REVISÃO_malária

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Serviço Público Federal 
Ministério da educação 
Universidade Federal de Sergipe 
Campus Universitário “Professor Antônio Garcia Filho” 
Graduação em Medicina 
 
Sanni Silvino Parente 
 
Revisão: Malária 
 HISTÓRICO E EPIDEMIOLOGIA 
Cerca de 40% da população mundial 
vive em áreas que existe risco de 
transmissão. É endêmica nas regiões 
tropicais e subtropicais da Ásia, África e 
Américas Central e do Sul. Incidência 
anual de 300 a 500 milhões de casos, 
dentre eles mais de 90% ocorrem nas 
regiões de savana e floresta equatorial da 
África subsaariana. Nessa região, 1 a 2 
milhões de pessoas morrem de malária por 
ano (crianças <5 anos e gestantes 
sobretudo). 
BRASIL: zona rural da Amazônia Legal 
(Acre, Amazonas, Amapá, Mato Grosso, 
Pará, Rondônia, Roraima, parte do 
Maranhão e Tocantins). 
É crescente a incidência em 
aglomerados urbanos e periferia de 
cidades como Manaus (AM), Porto Velho 
(RO) e Cruzeiro do Sul (AC). 
2008: >300.000 pacientes; 99,9% na 
AL; vivax 90%; internações : 1,3% em 
2008 e 2,6% em 2003. 
Espécies: 
 Plasmodium falciparum (houve 
aumento da proporção de casos 
durante os anos de 1995-2005, 
mas declínio em 2006 e 2007); 
 Plasmodium malariae; 
 Plasmodium vivax. = 70 a 80% 
dos casos atuais. 
 Plasmodium ovale; 
Surtos de autoctonia estão sendo 
identificados em pequenos focos 
residuais, principalmente no Paraná, São 
Paulo e Espirito Santo. 
TRANSMISSÃO: picada do 
mosquito infectado ou malária induzida 
(pouco habitual) – contato com o sangue 
infectado (uso compartilhado de agulha 
contaminada ou hemotransfusão). 
Também malária congênita ou perinatal – 
diagnóstico do plasmódio em RN até 7 dias 
ou mais tardiamente quando excluído 
outras causas. 
VETOR: Fêmeas hematófagas; atividade 
crepuscular e noturna. 
 Ordem: Diptera; 
 Família: Culicidae; 
 Gênero: Anopheles; 
 Espécie: Na. Darling; An. 
Albitarsis; An. Aquasalis; An 
kertezia bellator; An kertzia 
cruzi. 
 
 ASPECTOS BIOLÓGICOS DO 
AGENTE ETIOLÓGICO 
São conhecidas diversas variantes das 
quatro espécies de plasmódios. 
Os plasmódios infectam 1 hospedeiro 
vertebrado e 1 invertebrado. A variante 
humana somente é capaz de infectar 
humanos e algumas espécies de macacos 
e o mosquito. 
1) Esporozoíto: forma infectante para 
o hospedeiro invertebrado; aloja-se 
nas glândulas salivares de 
mosquitos fêmeas; são injetados na 
corrente sanguínea de humanos 
durante o repasto sanguíneo; em 
menos de 30m são capazes de 
invadir hepatócitos. (Proteína 
circunsprozoíta = antígeno que os 
reveste e é capaz de reconher 
moléculas sulfactadas na 
membrana de hepatócitos). Ligam-
se a receptores para proteínas 
séricas trombospondina e 
properdina. 
2) Criptozoítos: intra-hepáticos; 
estruturas arrendodadas 
unicelulares. Na infecção por P. 
vivax ou P. ovale, alguns 
esporozoítos, ao invadir 
hepatócitos, dão origem a formas 
latentes (hipnozoítos); 
3) Esquizogonia tecidual/ pré-
eritrocitária/ exoeritrocitária: 
reprodução assexuada com a 
formação de uma célula 
multinucleada (esquizonte). Ao 
final de um período variável entre 8 
a 15 dias o hepatócito rompe 
liberando dezenas de milhares de 
merozoítos. 
4) Merozoítos: invadem as hemácias; 
principal molécula de adesão 
parasitária = EBA-175: antígeno de 
ligação a eritrócitos com massa 
molecular de 175kDa. Aderem a 
resíduos siálicos da superfície 
celular por meio de uma molécula 
semelhante a lectina. 
a. P. vivax: exclusivamente 
reticulócitos/ somente capaz 
de invadir hemácias que 
expressem o grupo 
sanguíneo Duffy; 
b. P. falciparum: hemácias de 
todas as idades, mas 
preferencia por mais jovens. 
Principal receptor: 
Glicoforina A. 
5) Trofozoítos: intra-eritrocitários. 
6) Multiplicação esquizogônica: 
esquizontes eritrocitários maduros 
têm entre 6 e 32 núcleos, que 
originam igual número de 
merozoítos. Multiplicam-se dentro 
de um vacúolo gigestivo, 
promovendo a hidrólise de 
hemoglobina, tendo o pigmento 
malárico como produto final. 
7) Merozoítos liberados na corrente 
sanguínea com rompimento das 
hemácias: picos febris 
periódicos característicos da 
doença. O intervalo entre os picos 
febris é determinado pela duração 
da esquizogonia eritrocitária. Os 
merozoítos liberados invadem 
novas hemácias e podem: 
a. Transformar-se em 
trofozoítos – esquizontes; 
b. Diferenciar-se em 
gametócitos: estágio 
plasmódico infectante para 
os mosquistos. 
 
 
 
 
VIRULÊNCIA POR P. falciparum 
A identificação da espécie de 
plasmódio é importante para diferenciar os 
esquemas terapêuticos, o padrão de 
resistência a antimaláricos, a presença de 
hipnozoítos e a gravidade da doença 
causada pelo falciparum. 
São fatores que explicam sua maior 
virulência: 
 Produção de grande número de 
merozoítos ao final da esquizogonia 
hepática; 
 Capacidade dos merozoítos de 
invadirem hemácias de todas as 
idades; 
 Citoaderência: adesão das hemácias 
parasitadas em pequenos vasos; 
 Formação de rosetas: adesão a outras 
hemácias não parasitadas; 
Esses últimos fenômenos são 
possíveis f=graças a produção de knobs, 
que são protuberâncias na superfície dos 
eritrócitos. A proteína PfEMP-1 é a 
principal molécula parasita envolvida na 
aderência a receptores endoteliais. Essa 
proteína pode ligar-se a diversos 
receptores no endotélio: moléculas 
sulfactadas, CD36 e moléculas de adesão. 
Teorias que explicam a gravidade da 
infecção: 
 Eritrócitos aderidos ao endotélio e 
rosetas ocasionariam obstrução de 
pequenos vasos, levando a hipóxia; 
 Citocinas pró-inflamatórias seriam 
estimuladas por moléculas do parasita 
e liberadas no local da esquizogonia. 
 
 RESPOSTA IMUNE E 
FISIOPATOGENIA 
A resposta imune é espécie-específica 
e estágio-específica. Logo, a imunidade 
gerada por uma infecção é fraca e de curta 
duração. Entretanto, indivíduos residentes 
em áreas endêmicas e que sofrem 
sucessivas infecções desenvolvem 
diferentes graus de imunidade e 
apresentam quadro-clínicos menos 
severos e curso distinto da doença. 
Razões da baixa imunidade ao 
plasmódio: 
a) Intenso polimorfismo dos antígenos do 
parasita; a inoculações do parasita pelo 
vetor, é, em geral, oligoclonal; 
b) Variação antigênica; a mesma proteína 
parasita pode ser expressa por genes 
distintos; 
c) Ativação mitogênica policlonal de 
moléculas do parasita; resposta imune 
dirigida a antígenos não relacionados a 
indução de anticorpos protetores 
(antígenos de fumaça); as hemácias 
rompidas reagem com anticorpos, 
tornando-os menos disponíveis para 
função protetora. 
GPI= possível toxina produzida pelo 
parasito com atividade pró-inflamatória, 
exerce efeito regulador nas células do 
hospedeiro, atuando nos macrófagos e 
induzindo a produção de TNF e IL-1. Essas 
citocinas levariam ao aumento de NO. Ela 
também seria responsável por aumentar a 
expressão de moléculas de adesão em 
sinergia com o IFN-gama. 
P. falciparum = produção de PGs (D2, 
E2, F2) e deficiência do efeito de contra 
regulação exercido pela IL-10 sobre a 
produção de TNF e IL-1. 
Mecanismos na primoinfecção: 
Exoantígenos solúveis resultantes 
da lise dos eritrócitos induzem a liberação 
e produção de TNF-alfa; ligam-se aos 
linfócitos T CD4+ (iniciando a resposta 
imune celular) e induzem mínimos 
sintomas clínicos. 
Mecanismos da reinfecção: 
As células T CD4+ produzem muito 
IFN-gama,que atua sinergicamente com 
as endotoxinas do parasita, resultando em 
aumento expressivo do TNF-alfa e 
alterações histopatológicas. 
 
 RESISTÊNCIA INATA 
Doenças com alteração das hemácias: 
anemia falciforme, talassemia (anemia do 
Mediterrâneo). 
Grupo sanguíneo Duff negativo (vivax). 
 
 RESISTÊNCIA MEDIADA POR 
MECANISMOS IMUNOESPECÍFICOS 
 
 Esporozoítas no ciclo pré-eritrocitário: 
durante os 45m que antecedem a 
penetração dos esporozoítas nos 
hepatócitos, anticorpos anti-CSP 
reagem com a superfície do parasita 
formando uma capa que leva a sua 
imobilização e à perda da capacidade 
infectante, bloqueando sua adesão ao 
hepatócito. Esses parasitas 
opsonizados são posteriormente 
eliminados por fagócitos. 
Células T CD8 com atividade citotóxica 
são capazes de destruir hepatócitos 
infectados. 
Os eritrócitos infectados apresentam 
epítopos no contexto de MHC- I de 
moléculas dos esporozoítas (CSP, 
outras) e de antígenos peculiares aos 
estágios intra-hepáticos. 
Células T CD4 ativadas participam, por 
meio da produção de INF- gama e 
TNF- alfa da destruição intracelular de 
parasitas. 
 Merozoítas: anticorpos dirigidos contra 
antígenos de superfície (MSP 1- 
falciparum – polimorfismo antigênico 
importante) podem bloquear sua 
penetração nas hemácias e levar a 
eliminação posterior por fagocitose; 
 Hemácias parasitadas: o parasita 
sintetiza moléculas que podem ser 
transportada para a membrana dos 
eritrócitos ou serem liberadas no 
exterior da célula. Anticorpos ligam-se 
a esses antígenos. 
A ligação da porção Fc com os seus 
receptores nas células fagocitárias é 
capaz de promover a liberação de 
radicais tóxicos de oxigênio que podem 
atravessar a membrana celular e atingir 
os parasitas no interior. 
Essa interação é facilitada pela 
passagem das hemácias pelo baço. 
Na infecção, os macrófagos e 
neutrófilos dos órgãos linfoides 
apresentam certo grau de ativação 
devido a citocinas inflamatórias 
produzidas pelos próprios macrófagos 
e por citocinas (IFN-gama) produzidas 
por linfócitos T CD4 ativados. 
 Anemia: não é justificada apenas pela 
invasão (ex: em infecções graves pelo 
falciparum, apenas 1 a 2% dos 
eritrócitos são parasitados). 
Hemácias não parasitadas também 
são rapidamente eliminadas. 
Adesão de antígenos parasitários a 
qualquer hemácia. 
Redução da vida média e aumento do 
clareamento pelo baço. 
Retardo na hemopoiese na medula 
óssea (produção de TNF-alfa). 
 Isquemia em diversos órgãos: 
agregação de hemácias parasitadas e 
não parasitadas nas vênulas; hemácias 
parasitadas apresentam maior rigidez, 
dificultando sua passagem por 
microcapilares; expressão de 
moléculas de superfície (EMP) que 
interagem com moléculas de adesão 
do endotélio (ICAM-1, VCAM-1, CD 
36); Maior expressão de moléculas de 
adesão do endotélio em virtude da 
ação do TNF-alfa; Knobs : maior 
densidade de proteínas envolvidas 
com adesão. 
Microtombos > diminuição da 
circulação local > redução tensão de 
O2 > aumento de ácido lático > 
agressão tecidual e bloqueio da 
circulação. 
 TGI: áreas focais de lesão da 
mucosa > invasão bacteriana 
> sepse; 
 RIM: necrose tubular aguda 
> insuficiência renal aguda; 
 Glomerulonefrite crônica : 
pacientes de áreas 
endêmicas, complexo 
antígeno-anticorpo 
depositado na membrana 
basal (P. malariae). 
 Malária cerebral: P. falciparum; 
Citoaderência> bloqueio mecânico da 
circulação vascular> hipóxia tecidual > 
comprometimento da nutrição dos 
astrócitos > coma/ óbito. 
 Hipoglicemia: inicio do quadro; 
aumento do consumo de glicose pelas 
células parasitadas; falta de ingestão e 
inibição da gliconeogênese hepática 
(TNF-alfa). Agravada em gestantes e 
usuários de quinino. 
 
 
 QUADRO CLÍNICO 
 
Período de incubação: 
 Falciparum: 7- 11 dias; 
 Vivax: 10- 14 dias; 
 Malariae: 14- 28 dias; 
 Transfusão: 10h a 60 dias; 
 Congênita: 3- 8 semanas. 
Paroxismo: 
 Febre terçã (48h): falciparum e vivax; 
 Febre quartã (72h): malariae; 
 Indivíduos em áreas endêmicas, 
múltiplas picadas: mais de um ciclo de 
esquizogonia, paroxismo <48h. 
Malária no indivíduo não imune 
I. FRIO : 15- 60m; brusco aumento de 
temperatura = frio e calafrios 
marcados por tremores 
generalizados; cefaleia, náuseas e 
vômitos; pulso fino e acelerado; 
pela seca; lábios cianóticos. 
II. CALOR : 2- 6 horas; face 
hiperemiada; pulso cheio; pele seca 
e quente; intensificação da cefaleia; 
persistências das náuseas e 
vômitos; delírio/convulsões 
principalmente em crianças. 
III. SUDORESE : 2- 4 horas; febre cede 
rapidamente com melhora do 
desconforto; 
IV. Após cessar o suor, pode haver 
melhora, sintomas inespecíficos e 
discreta cefaleia. A duração total do 
paroxismo é de 6- 12 horas. 
Os primeiros sintomas podem não se 
apresentar como o paroxístico típico. Em 
geral, têm-se um sintoma único de febre 
contínua, subcontínua, reimitente ou 
intermitente com remissões. 
Malária grave 
Crianças, gestantes e primoinfectados; 
falciparum. 
Febre persistente (pode ser muito 
elevada), não apresenta calafrios nem 
sudorese. Cefaleia intensa, vômito 
frequente delírio. 
Geralmente >2% das hemácias estão 
parasitadas = anemias. 
Comprometimento renal, pulmonar, 
cerebral, hepático, anemia ou 
trombocitopenia. 
 
Malária na criança 
Em >5 anos nem sempre se observam os 
sinais clássicos do paroxismo palúdico; 
erro diagnóstico. 
Em regiões endêmicas, infecção pelo 
falciparum é responsável por altas taxas 
de morbidade e mortalidade em pré-
escolares. 
Lactentes geralmente não apresentam 
paroxismos típicos. Tornam-se flácidos e 
sonolentos, perdem o apetite, têm frio e 
podem apresentar vômitos e convulsões; 
temperatura entre 38,5° e 40°; febre pode 
ser contínua, reimitente, intermitente ou 
irregular; dores abdominais; hepato e 
esplenomegalia; icterícia e anemia. 
Malária na gestante 
Mortalidade 2x maior; parasitemia 10x 
mais elevada. 
Anemia e hipoglicemia. 
Infecção placentária: 
retardo do crescimento 
intra-uterino, baixo peso 
ao nascer, 
prematuridade. 
Aborto de até 30% na 1° 
metade da gestação; 
Fatores que produzem 
imunossupressão: 
elevação de esteroides 
supra-renais, 
gonadotrofina 
corioplacentária e de 
alfa-fetoprote[ina. 
Maior disposição para 
toxemia gravídica, como 
pré-eclâmpsia e 
eclampsia. 
Síndrome da 
esplenomegalia tropical (baço hiper-
reativo da malária) 
Regiões endêmicas; 
Defeito nas células supressoras > ativação 
policlonal de linfócitos B 
Ausência de parasita no sangue periférico 
e níveis séricos elevados de anticorpos 
anti-maláricos de classe IgG e IgM. 
Boa resposta a quimioprofilaxia anti-
malárica. 
 DIAGNÓSTICO 
 
I. Investigação epidemiológica; 
II. Avaliação clínica: febre (pode ser o 
sintoma inicial); avaliação da 
presença de complicações. 
III. Laboratorial: 
a. Inespecíficos: 
i. Hemograma: anemia 
e/ou trombocitopenia 
discreta, leucometria 
normal ou alterada; 
ii. Concentração sérica 
de enzimas hepáticas: 
(aminitransferases) 
normal ou 
discretamente 
elevada. 
b. Casos graves, a depender 
do órgão: 
i. Insuficiência renal: 
elevação de uréia e 
creatinina; alterações 
eletrolíticas com 
hipercalemia; 
ii. Insuficiências 
respiratórias: 
gasometria arterial 
mostra diminuição da 
pressão parcial de 
oxigênio e 
bicarbonato;Rx tórax: 
infiltrado difuso; 
iii. Disfunção hepática: 
aminotransferases 
elevadas; bilirrubinas 
se elevam a depender 
da intensidade da 
hemólise e do 
comprometimento 
hepático; 
iv. Albumina tente a 
decrescer; 
c. Específicos: identificação do 
parasita ou de anticorpos no 
sangue periférico: 
i. Direto: gota espessa 
ou esfregaço; QBC 
ii. Indireto: anticorpos 
inespecíficos; baixo 
valor diagnóstico. 
 
 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL 
Bacteremia: sepse, pielonefrite aguda, 
febre tifoide, outras. 
Complicações: hepatite viral, febre 
amarela, leptospirose, encefalites, outros. 
Febre alta e contínua: todas as infecções, 
principalmente bacterianas como 
pneumonias, sepse, etc. 
 
 TRATAMENTO 
 
 Objetivos do tratamento: 
o Interrupção da esquizogonia 
sanguínea; 
o Destruição dos hipnozoítos; 
o Impedir o desenvolvimento de 
gametócitos;