Aula 1 - Fármacos Anti-hipertensivos I

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Anti-Hipertensivos 
 
Fármacos que interferem com o 
Sistema Renina-Angiotensina 
e 
Antagonistas do Cálcio 
Profª. Angela C Resende 
Diuréticos 
 
Antagonistas dos canais de cálcio 
Tratamento farmacológico 
 
Bloqueadores adrenérgicos 
Inibidores da ECA ou cininase II; 
Antagonistas dos receptores AT1 
 
Histórico: Sistema Renina-Angiotensina 
Harry Goldblatt 
Hipertensão Experimental 
1934 
Tigerstedt e Bergman 
1898 
Renina 
Histórico: Sistema Renina Angiotensina (SRA) 
Hipertensina 
Angiotonina 
Angiotensina I 
 Science, 1958 
 
Eduardo Braun-Menendez 
Irvine Page 
Angiotensinogênio 
 renina 
 1939 
Angiotensina II 
 
 
 
 Enzima 
Conversora de 
Angiotensina 
Controle da secreção de renina 
 
 
Liberação de 
renina 
Ativação 
simpática renal 
Filtração 
glomerular 
+ 
+ + 
+ 
angiotensinogênio 
Angiotensina I 
Angiotensina II 
Pressão de 
perfusão renal 
ECA 
Fluxo de NaCl 
através 
 da mácula 
densa 
+ 
NTS 
+ 
NTS CVM 
Aldosterona 
Baroreceptores 
Retenção 
Na+ / Volume 
Fluxo Renal 
Vago 
- SNS 
+ 
+ SNS - 
Angio I 
Angiotensinogênio 
(Figado) 
Vasoconstritores 
AII (RAT ) 
ET, TBx 
VAsodilatadores 
NO, BK, PGI 
AII (AT ) 
1 
2 
2 
Renina 
PA = DC x RVP 
Angio II 
Endotélio 
ECA 
b 
b 
RPT 
- 
+ 
a 2 
b 
a 1 
Noradrenalina 
a 2 
SRA e a Regulação da Pressão Arterial 
Histórico: Descoberta da Bradicinina 
 Maurício Rocha e Silva 
1948 
Bothrops jararaca 
Fator Potencializador da 
Bradicinina (BPF) 
 Cininogênio 
 Calicreína 
 Bradicinina 
 
 Ação 
vasodepressora 
Histórico: Descoberta da Cininase II ou 
enzima conversora de angiotensina (ECA) 
Sir John Vane 
Sérgio Henrique Ferreira 
BK BK BPF BK BK BK 
 Bradicinina 
 BPF Cininase II 
 (-) 
Metabólitos inativos 
Cininase II 
Angiotensina I 
decapeptídeo 
 
 
Angiotensina II 
Octapeptídeo 
 
 
Angiotensinogênio 
α2 globulina; origem hepática 
 renina 
Sistema 
Renina-Angiotensina 
Receptor
AT1 
Receptor 
AT2 
•Vasoconstrição •Vasodilatação 
Sistema 
Calicreína-Bradicinina 
Cininogênio 
 
Calicreína 
Bradicinina 
nonapeptídeo 
Peptídeo 
inativo 
Receptor
B1 
Receptor
B2 
•Vasodilatação; 
•Produção de óxido 
nítrico e prostaciclina 
 
•Vasoconstrição 
 
Ang II 
Córtex 
Adrenal 
Rim SNC e 
SN periférico 
Músculo 
liso 
vascular 
Coração 
Aldosterona 
Reabsorção 
de sódio e 
água (efeito 
direto e pela 
aldosterona) 
Descarga 
simpática 
Vasoconstrição 
direta e indireta 
pelo liberação 
de noradrenalina e 
espécies reativas 
do oxigênio (.O-2) 
Contratilidade 
 Pró-oncogenes 
 Fatores de 
crescimento 
 Síntese de ptns 
da matriz 
extracelular 
PRINCIPAIS AÇÕES DA ANG II MEDIADAS PELO 
RECEPTOR AT1 (acoplado a Ptn Gq, Gi, G12/13) 
Proliferação 
celular; Hipertrofia 
e remodelamento 
vascular e 
cardíaco 
PRINCIPAIS AÇÕES DA ANG II MEDIADAS PELO 
RECEPTOR AT2 
Vasodilatação 
Inibição da proliferação 
e crescimento celular 
Modulação da liberação 
de catecolaminas 
Diferenciação Celular 
Regeneração Tecidual 
Ang II 
Vasos 
Coração 
Rins 
Medula Adrenal 
Útero 
Ovários 
Cérebro 
Inibidores do Sistema Renina-angiotensina 
Inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA) ou 
cininase II 
 
 
 
Angiotensina I 
Angiotensina II 
Vasoconstrição direta 
 Liberação de NA Retenção de sal 
(secreção de aldosterona) 
Proliferação celular 
Crescimento celular 
Migração Celular 
 
Hipertrofia vascular 
e cardíaca 
Remodelamento 
 
Inibidores 
da ECA 
(captopril) 
Angiotensinogênio 
 renina 
 Pressão arterial 
Bradicinina 
Metabólito inativo 
(-) 
Tonina; 
Catepsina G 
 Quimase; 
Catepsina A 
AT1 
B2 
 Vasodilatação 
e natriurese ECA 
(cininase II) 
Angiotensina I 
Angiotensina II 
Vasoconstrição 
liberação de NA 
Vasodilatação; 
Inibição da 
proliferação e 
crescimento celular 
Inibidores da ECA ECA 
 Antagonistas 
do receptor AT1 
 (Losartan) 
Angiotensinogênio renina 
Bradicinina 
Metabólito inativo 
Antagonistas dos receptores AT1 da Angiotensina II 
 Retenção de sal 
 secreção de aldosterona 
Proliferação celular 
Hipertrofia vascular 
e cardíaca 
(-) 
(-) 
 Vasodilatação 
B2 
AT1 AT2 
Via Clássica 
Via Alternativa 
Angiotensinogênio 
Angiotensina I 
Angiotensina II Angiotensina (1-7) 
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro 
Angiotensina (1-9) 
Angiotensina (1-5) 
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile 
ECA 2 
ECA; 
quimase 
ECA; NEP 
ECA 2 
ECA 
 Vasoconstrição Vasodilatação 
Vasodilatação – 
liberação de BK e NO 
Efeitos anti-
proliferativo e anti-
hipertrófico 
Renina 
Vias alternativas de biossíntese de angiotensinas 
AT1 AT2 
AT1-7 (mas) 
(-) 
X Antagonista AT1 
e iECA 
AT2 
Inibidor de renina: aliskiren 
Angiotensina I 
Angiotensina II 
ECA 
Angiotensinogênio 
 renina 
Receptor AT1 
(-) 
 (-) 
iECA 
ARB 
iR 
 (-) 
Ligação da (Pro)renina ao receptor PRR 
i(P)RR 
 Prorenina ativada 
 Atividade catalítica da renina 
 Produção de fatores de crescimento 
 (TGF-B) e resposta fibrótica 
 Proliferação celular 
Lesão 
de órgão- 
alvo 
Bloqueio do sistema 
renina-angiotensina-aldosterona 
ANGIOTENSINOGÊNIO 
ANGIOTENSINA I 
ANGIOTENSINA II 
QUIMASE 
INIBIDOR DA RENINA 
BRADICININA 
INIBIDOR DA 
CININASE II ou 
ECA PEPTÍDEOS 
INATIVOS 
ANTAGONISTA DO 
 RECEPTOR AT1 
AT2 AT1 
 
ECA2 
ANG 1-9 
Vasodilatação; 
Inibição do 
crescimento 
ANG 1-7 ECA2 
Estrutura Química 
 
Inibidores da Cininase II 
ou ECA 
Antagonistas de receptores AT1 
Inibidor da renina 
Aliskiren (2003) 
(1977) 
(1993) 
Inibidores da ECA ou Cininase II 
 Farmacocinética 
Droga Biodisp. 
 (%) 
Meia-vida 
 (h) 
Excreção Pró -
droga 
Duração 
 (h) 
Captopril 70 2-3 renal não 10 
Enalapril 60 11 renal sim 12-24 
Lisinopril 25 12 renal não 24-30 
Ramipril 60 14-30 renal parcial 24-48 
Fosinopril 25 11,5 renal=hep sim 24 
Quinapril 40-60 9-12 renal>hep sim 24 
Cilazapril 55 22 renal sim 24 
Trandolapril 10-70 16-24 renal>hep sim 24 
 Hipertensão leve a moderada 
 
Maior eficácia em pacientes hipertensos 
brancos, jovens e de meia-idade. 
 
Associados aos diuréticos: a efetividade é 
semelhante em brancos e negros. 
 
Hipertensão com obesidade visceral 
 
Hipertensos Diabéticos com ou sem 
nefropatia diabética ou proteinuria 
 
Insuficiência cardíaca congestiva crônica. 
Inibidores da ECA ou Cininase II 
Usos terapêuticos 
Inibidores da ECA ou Cininase II 
Efeitos Adversos 
Tosse seca 
Hipotensão 
Angioedema (raro) 
Vermelhidão cutânea 
Insuficiência renal aguda 
Hiperpotassemia (potencializada pelos 
diuréticos poupadores de potássio) 
Inibidores da ECA ou Cininase II 
Contra Indicações 
 Gravidez – potencial teratogênico 
 
 
 História de hipersensibilidade 
 
 
 História de angioedema 
 
 
 Estenose bilateral das artérias renais ou 
estenose da artéria emum único rim 
remanescente 
 
 
Antagonistas de receptores AT1 
 Farmacocinética 
Droga Biodisp. 
 (%) 
Meia-vida 
(h) 
Excreção Metabólito 
ativo 
 Losartan 33 9 hepática sim 
 Valsartan 25 9 hepática não 
Candersatan 15 9 renal>hep não 
 Telmisartan 20 24 hepática sim 
 Irbesartan 60-80 11-15 hepática não 
Olmesartan 29 10-15 hep>renal sim 
Kurtz, 2006; Unger 2011 
Telmisartan, Losartan 
Ativação 
Bloqueio 
PPAR γ 
↓ Resistência 
Insulina ↓ Dislipidemia 
↓ Inflamação ↓ Proliferação 
Celular ↓ Hipertensão 
↓ estresse 
Oxidativo 
Angiotensina II 
Antagonistas de receptores AT1 
Usos terapêuticos 
 Os mesmos dos iECA 
 Proteção metabólica 
EXP 3179 
Antagonistas de receptores AT1 
 
Tontura (4,1%) 
Hipotensão 
Insuficiência renal 
Hiperpotassemia 
 
Efeitos adversos: 
Contra-Indicações: 
Gestantes– potencial teratogênico 
Cautela na Insuficiência hepática (reajuste 
da dose) 
Antagonistas dos Canais de Cálcio 
Antagonistas dos Canais de Cálcio 
 Diidropiridínicos (DHP) 
 nifedipina, amlodipina, 
felodipina, isradipina, 
nicardipina, nisoldipina e 
nitrendipina 
 Não Diidropiridínicos (não DHP) 
 Fenilalquilaminas: 
verapamil 
Benzotiazepinas: 
 diltiazem 
Mecanismo de ação 
Efeitos no músculos liso e cardíaco 
Antagonistas 
(verapamil e diltiazem) 
Antagonistas em geral 
Antagonistas dos 
canais de Ca++ 
Bloqueiam os canais de 
Ca++ tipo L 
 Influxo de Ca++ 
na musc. lisa 
Vasodilatação 
arterial 
RVP - PA 
Fluxo sangüíneo nos 
 vasos coronarianos 
Efeitos nas células 
cardíacas 
 Contração 
 FC 
DC 
Mecanismo de ação anti-hipertensiva 
Efeitos hemodinâmicos 
Verapamil 
e diltiazem 
Verapamil 
e diltiazem 
Verapamil e diltiazem 
Nifedipina 
e amlodipina 
(10:1) 
DHP 
DHPs 
altamente seletivos 
(100:1) 
Arteríola 
Nisoldipina, 
Isradipina; 
Efeitos farmacológicos 
Fármaco Vasodilatação 
Periférica coronariana 
Contrat. 
miocárdica 
Cond. 
Nodal 
 FC PA 
Verapamil ↑ ↑↑ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ 
 
Diltiazem ↑ ↑ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ 
 
Diidropiridínicos 
Nifedipina 
Amlodipina 
Isradipina 
↑↑↑ ↑↑↑ 
↑↑↑ ↑↑↑ 
↑↑↑ ↑↑↑ 
↑↑↑ ↑↑↑ 
– 
– 
– 
– 
_ 
_ 
_ 
↓ 
 ↑ ou - 
 ↑ ou - 
 - 
 - 
↓ ↓↓ ↓ 
↓ ↓↓ ↓ 
↓ ↓↓ ↓ 
↓ ↓↓ ↓ 
Farmacocinética 
• São bem absorvidos pelo trato gastrintestinal (90%) 
porém apresentam biodisponibilidade baixa, devido ao 
extenso metabolismo de primeira passagem pelo fígado; 
• Alguns estão disponíveis por via intravenosa (verapamil, 
diltiazem e nicardipina); 
• Elevado grau de ligação protéica (80-99%); 
• Na maioria das vezes apresentam uma duração de ação 
curta e são disponíveis em diversos sistemas de 
liberação sustentada ou prolongada; 
• Os diidropridínicos de 2ª geração possuem meia-vida de 
eliminação longa e são administradas uma vez ao dia. 
Farmacocinética 
Fármaco Dosagem 
(oral em mg) 
T1/2 (h) Biodisp (%) Eliminação 
Verapamil 80-160 a 
cada 8h 
6 20-35 Renal 
Diltiazem 30-80 a cada 
6h 
3-4 40-70 Renal 
Nifedipina 20-40 a cada 
8h 
4 45-70 Hepática 
Amlodipina 5-10 1x/dia 30-50 60-90 renal 
Felodipina 5-10 1x/dia 11-16 15-20 renal 
Nisoldipina 20-40 1x/dia 6-12 10 renal 
Isradipina 2.5-10 2x/dia 8 15-25 renal 
Indicações Clínicas 
HAS 
Angina 
Arritmias cardíacas; 
 Insuficiência cardíaca (amlodipina e felodipina); 
Hemorragia subaracnóide: espasmo 
Cerebral (Nimodipina - lipossolibilidade) 
Vasculopatias periféricas: fenômeno de Raynaud 
(nifedipina e felodipina) 
Efeitos adversos 
 Rubor; 
 Cefaléia; Vasodilatação excessiva 
 Tontura; 
 Hipotensão; 
 Edema de membros inferiores; 
 Bloqueio atrioventricular; 
 Bradicardia (verapamil e diltiazem) –Taquicardia (nifedipina); 
 Insuficiência cardíaca; 
 Constipação. 
 
Contra-indicações 
(verapamil e diltiazem)