante o trabalho de parto
o bebe sofra hipoxia. Esse estresse mais grave impede o ajuste fisiologico de neuronios
cerebrais levando a uma lesao precoce mesocortical.
Isso leva a uma hiperatividade dopaminergica mesolimbica, levando a sintomas positivos da
psicose. E isso surge na puberdade (devido ao ↑ dos horm sexuais, entrada sensorial e
aumento do estresse). Logo, se falta freio, esse estresse natural vira sobrecarga.
FATORES AMBIENTAIS LIGADOS A ESQUIZOFRENIA
Complicacoes obstetricas / Infeccoes pre-natais / Neurodesenvolvimento anormal
* A clonazepina (Leponex®) tem a mesma potência que os neurolépticos para cessar a crise psicótica, tem efeito sedativo (histamínico) e hipotensor (adrenérgico) importante e inibe o ADH. A clozapina quase não causa Sep, em partes por causa do seu forte efeito atropínico. O grande problema da clonazepina é a agranulocitose (incidência de 1%) que geralmente ocorre de 5 a 10 semanas após o inicio da terapia. Até a 18ª de terapia faz-se leucograma semanal, após isso se faz mensal. Por causa desse grave efeito adverso, a clonazepina é usada apenas em situações especiais (não responsividade a medicação clássica, risco de discinesia tardia ou não tolerância aos efeitos adversos da medicação convencional).
* A risperidona (Risperdal®) é menos potente que os neurolépticos, por isso é muito usado como estabilizador de humor e no esquizofrênico ambulatorial, assim como a maioria dos ASD (na crise o mais adequado é o uso de neurolépticos). Tem efeito sedativo e hipotensor importante.
* A olanzapina (Ziprexa®) teoricamente é uma “clonazepina que não causa agranulocitose”. Tem forte efeito sedativo, causa ganho de peso, hiperprolactinemia e hipertrigliceridemia. Usado da mesma forma que risperidona na esquizofrenia (em alguns lugares é usado na crise). Outro problema desse fármaco é o preço.
* A quetiapina (Seroquel®) causa Sep principalmente no paciente naive (virgem de fármacos), em menores taxas que os neurolépticos. Devido a sua baixa potência é muito usado como estabilizador de humor e no esquizofrênico ambulatorial. Não causa aumento significativo da prolactina, aumenta a inciedência de catarata em ratos e causa ganho de peso.
* A ziprasidona (Geodon®) não causa ganho de peso, mas prolonga QT (taquiventricular polimórfica). Sua aplicação e efeitos são semelhantes ao dos outros ASD.
* Existem alguns ASDque são agonistas parciais D2. O aripiprazol (Abilify®), o bifeprunox (não usado no Brasil). Como os outros ASD causam menos Sep e são mais utilizados no transtorno bipolar e no esquizofrênico ambulatorial. Tem sedação e efeitos adrenérgicos importantes. A Amilssuprida (Socian®) e a sulpirida (Dogmatil®) são agonistas parciais D2 menos potentes. São usados na pediatria, causam hiperprolactinemia, causam alguma Sep, assim como outros ASD.
o Farmacocinética
* Os antipsicóticos são lipossolúveis, logo são fortemente carreados por proteínas de ligação e são metabolizados no fígado (sofrem metabolismo de 1ª passagem significativo).
* São agentes que tem meia-vida longa, geralmente maior que um dia. Logo, a dose deve ser reajustada a cada semana (o tempo médio para ter passado 5 meias vidas e a concentração plasmática ficar cte) até que se atinja o efeito desejado (a dose terapêutica pra cada paciente varia, mas quando se atinge a dose ela permanece cte, quase não há tolerância).
* A administração por VO geralmente é feita cronicamente e a IM é mais usada para situações agudas. A flufenazina e o haloperidol estão disponíveis em ésteres de decanoato. Essa formulação é administrada por via IM e é liberada lentamente (depósito), tendo ação de 3 a 4 semanas, por isso é usada nos casos de má aderência.
* Apresentam volume de distribuição alto (bastante fármaco no tecido), na intoxicação não dá pra reverter com diálise, tem que usar agonistas dopaminérgicos pra deslocar do receptor e tratar os sintomas da intoxicação.
* Apresentam curva dose-efeito incomum. O aumento da dose que está sendo efetiva pode diminuir o efeito, o que pode dificultar o ajuste da dose (pode-se pensar que não tem efeito porque a dose está baixa e na verdade pode não ter porque a dose está alta). Por isso, inicia-se o tratamento com doses baixas e vai-se aumentando até surgir efeito (respeitando o intervalo de 5 meias vidas para analisar o efeito).
o Indicações
* Psicose e outros casos com delírio.
* Mania àUsado na crise de mania em pacientes com transtorno bipolar, assim como na profilaxia de outras crises, neste caso usa-se ASD.
* Depressão à Não há consenso. Não se deve usar, pode piorar o quadro (conduta mais comum). Se o paciente estiver com psicose e depressão, a literatura fala que pode haver associação de antidepressivos e antipsicótico (na prático isso não é comum).
* Alucinações pós-anestesia geral (plano de agitação)
* Intoxicação por anfetaminas e cocaína à Essa manobra aumeta o risco cardiovascular e por isso deve ser feito no hospital (pode causar PC não revertida por massagem).
* Delírios associadas a demência senil, ao Alzheimer, coreia à Baixas doses.
* Transtorno boderline e patologias não consideradas patológicas, e sim transtornos de personalidade à Geralmente Socian® em doses baixas ajuda a conter a agressividade e impulsividade, apesar de não ter efeito antipsicótico.
o Interações medicamentosas
* Antiácidos podem diminuir o efeito dos antipsicóticos
* Os antipsicóticos aumentam o efeito sedativo de BDZ e anti-histamínicos.