[IMUNOLOGIA] Ativação de Célula T

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Centro Universitário UnirG | 4º Período de MEDICINA | Turma XXIV 
IMUNOLOGIA MÉDICA – Prof. Me. Hidelberto Matos Silva 
 
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ATIVAÇÃO DAS CÉLULAS T 
 
 A ativação dos LT naïve tem como 
objetivo, produzir um grande número de 
células efetoras e de memória. 
 Para se ativar células T, são necessários 
sinais (1° e 2°) para a ativação completa. 
 As células T naïve são ativadas 
principalmente nos órgãos linfoides 
secundários (baço e linfonodo). 
 Destino dos Ags: 
o Tecidos (DCs); 
o Linfa (DCs); 
o Sangue/Baço (DCs e Macrófagos). 
 
Todo linfócito antes de ser estimulado, 
precisa ser ativado. Então ativação de naive 
tem o objetivo de produzir efetores ou de 
memória. DC = células dendríticas. 
 
Vias de entrada de antígenos: células de 
langerhans são residentes da epiderme e 
células dendríticas. 
 
 
 
A APC detecta o antígeno, fagocita, processa 
e expressa via MHC, vai no linfonodo mais 
próximo e apresenta para o linfótico. Após a 
expansão clonal e enfartamento ganglionar. 
O linfócito T naive vem da medula óssea, cai 
na circulação sanguínea e migra, fixando-se 
nos linfonodos. Com a expansão clonal, são 
distribuídos para achar o local da infecção 
através das quimiocinas que são liberados no 
local da lesão. 
 
 
Aqui está representado o órgão linfoide e os 
tecidos periféricos. O reconhecimento do 
antígeno ocorre através da APC que ativa o 
linfócito. Podendo ser o linfócito T naive CD 4 
ou CD8. Aumenta a expressão de receptores 
de interleucina 2 e a IL-2 que atua 
promovendo a expansão clonal. Que começa 
a expressar receptores de superfície que vão 
diferenciar o linfócito tornando-o maduro e 
assim células efetoras. E a parte delas 
tornam-se células de memória. 
 
SINAIS PARA ATIVAÇÃO 
Para se ativar de forma efetiva as células T 
são necessários dois sinais: 
 1º sinal de ativação: reconhecimento 
do AG; 
 2º sinal de ativação: coestimulador 
(B7/CD28). 
 
Resultam na indução da secreção de 
citocinas, proliferação de linfócitos antígeno-
específicos (expansão clonal), diferenciação 
de células naive para linfócitos efetores e de 
memória. 
 
Linfócito de memória é efetor mas expressa 
moléculas diferentes do efetor, por isso é 
armazenado para o próximo contato e assim 
ter uma resposta mais rápida e intensa. 
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A APC em repouso expressa pouco ou 
nenhum coestimulador e falha em ativar 
células T virgens. (O reconhecimento do 
antígeno sem coestimulação pode tornar as 
celular T anérgicas – sem resposta). 
 
Quando a APC detecta o antígeno, induz a 
expressão de coestimuladores como as 
moléculas B7. Então, as APC se tornam 
capazes de ativar celular T virgens. As APC 
ativadas produzem citocinas como a IL-2, que 
estimulam a diferenciação de células T 
virgens em efetoras. 
 
 
 
A célula reconhece o antígeno pelo complexo 
TCR, ligação de B7 ao CD28 que ativa a via da 
RAS – MAP – KINASES, que são sinalizadores 
intermediários levando a efeitos funcionais 
como aumento da produção de BCL, 
aumento da secreção de IL-2 e expressão de 
receptores de IL-2, aumento de ciclinas, 
aumenta receptores antiapoptótico (a célula 
não tem intenção de sofrer apoptose). Tudo 
para sobrevivência da célula, proliferação da 
célula e diferenciação para células efetoras e 
de memória. 
 
COESTIMULADORES 
 
 
Os ligantes da família B7 são expressos nas 
APC e os seus ligantes da família CD28 são 
expressos nas células T. Além do CTLA-4, o 
PD1 (CD279) possui ITIM, ou seja, faz inibição 
para os casos de excesso de estimulação do 
organismo. 
 
RECONHECIMENTO DO AG 
 
 
As células T virgens são ativadas pelos 
complexos peptídeos-MHC nas APC ativadas. 
O reconhecimento do antígeno pelas células 
T junto com a coesetimulação induz a 
expressão do ligante CD40 nas células T 
ativadas. O CD40 ligante acopla o CD40 nas 
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APC e pode estimular a expressão das 
moléculas B7 e a secreção das citocinas 
ativam as células T. 
 
 
 
Uma proteína de fusão contendo a parte 
extracelular do CTLA-4 e a cauda do FC de 
uma molécula de imunoglobunina (IgG) são 
usadas para ligar e bloquear as moléculas B7, 
impedindo assim sua interação com o 
receptor ativador CD28 e inibindo a ativação 
da célula T. Se bloqueia, diminui a resposta 
celular. 
 
RESPOSTA FUNCIONAL DOS LT 
 
 
Cinética da expressão de moléculas expressas 
seguindo a ativação das células T pelos 
antígenos e coestimuladores (c-Fos, IL-2, 
CD69, Recpetor da IL-2, CD4 ligante, e queda 
pelo surgimento da CTLA-4). Observar que 
aumenta a expressão e depois começa a cair, 
e assim inicia a produção de outra substância 
de acordo com a fase. 
 
Abaixo, apresenta-se uma célula T naive com 
TCR, a retenção no gânglio linfático se dá 
pela CD69, proliferação (receptor de IL-2), 
amplificação e funções efetoras (CD40L) e 
controle da resposta (CTLA-4). 
 
 Ativação das células T por antígeno + 
coestimulantes; 
 Secreção de IL-2; 
 Expressão da cadeia IL-2R alfa, formação 
do complexo IL-2R alfa beta gama de alta 
afinidade; 
 Proliferação de células T induzida pela 
IL2. 
 
 
Lembrar que não tem o receptor 
prontamente expresso, só após a ativação 
que há montagem do receptor e síntese da 
IL-2 para expansão clonal. 
 
 
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IL-2 pode tanto estimular a expansão clonal, 
quanto o excesso de estimulo pode gerar 
uma célula reguladora. 
 
Cada perfil de ativação de linfócito T culmina 
com a ativação de novas células. E esse 
linfócito T é chamado de linfócito T auxiliar = 
linfócito T helper (Th). Ele que comanda a 
maquinaria do sistema imunológico. O 
principal é o LT CD4+, seja ele Th1, Th2 ou 
Th17, Th9 e outros perfis. 
 
 Th1 – resposta celular 
 Th2 – resposta humoral 
 Th17 – resposta inflamatória (pela 
quantidade de neutrófilos) 
 
 
 
Começa com uma APC ou linfócito T atuando 
como APC, ele fagocita o patógeno, processa 
o antígeno e apresenta via MHC (classe I ou 
II) na forma de peptídeos lineares curtos. 
Sofreu a ativação, 1º sinal que é o 
reconhecimento do MHC, culmina com a 
formação de coestimuladores que é o 2º 
sinal. Ativou, proliferou e de acordo com as 
citocinas forma o perfil; 
*Th1: IFN gama que ativa macrófagos M1 – 
clássico e estimula linfócito a secretar IgG. 
Auxiliando contra microrganismos 
intracelulares, papel nas doenças autoimunes 
e associado a inflamações crônicas. A 
inflamação crônica granulomatosa é formada 
por um conjunto de macrófagos 
extremamente ativados. Células NK também 
são fontes de IFN gama. 
 *Th2: presença de IL-4, IL-13 e IL-5. Estimula 
mastócito, produção e secreção de IgE, 
aumentando a quantidade de eosinofilo 
produzido pela medula óssea e liberados na 
circulação. E ainda ativação de macrófagos 
de forma alternativo – M2 responsável pela 
reparação tecidual. Direcionada para 
microrganismos extracelulares, mais 
humoral. Participação importante em 
doenças alérgicas. 
*Th17: presença de IL-17a, IL-17F e IL-22, que 
mantém a inflamação no local. Estimulam 
neutrófilos para migrar para o local, e 
macrófagos. É comum em infecções graves 
bacterianas e fúngicas. 
 
TH1 (RESPOSTA CELULAR) 
 
 
Quando a célula APC estimula o LT naive, ele 
ativa e faz diferenciação e expansão clonal. E 
a influência das células NK liberando IFN 
gama e o macrófago induzindo a produçãode 
IL-12, estimula mais ainda o LT a se proliferar 
e diferenciar, especializando-se e 
transformando-se em LT Th1. 
A ação das citocinas ligando-se em 
receptores, provoca a fosforilação e ativação 
de proteínas com formação de fatores de 
transcrição. Esses fatores de transcrição 
ativam genes específicos da célula e cada via 
(IFN gama, IL-12) gera resposta específica. 
Por exemplo, IFN gama leva a produção de 
STAT1 que produz T-bet (que são fatores de 
transcrições específicos), que atuam 
induzindo a produção de IFN gama e assim a 
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ativação do LT forma o perfil Th1. Enquanto 
que IL-12 ativa STAT4. O conjunto STAT1, 
STAT4 e T-bet gera perfil Th1, que se 
especializa na produção de IFN gama. 
 
TH2 (RESPOSTA HUMORAL) 
 
 
Detectou antígeno, fagocitou, processou e 
apresentou para o LT naive. IL-4 é produzida 
por mastocito e eosinofilo, atua no LT. A IL-4 
ativa STAT6 e existe um outro gene, o GATA3 
que é ativado mas não sabe-se ao certo por 
qual citocina. STAT6 e GATA3 ativados 
formam o fator de transcrição final que induz 
a liberação de IL-4 que amplifica o sinal de 
ativação, e formando o perfil Th2. Th2 produz 
IL-4 (troca de isótopos para produção de IgE), 
IL-5 (induz a medula óssea para ativação de 
eosinófilos), IL-13 (secreção de mucosas). 
 
TH17 
 
 
Este perfil é direcionado contra bactérias 
externas e fungos. Mantem um perfil 
inflamatório. Lembrar que o TLR identifica o 
tipo de microrganismo e induz a formação do 
perfil de interleucinas específicas. A APC 
apresenta o antígeno para o LT naive, as 
citocinas que atuam são: IL-1, IL-6 e TGF beta. 
O TGF beta (é imunoreguladora) pode ser 
formado por macrófagos da classe II, células 
epidermoides. A ação da IL-6 ativa STAT3 e 
TGF beta ativa “ROR gama t” que juntos 
formam o fator de transcrição que irá 
produzir a IL-21. A IL-21 induz a amplificação 
formando o perfil Th17. A IL-21 é uma forma 
de citocina de disparo. O perfil Th17 produz 
mais IL-17A, IL-17F e IL-22. 
 
Enfim, ativou ROR gama t e STAT3 induz 
produção de IL-21 que diferencia o perfil 
Th17. E tem auxílio na produção de células 
APC com a produção de IL-23 que ajuda na 
formação do perfil Th17. O Th17 secreta IL-17 
e IL-22. A IL-17 induz a inflamação, ativando e 
recrutando neutrófilos. A IL-22 faz função de 
barreira e defesa, com substâncias 
antimicrobianas e muco para impedir a 
entrada de diversos microrganismos. MAS O 
PRINCIPAL DO TH17 é estimulação de 
neutrófilos. 
 
DIFERENCIAÇÃO DOS LT CD8+ 
 
 
Existe a geração de CD8+, que para 
proliferar-se depende de que maneira será 
expresso o MHC. 
 
Quando tem ativação dos linfócitos, alguns 
expressam CD4 e CD8 e de acordo com o 
estímulo, escolhe qual será. Alguns são duplo 
positivos e outros duplo negativos. Se for via 
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MHC I ativa principalmente o CD8 (duplo 
positivo ou só CD8) e se for MHC II induz CD4. 
Mas a APC apresenta MHC I e MHC II, com 
interesse de ativar resposta imune. São 4 
perfis de linfócitos: Duplo negativo – nem 
CD4 e CD8; Duplo positivo – tem CD4 e CD8; 
Tem só CD4; Tem só CD8. 
 
Uma vez estimulado o CD8, sua função é 
destruir células alteradas ou infectadas 
através de receptores e enzimas digestivas. 
 
Quando for duplo negativo, gera perfil 
regulador. 
 
CÉLULAS DE MEMÓRIA 
As respostas imunes mediadas pelos LT 
contra um AG normalmente resultam na 
geração de células efetoras e células de 
memória. 
Células de memória: persistem por anos e 
até por toda a vida do indivíduo. 
 
Podem ser: memória central (linfonodos) e 
memória efetora (locais periféricos). 
 
Propriedades das células de memória: 
sobrevivem em estado quiescente, grande 
quantidade, expressam grandes quantidades 
de proteínas antiapoptóticas, possuem baixa 
proliferação, auto-renovação e dependem 
somente do estímulo de citocinas para 
sobreviverem. 
 
 
 
As células de memória são formadas após a 
ativação do perfil, e ela vive mais que a célula 
efetora devido a quantidade de expressão de 
proteínas, por exemplo, o CD127. Ao 
expressar o CD127 em maior densidade, ela 
migra para pontos específicos no organismo 
e persistir por anos. 
 
AUTORENOVAÇÃO: algumas proteínas tem 
vida útil, a célula de memória deve ser capaz 
de produzir novas proteínas para 
sobrevivência. 
 
Os grupamentos de diferenciação presentes 
nas células é que fazem com que ela seja de 
classes diferentes, conforme demonstra na 
figura. Observar onde tem lo = baixa 
expressão e hi = alta expressão. 
 
CD44 = células ativadas que expressam 
muito. E CD127 = células de memória. 
 
*Célula T virgem: 
CD45RA+, CD25lo, CD127hi, CD44lo 
*Células T Efetoras: 
CD45RO+, CD25hi, CD127lo, CD44hi 
*Células de T de memória: 
CD45RO+, CD25lo, CD127hi, CD44hi. 
 
PROVA! Quais as características de expressão 
de célula de memória? Alta expressão de 
CD127 e CD44.