Antibióticos: Produção e Aplicações

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Antibióticos
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 Antibióticos são produtos do metabolismo secundário que inibem o processo de crescimento de outros organismos, mesmo quando usados em baixas concentrações. 
Que são antibióticos?
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Antibiótico é uma substância química produzida por m.os. que é inócua à espécie produtora, mas que é letal às outras espécies. Esta substância exerce sua função mesmo na ausência do m.o. produtor.
Quimioterápicos – são os antibióticos que são produzidos por via sintética, com atuação sobre os m.os., como, por ex: as sulfas.
Sintobióticos – são antibióticos nos quais o m.o. faz a unidade básica e depois modifica-se por via sintética.
Conceitos
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Penicilina
Alexander Fleming
Fungo Penicillium
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Penicilina
O núcleo comum a todas as penicilinas é o ácido 6 - amino penicilanico (6-APA) que embora seja biologicamente inativo, é o responsável pela atividade de todas as penicilinas.
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Penicilina
 Produzida por fungos: Penicillium e Aspergillus 
Eficaz contra bactérias gram-positivas
Precursor: ácido fenil-acético (0,5-0,8%)
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Penicilina
FED BATCH - Permite:
1. operar o fermentador entre os limites superior e inferior da atividade
2. operar abaixo dos níveis de inibição/toxicidade
3. reduzir a duração da fase de crescimento (acelerando o crescimento)
4. prolongar a duração da fermentação (manter a biomassa viável mais tempo)
5. operar a concentrações de biomassa elevadas e constantes
6. repôr a água evaporada com o areamento da cultura (contrariando o aumento de viscosidade do caldo e a consequente co-limitação pelo O2)
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Penicilina
Downstream: 
	Os processos de separação da penicilina consistem basicamente de duas operações: extração seguida de cristalização
	Normalmente o rendimento global de extração ronda os 85 – 90%.
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Penicilinas com interesse econômico
Penicilina G (Benzilpenicilina)
	Substância terapêutica em medicina humana e veterinária. Altamente ativa contra bactérias Gram positivas sensíveis à penicilina por exemplo Streptococcus pyogenes e cocci Gram negativos. Também ativa contra Bacillus anthracis, Treponema pallidum e outras bactérias. É geralmente administrada por injeção. É utilizada como promotor de crescimento para porcos e galinhas. 
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Penicilinas com interesse econômico
Penicilina V (Fenoximetilpenicilina)
		Substância terapêutica oralmente ativa contra bactérias Gram positivas sensíveis à penicilina, por exemplo, Streptococcus pyogenes e cocci Gram negativos. É menos ativa em geral que a penicilina G mas é uma terapia efetiva quando os microrganismos lhe são sensíveis.
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Cefalosporina
 Produzida por fungos:
Acremonium chrysogenum, Emericellopsis, Paecilomyces
Antibióticos de amplo espectro
Baixa toxidade
29% mercado antibióticos
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Depois da penicilina, descobriram-se mais de 8.000 antibióticos, sendo hoje em dia produzidos industrialmente cerca de 170 antibióticos por fermentação e posterior modificação química.
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Grupos microbianos produtores de antibióticos
Antibióticos são produzidos por bactérias e fungos. 
Nos fungos, apenas os antibióticos produzidos pelo gênero Ascomycotina e fungos imperfeitos são de importância prática. Apenas 10 dos antibióticos fúngicos conhecidos são produzidos comercialmente, e apenas as penicilinas, cefalosporina C, griseofulvina e ácido fusidico são clinicamente importantes.
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Grupos microbianos produtores de antibióticos
Nas bactérias, existem alguns grupos taxonômicos importantes que produzem antibióticos. A grande variedade na estrutura e número de antibióticos é encontrado nos Actinomicetes, especialmente no gênero Streptomyces.
Dentre os actinomicetos, que como sabe-se são organismos aclorofilados quimiossintetizantes de antibióticos, cita-se o Streptomices griseus que produz estreptomicina e o Streptomices venezuela que produz cloromicetina (específica para bactérias que causa conjuntivite).
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Medicina – eliminação de m.os. Infecciosos normalmente patogênicos.
Conservação de alimentos – os alimentos são transportados em recipiente que são lavados em solução antibiótica.
Agricultura – irrigação para evitar a deterioração por atividade microbiana de frutas e legumes.
Isolamento de m.os. – bolores e algas são isolados eliminando-se as bactérias.
Sanitização de mostos industriais – a ação microbiana impede e/ou atrapalha o crescimento e a atividade dos m.os. agentes das fermentações em geral.
Aplicações
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	Alguns antibióticos têm ação bacteriostática, ou seja, impedem o crescimento dos m.os., atuando numa estrutura da célula que não é vital, mas é essencial ao seu crescimento. Outros tem ação bactericida, isto é, matam a célula atingindo o ponto vital do m.o. e causando sua morte.
	De um modo geral, os antibióticos:
	- Atuam na síntese da parede celular causando a morte da célula pela ausência da parede.
Mecanismos de ação
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- Atuam na membrana celular.
- Atuam na síntese de proteínas, aminoácidos e de ácidos nucléicos.
- Atuam na cadeia respiratória.
A atuação de um dado antibiótico está relacionado com a concentração do mesmo no sangue, a fim de se determinar os intervalos das doses do antibiótico em questão. A determinação dessa concentração recebe o nome de “nível sérico”.
Mecanismos de ação
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A atividade é a capacidade ou habilidade em termos de micrograma ou miligrama que o antibiótico, produzido pelo m.o., tem de inativar (ou inibir) ou de matar m.os. de outras espécies.
A potência é a atividade relacionada com o peso da preparação. Ex: 500 µg/mg – cápsula de 1mg que contém 500 µg /mg do princípio ativo que contém ação antibiótica.
Atividade e Potência
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Espectro de Antibiose:
	Determina sobre quais e quantos m.os. o antibiótico tem ação (largo espectro atua vastamente e pequeno espectro atua com baixa ação).
Sensibilidade e Resistência:
	Um m.o. é sensível quando se deixa atacar pelo antibiótico.
	O m.o. que geralmente possui forma mutante (membrana com outra composição, sintetiza proteínas diferentes, etc) é chamado de resistente.
Espectro de antibiose, sensibilidade e resistência
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	A pesquisa de um novo antibiótico normalmente tem seu início no solo – fonte natural para captar os m.os. produtores de antibióticos. Também lança-se mão das coleções de cultura.
Etapas:
 Seleção de estirpes;
 Otimização à escala laboratorial;
 Teste em instalações piloto;
 Caracterização química e estrutural do composto;
 Modificação química do composto ativo;
 Teste de formulações em animais e seres humanos;
 Produção industrial do antibiótico.
Produção
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	A produção pode ser sintética, fermentativa ou semi-sintética.
 Sintética – antibióticos que são produzidos apenas por síntese. Ex: clorofenicol. A produção por meio de m.os. deste antibiótico é viável, contudo fica mais barato sintetizá-lo quimicamente.
Fermentativa – antibióticos que são produzidos por via microbiana.
 Semi-sintética –antibióticos que são produzidos via fermentação, sendo sua molécula modificada por via sintética.
Produção
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Observações:
 Se a penicilina for obtida somente via síntética o anel não fecha e o antibiótico fica sem atividade.
 O benzetacil também é obtido via semi-sintético. É a chamada penicilina procainada (procaína ácida). A administração deste antibiótico deixa de ser de 8 em 8 horas e passa a ser de 24 em 24 horas.
Produção
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Escala de produção: 12.000 L
Mosto:	
	Fonte de C – geralmente orgânico: glicose ou sacarose e também lactose a 6%.
	Fonte de N e sais minerais (P, K, Mg, S) – milhocina contém substâncias derivadas do ácido fenilacético.
	Precursores – substâncias que devem ser adicionadas ao mosto a fim de incentivar
a produção, como por exemplo a parte da molécula que o m.o. não sintetiza (ex: na produção da penici-lina-G há necessidade de se adicionar o ácido fenil acético).
Fermentação
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Inóculo: (Semeadores: 1200 L)
	São utilizados células em suspensão para tornar o processo mais rápido.Existência de esporos na superfície tanto livres como agregados (conídios).
Condições:
.T = 25 a 35°C
.pH =6 – 7 - meio tamponado neutro
.Tensão de O2 - aeração (ar estéril)
.agitação
.formação de espumas
Fermentação
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Controles:
.Contaminantes - equipamentos e mosto devem ser esterilizados - ausência de contaminantes para não baixar o rendimento e não inativar produto.
.T,pH,O2 e agitação
Fermentação
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