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11/05/2013 1 PATOLOGIA Lesão Celular, Resposta Celular à Lesão e Morte Celular PATOLOGIA BÁSICA Mecanismo de Lesão Celular Existe um número muito grande de possibilidades para os mecanismos de lesão celular, porém as respostas celulares aos diversos tipos de lesão parecem ser estereotipadas. Geralmente as respostas celulares são semelhantes nos diferentes tipos celulares, porém particularidades existem. PATOLOGIA BÁSICA Mecanismo de Lesão Celular As lesões agudas rapidamente causam a morte do organismo não fornecendo tempo suficiente para uma resposta celular típica, desta forma as lesões celulares podem ser mínimas ou estar ausentes. Ex.: Infarto agudo do miocárdio (“fulminante”). PATOLOGIA BÁSICA Mecanismo de Lesão Celular A lesão celular grave ocorre a uma maior exposição da célula ao processo de agressão. Este processo é desencadeado por uma série de reações bioquímicas e morfológicas celulares/histológicas. As lesões bioquímicas desenvolvem-se em questão de segundos ou minutos após depleção acentuada do ATP intracelular. PATOLOGIA BÁSICA Mecanismo de Lesão Celular É necessário pelo menos 10’ para que as alterações citológicas/histológicas ocorram, devido ao processo de edema do REG e dissolução dos ribossomos e REL (apenas ME e não MO). A falta de ATP intracelular provoca colapso dos canais iônicos e receptores de superfície celular dependentes de ATP, provocando assim o início de morte celular. PATOLOGIA BÁSICA Mecanismo de Lesão Celular Este processo pode ser reversível caso o suprimento de ATP seja reestabelecido rapidamente. Após 15’ do início da lesão isquêmica ocorre o influxo de Ca2+ ativando lipases e proteases, as quais iniciam o processo irreversível de digestão celular. 11/05/2013 2 PATOLOGIA BÁSICA Mecanismo de Lesão Celular Lesões visualizadas no MO (necroses de coagulação) são encontradas geralmente após horas de lesão isquêmica. A velocidade de lesão celular irá depender da demanda de ATP da célula, desta forma algumas células podem sofrer necrose mais rapidamente do que outras. Ex.: Células tubulares renais. PATOLOGIA BÁSICA Mecanismo de Lesão Celular Já células com menor suprimento de ATP resistem por maior tempo ao processo de lesão celular. Ex.: Células do túbulo coletor. PATOLOGIA BÁSICA Mecanismo de Lesão Celular HIPOXIA Origem: diminuição do nível de O2 atmosférico gerando funcionamento pulmonar anormal e também redução da capacidade de transporte de O2 para o sangue. A queda de O2 resulta em depleção de ATP iniciando o processo de glicólise anaeróbica, gerando queda do pH intracelular. PATOLOGIA BÁSICA Mecanismo de Lesão Celular HIPOXIA Células com intensa atividade metabólica são as que sofrem necrose mais rapidamente (cél. tubul. renais). Esta células apresentarão coloração eosinofílica devido a degradação proteica e perda do RNA citoplasmático. Fonte: http://anatpat.unicamp.br/lamuro10.html 11/05/2013 3 Fonte: http://www.medicinageriatrica.com.br/tag/insuficiencia-renal/page/3/ PATOLOGIA BÁSICA Mecanismo de Lesão Celular HIPOXIA A queda no O2 tecidual também pode ativar genes ligados ao processo de angiogênese (neovascularização). Outros tipos celulares (como os neurônios) podem iniciar o processo de apoptose (morte celular programada). PATOLOGIA BÁSICA Mecanismo de Lesão Celular ISQUEMIA Causa com origem na diminuição de fluxo sanguíneo, consequentemente gerando hipóxia. Gera acidose mais severa do que a hipóxia, devido ao excesso de ácido lático produzido nas etapas de reação anaeróbia. PATOLOGIA BÁSICA Mecanismo de Lesão Celular ISQUEMIA A lesão isquêmica pode ser relativa ou completa. Relativa: na hipotensão, aumento do metabolismo celular e estenose vascular (estreitamento do vaso). Completa: necrose coagulativa. PATOLOGIA BÁSICA Mecanismo de Lesão Celular ISQUEMIA O processo isquêmico também é observado no processo fisiopatológico que envolve o infarto agudo do miocárdio. A lesão isquêmica irá depender do tamanho da obstrução e localização vascular. 11/05/2013 4 PATOLOGIA BÁSICA Mecanismo de Lesão Celular ISQUEMIA A lesão relativa, geralmente não causa morte celular, com exceção dos neurônios que ativam rapidamente o processo de apoptose celular. Um vaso ocluído, quando reaberto pode recuperar células lesadas reversivelmente. PATOLOGIA BÁSICA Mecanismo de Lesão Celular ISQUEMIA Este processo é conhecido como “reperfusão”, o que ocorre geralmente em pacientes que sobrevivem a acidentes vasculares (cerebral, cardíaco e periférico). Ex.: isto ocorre em procedimentos médicos como angioplastia e a trombólise induzida ou fisiológica. Fonte: http://www.focalcool.com/pb/wp_2c7c65a8/images/img27071496ebca518118.gif Fonte: http://3.bp.blogspot.com/-Ed- D1XHwWDk/TjNibVW0S_I/AAAAAAAAB1Q/XaDteQj7etY/s1600/angioplasty_keka.in.jpg Fonte: http://2.bp.blogspot.com/_pMxMXFn7L- 4/TPglvC3wg3I/AAAAAAAARRE/yQ66SQyHdsg/s1600/coronariografia.jpg PATOLOGIA BÁSICA Mecanismo de Lesão Celular ISQUEMIA Se a abertura do vaso for tardia o processo hemorrágico pode ocorrer através de lesão das células endoteliais dos vasos sanguíneos. 11/05/2013 5 PATOLOGIA BÁSICA Mecanismo de Lesão Celular LESÃO INDUZIDA POR RADICAIS LIVRES Radicais livres são compostos químicos ativos que podem reagir de forma direta com proteínas, lipídios e DNA. Gerados a partir do metabolismo do oxigênio no processo de fosforilação oxidativa. PATOLOGIA BÁSICA Mecanismo de Lesão Celular LESÃO INDUZIDA POR RADICAIS LIVRES Proteínas e lipídios podem perder suas funções biológicas, gerando compostos patológicos. LDL – oxidado (placa aterosclerótica) e desnaturação de proteínas. PATOLOGIA BÁSICA Mecanismo de Lesão Celular LESÃO INDUZIDA POR RADICAIS LIVRES Macromoléculas oxidadas tendem a formar o pigmento lipofucsina, o qual fornece o grau de estresse oxidativo da célula lesada. A fosforilação oxidativa e oxidação de ß- ácidos graxos na mitocôndria podem gerar dano mitocondrial induzindo apoptose. PATOLOGIA BÁSICA Mecanismo de Lesão Celular LESÃO INDUZIDA POR RADICAIS LIVRES Esta apoptose é desencadeada pela liberação de enzimas mitocondriais como o citocromo C. Complexos enzimáticos atuam impedindo a liberação destes radicais livres. Superóxido dismutase, glutationa e a catalase. PATOLOGIA BÁSICA Mecanismo de Lesão Celular LESÃO INDUZIDA POR RADICAIS LIVRES A depleção da glutationa hepática pode resultar em necrose hepática. Intoxicação por acetaminofeno. Por outro lado compostos antioxidantes como o beta-caroteno (vit. A) e o ácido ascórbico (vit. C) eliminam os RL. 11/05/2013 6 PATOLOGIA BÁSICA Mecanismo de Lesão Celular LESÃO INFLAMATÓRIA As células inflamatórias respondem com lesão nos tecidos. Essas células carreiam grande quantidade de radicais livres derivados do oxigênio. Citocinas, fatores de crescimento e enzimas degradativas são liberadas. PATOLOGIA BÁSICA Mecanismo de Lesão Celular LESÃO INFLAMATÓRIA Este mecanismo inflamatório provoca danos tanto no agente etiológico da doença como também nos tecidos adjacentes ao processo inflamatório. Anticorpos e célulasT ativadas também danificam células. PATOLOGIA BÁSICA Mecanismo de Lesão Celular LESÃO INFECCIOSA Agentes infecciosos podem danificar células e tecidos diretamente pela produção de toxinas e/ou enzimas degradativas. Vírus podem induzir a célula hospedeira ao processo apoptótico. PATOLOGIA BÁSICA Mecanismo de Lesão Celular LESÃO INFECCIOSA Quase todos os agentes infecciosos estimulam resposta imune e/ou inflamatória, o que pode causar dano celular grave. E. coli (enteropatogênica e enterohemorrágica). PATOLOGIA BÁSICA Mecanismo de Lesão Celular LESÃO FÍSICA Trauma mecânico e lesão secundária a radiação ionizante. As lesões mecânicas podem ser oriundas de projéteis, trauma penetrante e trauma por corte. O trauma pode gerar infecção sistêmica do microrganismo envolvido. PATOLOGIA BÁSICA Mecanismo de Lesão Celular LESÃO FÍSICA O trauma também pode resultar em dano vascular, gerando hemorragia. Radiação UV pode danificar o colágeno, gerando dímeros de timina. Dímeros de timina, se não reparados, podem induzir ao processo apoptótico. 11/05/2013 7 PATOLOGIA BÁSICA Mecanismo de Lesão Celular LESÃO FÍSICA Radiação ionizante induz a formação de radicais livres, os quais podem provocar a ruptura das duplas fitas de DNA. Dependendo da localização celular e intensidade, a radiação ionizante pode provocar danos irreversíveis. PATOLOGIA BÁSICA Mecanismo de Lesão Celular LESÃO FÍSICA Por outro lado, a radiação ionizante quando direcionada pode induzir a morte de células tumorais. RI excessiva pode causar aplasia medular e induzir a proliferação de células tumorais. PATOLOGIA BÁSICA Mecanismo de Lesão Celular LESÃO QUÍMICA Induzida por toxinas e agentes cáusticos como ácidos ou bases. ORGANOFOSFATOS – LIGAÇÃO A NEUROT. O sistema hepático é o que mais sofre com a lesão química, o qual tenta suprimir este dano com o citocromo P-450. PATOLOGIA BÁSICA Mecanismo de Lesão Celular LESÃO NUTRICIONAL Corresponde a perda da ingestão adequada de calorias ou proteínas, resultando em disfunção celular/tecidual. A perda de nutrientes gera perda energética de ATP, prejudicando assim as funções celulares normais. PATOLOGIA BÁSICA Mecanismo de Lesão Celular LESÃO NUTRICIONAL A não ingestão de aminoácidos essenciais inibe a síntese adequada de proteínas celulares normais. As consequências de dieta pobre em nutrientes são maiores nas crianças do que em adultos. 11/05/2013 8 PATOLOGIA BÁSICA Mecanismo de Lesão Celular LESÃO NUTRICIONAL Retardo no crescimento nas crianças pode ser irreversível, assim como o desenvolvimento do sistema nervoso. Deficiência de vitaminas também geram danos irreversíveis. CEGUEIRA (vit. A) E O ESCORBUTO (vit. C). PATOLOGIA BÁSICA Mecanismo de Lesão Celular LESÃO GENÉTICA Pode resultar da ausência ou anormalidade da atividade enzimática essencial. Doenças de armazenamento resultam do acúmulo de produtos metabólicos que normalmente seriam digeridos e removidos. PATOLOGIA BÁSICA Mecanismo de Lesão Celular LESÃO GENÉTICA Células de vida longa tem maior comprometimento. DOENÇA DE Tay-Sachs – ACÚMULO DE ESFINGOMIELINA. DEFICIÊNCIA DO RECEPTOR DE LDL – ACÚMLO ( ATEROSCLEROSE). PATOLOGIA BÁSICA Envelhecimento e senescência O envelhecimento normal não é considerado patológico. O envelhecimento resulta em diminuição da capacidade reprodutiva e de respostas a lesões. A senescência é caracterizada pela suspensão do crescimento celular. PATOLOGIA BÁSICA Envelhecimento e senescência O encurtamento dos telômeros nos cromossomos dificulta o processo de replicação do DNA. Os telômeros são constituídos de uma sequência de 5 a 15 quilobases (TTAGGGn) e sua ausência leva a morte celular por apoptose. PATOLOGIA BÁSICA Envelhecimento e senescência A medida que envelhecemos perdemos unidades de telômeros, o que não acontece com células tronco que expressam telomerases. A diminuição da produção da telomerase provoca aplasia e sua alta expressão pode gerar tumores. 11/05/2013 9 PATOLOGIA BÁSICA Envelhecimento e senescência Durante o envelhecimento o estresse de radicais livres acumulados na mitocôndria pode levar à disfunção, resultando em queda energética com consequente apoptose.
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