ICTERÍCIA

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ICTERÍCIA: POR QUE FICAMOS AMARELOS?
Da fisiologia ao sinal clínico
Valéria Coutinho
Cirurgiã do Aparelho Digestivo
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OBJETIVOS
 Compreender a fisiologia do metabolismo da bilirrubina;
 Identificar manifestações clínicas da icterícia;
 Classificar os tipos de icterícia;
 Correlacionar achados clínicos e laboratoriais;
 Aplicar o conhecimento em situações clínicas.
Pergunta provocativa? Vocês já alguém com a pele ou olhos amarelados? O que vocês acham que causam isso?
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ICTERÍCIA
É um sinal clínico, não um diagnóstico isolado!
 Coloração amarelada da pele, mucosa e escleras devido acúmulo de bilirrubina no sangue.
 Observada clinicamente quando a bilirrubina ultrapassa 2-2,5mg/dl.
A esclera é o primeiro local onde a icterícia é percebida.
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ORIGEM E METABOLISMO DA BILIRRUBINA
FASE 1 – PRODUÇÃO: 
Principalmente da degradação de hemácias:
1g de Hb  35mg de bilirrubina
(produção diária aprox. 250-350mg)
 85%: hemácias senescentes fagocitadas pelo sistema reticuloendotelial (baço, fígado e medula óssea);
15%: proteínas heme não eritrocitárias (mioglobina, citocromos).
Dentro de células fagocíticas, como macrófagos, ocorre a lise dos eritrócitos e a degradação da hemoglobina em fração heme e globina. A molécula globina é degradada, o anel de ferroprotoporfirina é quebrado, e o ferro parcialmente reutilizado para a síntese do heme. Então, a hemeoxigenase é responsável pela conversão da fração heme em biliverdina, que, por sua vez, é convertida em bilirrubina pela enzima biliverdina redutase.
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FASE 1 – PRODUÇÃO
Bilirrubina resultante é não conjugada (indireta), lipossolúvel e tóxica se acumulada. 
ORIGEM E METABOLISMO DA BILIRRUBINA
Dentro de células fagocíticas, como macrófagos, ocorre a lise dos eritrócitos e a degradação da hemoglobina em fração heme e globina. A molécula globina é degradada, o anel de ferroprotoporfirina é quebrado, e o ferro parcialmente reutilizado para a síntese do heme. Então, a hemeoxigenase é responsável pela conversão da fração heme em biliverdina, que, por sua vez, é convertida em bilirrubina pela enzima biliverdina redutase.
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FASE 2 – TRANSPORTE: 
Bilirrubina não conjugada (indireta – lipossolúvel) se liga (reversível) à albumina no plasma (evita neurotoxicidade), a fim de ser transportada até o tecido hepático para sofrer o processo de glicuronidação.
ORIGEM E METABOLISMO DA BILIRRUBINA
Dentro de células fagocíticas, como macrófagos, ocorre a lise dos eritrócitos e a degradação da hemoglobina em fração heme e globina. A molécula globina é degradada, o anel de ferroprotoporfirina é quebrado, e o ferro parcialmente reutilizado para a síntese do heme. Então, a hemeoxigenase é responsável pela conversão da fração heme em biliverdina, que, por sua vez, é convertida em bilirrubina pela enzima biliverdina redutase.
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FASE 3 – CAPTAÇÃO E CONJUGAÇÃO HEPÁTICA: 
 Entra nos hepatócitos principalmente por transporte passivo – difusão facilitada (OATP);
 Ao se ligar a ligandina, a bilirrubina é direcionada para o retículo endoplasmático liso, onde é convertida em forma conjugada (direta - composto solúvel em água)  incorporação de radicais de ác. glicurônico pela ação da enzima UDP-glicuronosil transferase.
FASE 4 – EXCREÇÃO: 
 Bilirrubina conjugada (direta) é eliminada na bile, excretada nas vias biliares e armazenada na vesícula biliar.
ORIGEM E METABOLISMO DA BILIRRUBINA
Posteriormente, na corrente sanguínea, a bilirrubina indireta realiza uma ligação reversível com a albumina, a fim de ser transportada até o tecido hepático para sofrer o processo de glicuronidação citado anteriormente. Após transportada pela albumina, a bilirrubina não conjugada adentra o hepatócito. 
Após captada pelo fígado, a bilirrubina se liga, em parte, a uma proteína citoplasmática denominada ligandina, o que garante que a bilirrubina indireta não retorne para o plasma. Em seguida, a bilirrubina é direcionada para o retículo endoplasmático, onde é convertida pela ação da enzima UDP-glicuronosil transferase em um composto solúvel em água – a bilirrubina conjugada ou direta.
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FASE 5 – METABOLISMO INTESTINAL: 
 Bilirrubina conjugada (direta) é eliminada na bile, excretada nas vias biliares e armazenada na vesícula biliar  intestino.
 No intestino: a bilirrubina conjugada será hidrolisada e reduzida mediante ação de enzimas bacterianas.
 Bilirrubina conjugada (flora intestinal)  urobilinogênio + urobilina:
- Parte reabsorvida: volta ao fígado ou é excretada na urina como urobilina.
- No intestino grosso: urobilinogêneo  oxidado e eliminado nas fezes como estercobilina (coloração marrom).
ORIGEM E METABOLISMO DA BILIRRUBINA
Com a alimentação (colecistocinina), a bile é secretada no duodeno e, por ser polar, a bilirrubina conjugada não é absorvida, sofrendo hidrolise pela ação de enzimas bacterianas, transformando-se em urobilinogênio. Este é não polar e somente uma mínima parcela é absorvida no cólon. Em condições normais essa parcela é re-excretada pelo fígado na bile (90% do total) e pelos rins (10% do total). Em situações de aumento da produção de bilirrubina, pode haver aumento de urobilinogênio e de seus níveis na urina, ocorrendo o fenômeno chamado de colúria.
 No intestino grosso, o urobilinogênio é oxidado pela microbiota local em um outro componente, o estercobilinogênio. A diminuição ou ausência de excreção de bilirrubina na luz intestinal provoca alterações na cor das fezes tornando-as mais claras (hipocolia fecal) ou esbranquiçadas (acolia fecal).
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Desequilíbrio entre a produção e a excreção da bilirrubina:
Produção excessiva de bilirrubina:
Anemias hemolíticas;
Reabsorção sanguínea de hemorragias.
Excreção hepatocelular reduzida:
Deficiência de transportadores de membrana canalicular;
Lesão hepática.
Captação reduzida pelos hepatócitos:
Interferência de drogas com sistema de transportes;
Mutação ( S Gilbert).
Conjugação prejudicada:
Imaturidade enzimática (RN);
Deficiências genéticas de UGT1A1;
Doença hepatocelular difusa.
Fluxo biliar prejudicado:
Colestase
A esclera é o primeiro local onde a icterícia é percebida.
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ICTERÍCIA
 Manifestação clínica da hiperbilirrubinemia;
 Afinidade com tecidos elásticos;
 Torna-se clinicamente evidente quando as concentrações de bilirrubina sérica ultrapassa 2-2,5mg/dl;
 Toxicidade da bilirrubina: atravessa facilmente as membranas biológicas, reduz síntese de DNA, compromete a depuração hepática (inibição da p450), apoptose dos hepatócitos, reduz ativação do sistema complemento, encefalopatia bilirrubínica (Kernicterus – neonatos).
A esclera é o primeiro local onde a icterícia é percebida.
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Pré-hepática
ICTERÍCIA HEMOLÍTICA
Destruição excessiva de hemácias:
Reação hemolítica à transfusão
Doenças hereditárias
Doença falciforme;
Talassemia;
Esferocitose
Doença hemolítica do neonato
Anemias hemolíticas autoimunes
Intra-hepática
ICTERÍCIA HEPATOCELULAR
1. Defeito na captação (pré-sinusoidal):
Jejum prolongado ou sepse; S de Gilbert; Fármacos (rifampicina)
2. Defeito na conjugação (sinusoidal):
Deficiência de UGT1A1 ( S de Gilbert; S de Crigler- Najjar)
	3. Defeito na excreção (pós-sinusoidal):
	Hepatites; Injúria hepática induzida por drogas; Doença hepática alcoólica; Cirrose.
Pós-hepática
ICTERÍCIA COLESTÁTICA
Obstrução do fluxo de bile:
Anormalidades dos ductos biliares
Coledocolítiase
Atresia dos ductos biliares extra-hepáticos
Colangiocarcinoma
Tumores periampulares
Fezes de coloração normal
Urina coloração normal
Hiperbilirrubinemia indireta
Hiperbilirrubinemia indireta
Enzimas hepáticas normais
Fezes e urina de coloração normais
Hiperbilirrubinemia direta
TGO e TGP aumentadas
Colúria e fezes de coloração normal ou claras (acolia fecal)
Hiperbilirrubinemia direta
Enzimas hepáticas (TGO e TGP) discretamente aumentadas
Enzimas canaliculares ( FA e GGT) aumentadas
Colúria e acolia fecal
Prurido
A esclera é o primeiro local onde a icterícia é percebida.
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CASOS CLÍNICOS
A esclera é o primeiro local onde a icterícia é percebida.
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CASO 1
J.F.M, masculino,20 anos, deu entrada no pronto-atendimento com queixa de icterícia, fadiga e urina escura. Nega dor abdominal, náuseas, vômitos. Hábito intestinal preservado e sem alterações. Nega perda ponderal. 
Ao exame físico: REG, eupneico em ar ambiente, ictérico 2+/4+, desidratado
Abdome semigloboso, flácido, indolor, esplenomegalia palpável.
?
CASO 1
HISTÓRIA FAMILIAR DE ANEMIAS HEMOLÍTICAS?
INVESTIGAÇÃO DE INFECÇÕES VIRAIS RECENTES?
USO DE MEDICAMENTOS?
CASO 1
EXAMES COMPLEMENTARES:
 Exames laboratoriais: Hb 9,8 Bilirrubina total 5,8 mg/dL (BD 0,6mg/dL; BI 5,2 mg/dL) reticulócitos 7% (VR 0,5-1,5%), haptoglobina diminuída, LDH aumentado, TGO e TGP normais, FA e GGT normais. Urina: escura, com aumento de urobilinogênio, sem bilirrubinúria.
 Exames de imagem: USG abdome: vesícula biliar túrgida, paredes finais, sem cálculos. Esplenomegalia.
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CASO 1
DIAGNÓSTICO???
SÍNDROME ICTÉRICA – ICTERÍCIA PRÉ-HEPATICA
Esferocitose hereditária;
Talassemia;
Anemia hemolítica autoimune;
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CASO 2
L.B.A, feminina, 29 anos, acadêmica de medicina na faculdade Cathedral, procurou a unidade de saúde com queixa de icterícia. Informa que está na semana de provas e que costuma ficar em jejum prolongado. Nega dor abdominal, náuseas, vômitos. Hábito intestinal preservado e sem alterações. Nega perda ponderal. 
Ao exame físico: BEG, eupneica em ar ambiente, ictérica 1+/4+, desidratado
Abdome plano, flácido, indolor, sem visceromegalias.
?
CASO 2
HISTÓRIA FAMILIAR?
INVESTIGAÇÃO DE INFECÇÕES VIRAIS RECENTES?
USO DE MEDICAMENTOS?
CASO 2
EXAMES COMPLEMENTARES:
 Exames laboratoriais: Hb 12 Bilirrubina total 2,8 mg/dL (BD 0,4mg/dL; BI 2,4 mg/dL) reticulócitos normais, LDH normal, TGO e TGP normais, FA e GGT normais. Urina: normal
 Exames de imagem: USG abdome: vesícula biliar túrgida, paredes finais, sem cálculos.
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CASO 2
DIAGNÓSTICO???
SÍNDROME ICTÉRICA – ICTERÍCIA INTRA-HEPATICA: PRÉ SINUSOIDAL (defeito na captação)
Síndrome de Gilbert;
Uso de medicamentos
A captação da bilirrubina pelos hepatócitos é diminuída por alteração nos transportadores ou atividade enzimática reduzida.
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CASO 3 
M.L.V.C, recém-nascido, 5 dias de vida, apresentou pele amarelada desde o 3° dia de vida. Em aleitamento materno exclusivo, sem complicações na gestação e no parto. 
Ao exame físico: REG, eupneico em ar ambiente, icterícia generalizada, boa sucção, reflexos normais
Abdome semigloboso, flácido, indolor, sem visceromegalias.
?
CASO 3
AVALIAR TEMPO DE INÍCIO E PICO DA ICTERÍCIA
INVESTIGAR INCOMPATIBILIDADES SANGUÍNEAS
EXCLUIR INFECÇÃO NEONATAL
CASO 3
EXAMES COMPLEMENTARES:
 Exames laboratoriais: Bilirrubina total 14,5 mg/dL (BD 0,8mg/dL; BI 13,7 mg/dL) reticulócitos normais, LDH normal, TGO e TGP normais, FA e GGT normais. Coombs negativo. Sorologias virais não reagentes. Urina: normal
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CASO 3
DIAGNÓSTICO???
SÍNDROME ICTÉRICA – ICTERÍCIA INTRA-HEPATICA: SINUSOIDAL (defeito na conjugação)
Icterícia fisiológica do RN;
Sepse neonatal;
Crigler-Najjar tipo I ou II
Imaturidade da UDP glicuroniltransferase, com limitação da conjuação da bilirrubina indireta
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CASO 4
A.C.A, feminina, 45 anos, procurou a unidade de saúde com queixa de icterícia progressiva há 1 semana associado a prurido cutâneo e acolia fecal . Informa que estava com sinusite há 15 dias, fez uso recente de antibiótico (amoxicilina+clavulanato). Nega febre.
Ao exame físico: REG, eupneica em ar ambiente, ictérica 2+/4+, desidratado
Abdome globoso por adiposidade, flácido, indolor, sem visceromegalias.
?
CASO 4
HISTÓRIA FAMILIAR?
INVESTIGAÇÃO DE INFECÇÕES VIRAIS RECENTES?
USO DE MEDICAMENTOS?
INVESTIGAÇÃO DE AUTOANTICORPOS
CASO 4
EXAMES COMPLEMENTARES:
 Exames laboratoriais: Bilirrubina total 8,4 mg/dL (BD 6,7mg/dL; BI 1,7 mg/dL), TGO e TGP discretamente aumentadas, FA 640, GGT 420. Sorologias virais não reagentes. 
 Exames de imagem: USG abdome: vesícula biliar túrgida, paredes finais, sem cálculos, ausência de dilatação de vias biliares.
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CASO 4
DIAGNÓSTICO???
SÍNDROME ICTÉRICA – ICTERÍCIA INTRA-HEPATICA PÓS- SINUSOIDAL (defeito na excreção canalicular)
Injúria hepática por drogas;
Colangite biliar primária;
Síndrome de Dubin-Johnson.
SUGERE-SE COLESTASE INTRA-HEPÁTICA PROVAVELMENTE AUTOIMUINE OU POR MEDICAMENTO – EXCREÇÃO DE BILIRRUBINA CONJUGADA PREJUDICADA NO CANALPICULO BILIAR
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CASO 5
P.N.M, masculino, 48 anos, deu entrada no pronto-atendimento com quadro de dor abdominal em epigástrio, hipocôndrio direito e dorso há 2 dias associado a icterícia, náuseas, colúria e acolia fecal. Informa que já apresentou quadros álgicos semelhantes mas sem apresentar icterícia, procura pronto-atendimento, recebe medicação e é liberado. Nega febre, perda ponderal. 
Ao exame físico: REG, fáceis álgica, eupneico em ar ambiente, ictérico 2+/4+, desidratado
Abdome semiglobodo, normotimpanico, doloroso à palpação de HCD, sem sinais de irritação peritoneal.
?
CASO 5
HISTÓRIA FAMILIAR?
INVESTIGAÇÃO DE INFECÇÕES VIRAIS RECENTES?
USO DE MEDICAMENTOS?
HISTÓRIA DE DOR BILIAR PRÉVIA?
HÁBITOS/VÍCIOS?
CASO 5
EXAMES COMPLEMENTARES:
 Exames laboratoriais: Bilirrubina total 9 mg/dL (BD 7,8 mg/dL; BI 1,2 mg/dL), TGO e TGP discretamente aumentadas, FA 940 ( VR 30-120), GGT 1020 (VR 9-64). Sorologias virais não reagentes. 
 Exames de imagem: USG abdome: sinais ecográficos de esteatose hepática de grau leve, vesícula biliar distendida, paredes levemente espessadas, com imagens calculosas em seu interior, móveis a mudança de decúbito, medindo de 0,2-0,4 cm. Observa-se dilatação de vias biliares extra-hepáticas, hepatocolédoco de 0,8cm
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CASO 5
EXAMES COMPLEMENTARES:
 Exames de imagem: Colangiorressonância: fígado de dimensões e contornos preservados, apresentando queda de sinal sugerindo depósito gorduroso (leve esteatose hepática). Vesícula biliar distendida, paredes lisas, com microcálculos em projeção infundibular, menores que 0,3cm (colecistopatia litiásica). Diminutas falhas de enchimento no colédoco distal, junto a papila duodenal, podendo corresponder a microcálculos (coledocolitíase). Pequena dilatação de vias biliares extra-hepáticas. Colédoco distal com diâmetro transverso máximo de 0,7cm. Pâncreas com morfologia e sinal normal. 
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CASO 5
DIAGNÓSTICO???
SÍNDROME ICTÉRICA – ICTERÍCIA PÓS-HEPÁTICA (obstrução/colestase extra-hepática)
Coledocolítiase;
Colangiocarcinoma;
Estenose benigna;
Neoplasias periampulares.
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OBRIGADA
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ICTERÍCIA: POR QUE FICAMOS AMARELOS?
Da fisiologia ao sinal clínico
Valéria Coutinho
Cirurgiã do Aparelho Digestivo
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