Tolerância Imunológica

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Tolerância Imunológica
Como o sistema imune mantém não responsividade aos antígenos próprios?
Quais os fatores que podem contribuir para o desenvolvimento da autoimunidade?
Consequências do encontro dos linfócitos com os antígenos:
- Ativação: o linfócito encontra os antígenos e entra em proliferação e diferenciação.
- Tolerância: se o linfócito encontra um antígeno próprio (tolerogênico), ela se torna anérgica.
- Ignorância: Se ela encontra um antígeno não imunogênico, ela ignora-o. Alguns antígenos como os polissacarídeos são pouco imunogênicos para as células T.
Tolerância central e periférica aos antígenos próprios.
Tolerância central: Nos órgãos linfoides geradores, os linfócitos gerados entram em contato com antígenos próprios, se eles reagem com alta afinidade, eles passam por dois processos: a célula sofre um rearranjo dos receptores, para que ela pare de reagir com o próprio. Se ela continuar reagindo com o próprio após isso, ela é programada para morrer. A tolerância central age em linfócitos ainda em maturação, no timo ou medula óssea.
Tolerância periférica: é feita pela deleção de células autorreativas ou anergia dos linfócitos que escaparam da tolerância central. A célula T reguladora (CD4) é essencial nesse processo. A célula T reguladora é uma célula T que reage com o próprio, mas não ela morre se torna reguladora. A tolerância periférica age em linfócitos maduros.
Tolerância central dos linfócitos T
As células T se desenvolvem no timo e migram para os órgãos linfoides periféricos onde serão ativados por antígenos estranhos e próprios.
O progenitor de células T rearranja seus genes do receptor de células T no timo, quando entra na região cortical. As células T imaturas que reconhecem MHC próprio recebem sinal para sobrevivência. As células que interagem fortemente com antígeno próprio são removidas do repertorio (seleção positiva e negativa no timo). As células T maduras migram para os órgãos linfoides periféricos e encontram antígenos estranhos, sendo assim ativadas.
Estágios sucessivos no desenvolvimento dos timócitos são marcados por mudanças nas moléculas de superfície celular
As células-tronco dão origem as células da linhagem mieloide ou linfoide. A célula é inicialmente gerada sem nenhum receptor CD4 ou CD8. Essas células saem na forma pró-T em direção ao timo para sofrer ação de citocinas (IL-7) para completar seu desenvolvimento, expressando seus receptores de superfície. Dessa forma, ela passa a expressar os dois tipos de receptores CD4 e CD8. Assim, começa o processo de seleção positiva e negativa desses linfócitos.
Seleção positiva: O fraco reconhecimento de antígeno pelo TCR e MHC II-peptídeo permite que, durante esse contato fraco, CD4 se ligue a porção invariável de MHC II e a célula recebe sinais de sobrevivência, desligando CD8.
Seleção positiva: caso a interação do CD8 seja fracamente com MHC I, ocorre o reconhecimento do TCR com MHC I. CD4 é desligado da célula e CD8 permanece.
Se houver a geração de um receptor que não reconheça o MHC, haverá uma falha na seleção positiva e o linfócito morre por negligência imunológica, por não ter reconhecido absolutamente nada.
O reconhecimento forte entre o MHC I ou II leva a morte do linfócito por apoptose. Devido ao excesso de sinalização.
O gene AIRE é responsável pela expressão de antígenos próprios de outros tecidos no timo, causando a deleção de timócitos imaturos que podem reagir fortemente com esses antígenos. Deficiência na expressão desse gene causa doenças autoimunes sistêmicas. A Linfotoxina-alfa estimula a ativação desse gene no timo. 
Tolerância periférica de células T
Em condições normais, a célula T quando reconhece um antígeno, ocorre a ligação dos coestimuladores e produção de citocinas, ela entra em proliferação para combater esse antígeno. Fisiologicamente, nossas APCs não apresentam grandes quantidades de coestímulos para poder ativar uma célula T virgem. Nessa condição, o reconhecimento do antígeno sem o coestímulo ou na presença de CTLA-4 ou PD1 (regula o excesso de ativação) leva a anergia da célula T, não há ativação.
O mecanismo de anergia é quebrado quando uma célula autorreativa está circulando e passa por um local que está acontecendo alguma infecção, reage com alguma APC (expressando muitos coestímulos) que esteja apresentando o antígeno para o qual ela foi gerada.
Geração dos linfócitos T reguladores
Podem ser originados do timo, sendo chamado de linfócito T regulador natural.
As células T reguladoras produzem IL-10 e TGF-beta para inibir a resposta imune mediada pelas citocinas. A IL-10 reduz a produção de IL-2, IL-5 e TNF-alfa pelos LT e também reduz a expressão de MHC e coestímulos pelas APCs. O TGF-beta bloqueia a produção de citocinas pelo LT, a divisão celular e a capacidade de matar.
Tolerância central de células B
A tolerância de célula B ocorre na medula óssea quando uma célula B imatura reconhece fortemente antígenos próprios. Ela para o desenvolvimento e sofre edição do receptor, rearranjando a cadeia leve. Uma nova especificidade de receptor é expressa, se continuar reagindo com o próprio, ela morre por apoptose.
Tolerância periférica de células B
Se um linfócito B maduro na periferia reage com um antígeno próprio sem ajuda de célula T, ela entra em anergia. Também pode sofrer ativação parcial, quando ela reage com o antígeno e volta ao centro germinativo, ela deveria reagir com o antígeno apresentado pela célula dendrítica, mas ela reage com o antígeno solúvel (antígeno próprio que ocorre em grande quantidade), que causa a morte dela por apoptose (exclusão das células B pelos folículos linfoides).
Autoimunidade
Para um individuo desenvolver autoimunidade, a susceptibilidade genética é determinante. Uma infecção pode acionar um clone autorreativo que estiver próximo à região.
- Por que os alelos do MHC podem contribuir para o desenvolvimento da autoimunidade?
Por que essas células são ineficientes na apresentação de antígenos próprios, devido a ligação fraca (a célula acaba “escapando”) entre o MHC ou pouca quantidade de antígeno, levando a seleção negativa defeituosa. A falha em apresentação de antígenos pelo MHC para estimular as células reguladoras.
Algumas imunodeficiências podem levar a autoimunidade, como por exemplo, a deficiência em genes FoxP3 (deficiência na células reguladoras) ou AIRE (eliminação deficiente de células T autorreativas no timo). Proteínas do complemento também levam a autoimunidade, devido a formação de imunocomplexos circulantes que não são retirados da circulação.
Os microrganismos também podem promover a autoimunidade
A autotolerância ocorre na ausência de coestímulos, levando a anergia.
Indução de coestimuladores nas APCs, quando uma célula T autorreativa está circulando num local de infecção e encontra o peptídeo para o qual ela foi gerada sendo apresentado pela APC, iniciando uma resposta autorreativa.
Mimetismo molecular é quando o antígeno microbiano é parecido com um antígeno próprio.
Doenças autoimunes que surgem em crianças de mães afetadas
A transferência de anticorpos (IgG) ao feto através da placenta pode desencadear uma doença autoimune caso esse anticorpo seja contra algum tecido específico. O lactente é afetado até que os anticorpos sejam removidos naturalmente ou por plasmaferese. 
Doença de graves: a célula B autoimune produz anticorpo contra o receptor de TSH, que também estimula a produção do hormônio da tireoide. Os hormônios da tireoide param a produção de TSH, mas não exercem efeitos na produção de anticorpos, que continua a causar uma produção excessiva do hormônio da tireoide. Não havendo a retroalimentação negativa que ocorre quando um indivíduo está sadio.