7.Sistema Imune Associado a Epitélios

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Sistema Imune Associado a Epitélios: Pele e Mucosas
Defesas no Epitélio
Mecânicas -> junções ocludentes entre células epiteliais, movimento ciliar, presença de cílios, microvilosidades, muco. Impedem a ligação de um determinado patógeno ao tecido epitelial
Químicas:
Enzimáticas -> pepsina e lizosima
Não-enzimáticas -> sistema complemento, defensinas 
Microbiológicas -> microbiota normal
Epiderme: defesa inata
Na pele as defesas mecânicas são muito eficientes
Os estratos córneo e lúcido da epiderme -> ausência de células hospedeiras (células mortas) e baixa disponibilidade de água
Estrato granuloso 
Presença de células vivas e líquido intersticial
Acúmulo de substâncias químicas que agem no controle de patógenos
As células da camada basal deste estrato produzem corpúsculos lamelares, que estocam defensinas
As defensinas são secretadas constitutivamente e tem sua secreção aumentada em situações inflamatórias
Quando os patógenos passam pelas camadas mortas, são recebidos pelas substancias químicas aqui presentes
Aqui começam a aparecer as proteínas do complemento
Derme
Vascularização -> acesso de diferentes tipos celulares que compõe o sistema imune e são residentes teciduais. Presentes tanto células efetoras quanto de memória
A interação dos patógenos com as células da derme levam ao início da resposta inflamatória, que pode ser tanto contra patógenos quanto contra a flora
Migração linfocitária
A ida dos linfócitos aos tecidos depende da resposta inflamatória ao entrar em contato com o endotélio ativado no foco inflamatório. Possuem também receptores de quimiocinas inflamatórias que os atraem ao local da inflamação
Mas, para os linfócitos de memórias isto não é o suficiente. Como eles não são células efetoras, eles não possuem receptores para as quimiocinas inflamatórias. Possuem os receptores de “homing”
Toda célula do sistema imune residente de determinado tecido precisa ter receptores de quimiocinas que façam com que ela fique presa no tecido
As células dendríticas que eram residentes de um determinado tecido saíram de lá e foram para o órgão linfoide secundário e instruem os linfócitos a apresentarem os receptores de quimiocinas necessários para que eles fiquem presos ao tecido
No caso da pele o receptor envolvido é o CCR10, que reconhece quimiocinas produzidas por queratinócitos
Mucosas
TGI, trato geniturinário e trato respiratório 
Principal porta de entrada para infecções, já que ela é extremamente absortiva
Nas mucosas as respostas imunes se iniciam no local onde a porta de entrada está presente
Maiores diferenças entre o sistema imune de mucosas e os outros: encontro com o antígeno e mecanismo de tolerância e efetuação de resposta
Características anatômicas:
Interação íntima entre os epitélios da mucosa e os tecidos linfoides
Compartimentos difusos de tecidos linfoides
Placas de Peyer, folículos linfoides isolados e amígdalas
Mecanismos especializados de captação de antígenos. Os antígenos são provenientes do exterior. O sistema imune de mucosas não recebe informações antigênicas da linfa
Mecanismos efetores
Maior parte das células adaptativas daqui tem fenótipo ativada e/ou de memórias, mesmo na ausência de infecções
Existem múltiplas células efetoras e células reguladoras
Presença de células efetoras para impedir a instalação de infecções e presença de um microambiente extremamente regulatório/tolerante. A maior parte dos antígenos absorvidos pela mucosa não são patógenos, e sim antígenos provenientes da dieta e da microbiota normal. Isto dispende uma grande quantidade de energia para manter estas duas características opostas
Presença de IgA
Microbiota
Mecanismos reguladores
Regulação negativa de respostas imunes de forma ativa (macrófagos e células dendríticas tolerigênicos e células Treg) 
Os tecidos linfoides organizados são as Placas de Peyer, folículos linfoides isolados (manutenção de plasmócitos e produção de IgA). Aqui, linfócitos B não são capazes de ser ativados por linfócitos T dependentes porque não tem linfócitos T. Os linfócitos B podem receber o primeiro sinal derivados dos antígenos da luz e ir para a linfa, alcançando os linfonodos mesentéricos. Lá eles podem receber o 2º e 3º sinais
Tecidos linfoides difusos associados a mucosa -> lâmina própria e os linfócitos intra-epiteliais. Os linfócitos que estão na lâmina própria e os intra-epiteliais são ativados ou de memória
Anel de Walder -> porta de entrada do TGI e trato respiratório superior. Podem iniciar respostas imunológicas através de linfócitos Tvirgens
Células M (microfold)
Células que tem em sua superfície apical microdobraduras formadas pela intensa atividade de seu citoesqueleto
São altamente macropinocíticas
Fazem transcitose (endocitam substancias qualquer em uma das faces e transportam para a outra face sem transformar a substância) 
Possuem uma caverna em sua face basolateral, onde ficam ligados linfócitos T e B e células dendríticas. Ela continuamente traz antígenos para lá
Estão em grandes concentrações no epitélio associados aos órgãos linfoides organizados
São importantes para a captação dos antígenos e para que eles entrem em contato com linfócitos e células dendríticas. Iniciam respostas efetoras e regulatórias
Ela tem que fazer a transcitose porque se ela simplesmente endocitasse o antígeno, processasse e fizesse a apresentação, o linfócito B não iria ser ativado
Não é capaz de ativar o linfócito T pela primeira vez (não tem coestímulo), mas é capaz de manter a ativação deles
Na lâmina própria, existe muita variedade celular. Linfócitos T CD4 e CD8, granulócitos células dendríticas, plasmócitos...
Os linfócitos intra-epiteliais são compostos por TCD8, existem alguns linfócitos inatos que fazem parte desta população
Esses linfócitos são gerados na própria mucosa. Normalmente acontece a recirculação deste linfócito, ele pode completar sua ativação nos linfonodos periféricos
Depois da recirculação ele se coloca como uma célula residente da lâmina própria ou uma célula intra-epitelial, se for CD8
Esses órgãos linfoides são parcialmente limitados, então muitos linfócitos recirculam por conta da falta de espaço em casos de intensa expansão clonal
Os linfócitos voltam para a mucosa, mas não para o exato mesmo lugar
Todos os tecidos têm uma “assinatura” de quimiocinas. Isso é fundamental para que as células se norteiem
Grande concentração de IgA nas mucosas. Não existem células B de memória residentes teciduais
A IgA protege contra infecções, fazendo uma resposta de memória
Ao longo da vida nós acumulamos plasmócitos produtores de IgA, linfócitos intra-epiteliais, células de memória...
Células dendríticas
Captam antígenos que fizeram transcitose dependente de receptores
FcRn é o receptor de Fc neonatal, responsável pela transcitose da IgG através da placenta. Também está presente em epitélios para fazer a transcitose de anticorpos que estejam na luz endotelial associados a antígenos
Apoptose de células infectadas ou por turn-over. Essas células apoptóticas se fragmentam em corpos apoptóticos, que podem conter antígenos. Células dendríticas podem captar estes corpos e apresenta-los
Células dendríticas e macrófagos podem ir até a luz epitelial e captar antígenos na parte externa do corpo. Fazem isso através da emissão de prolongamentos
Sempre que tem extravasamento de plasma a IgG vai junto. Então ela está presente em diversos locais do corpo por conta disso
Tipos de células dendríticas 
Células que estão localizadas próximas às células M. São as mais capazes de iniciar respostas efetoras: ativam linfócitos T. Estas são as células dendríticas clássicas: mielóides (CD11b+ e CD8a-) e linfoides (CD11b- e CD8a+)
Células dendríticas que estão no tecido linfoide difuso em grande quantidade. Células CD103+. São as principais APC envolvidas com a manutenção de tolerância. Está presente exclusivamente em mucosas
CD103+
Tem capacidades metabólicas próximas as das células epiteliais intestinais, que são capazes de absorver vitaminase aminoácidos e os metabolizarem em seus metabólitos ativos
As células dendríticas CD103+ metabolizam alguns componentes que são importantes para a manutenção da tolerância do nosso intestino, que é mantida por conta dos estímulos externos (flora e antígenos dos alimentos)
A CD103+ expressa a enzima IDO, que metaboliza o triptofano. Então, eliminam o triptofano do ambiente
O triptofano é essencial para a expansão clonal de linfócitos
Pré –requisitos para se formar um linfócito T cada vez mais inflamatório:
Intensidade dos 1º, 2º e 3º sinais
Triptofano (Th1 precisa de mais e Treg precisa de menos)
Então, a CD103+ favorece a diferenciação em célula Treg ao reduzir a quantidade de triptofano presente. O TGF-β ainda é necessário e é produzido de maneira constitutiva pela CD103+
A vitamina A (mesma coisa que retinol) é metabolizada por células epiteliais à ácido retinóico. As CD103+ também são capazes de fazer isso
O ácido retinóico na presença de TGF-β estimula a expressão de Fox-P3 diretamente
Deficiência de vitamina A aumenta respostas inflamatórias no intestino
Linfócitos intra-epiteliais
CD8-αβ ou CD8-αα ou T epidermais dendríticos (só reconhecem antígenos lipídicos)
É célula de memória
São fundamentais para a proteção da porta entrada contra infecções virais
Quando uma célula epitelial da mucosa é infectada, a intra-epitelial percebe através da apresentação via MHC classe I e mata a célula antes que se tenha uma replicação viral
2 principais mecanismos de proteção a porta de entrada exercidos pelo sistema imune adaptativo:
Linfócitos T intra-epiteliais 
IgA 
Hipersensibilidade do tipo IV, só ocorre se tiver reexposição. Primeira exposição gera essas células de memória, que se estabelecem no local e depois fazem a resposta efetora em uma nova exposição
Ambos presentes em todas as nossas mucosas
Em processos infecciosos as células epiteliais reconhecem os patógenos através de PRRs e podem iniciar uma resposta inflamatória ativando as células inatas na lâmina própria
Quanto tiver um patógeno que efetivamente causa inflamação, há quebra de tolerância
Bactérias e vírus podem utilizar o sistema de troca de informações entre a luz do epitélio com o interior do corpo para atravessar o epitélio e ganhar outros locais do corpo
Shigella só é capaz de infectar as células epiteliais pela face basolateral, então ela necessita do processo de transcitose
Uma vez na lâmina própria, essas bactérias desencadeiam uma resposta inflamatória
Tolerância oral
α-Albumina é uma proteína extremamente imunogênica. Animais alimentados com esta proteína e, posteriormente, inoculados com ela no tecido subcutâneo tem uma resposta muito menor do que aqueles que nunca foram alimentados com ela
A célula dendrítica capta os antígenos da nossa alimentação e os apresenta para linfócitos T de maneira a transformá-los em células Treg, que se acumulam em nosso organismo
A microbiota impede que as bactérias patogênicas entrem em contato com o nosso epitélio, competem com elas por nutrientes...
A desestabilização da flora deixa um ambiente livre para os patógenos
A microbiota, através de moléculas de superfície que são diferentes das moléculas de superfície das bactérias patogênicas, são capazes de induzir fatores de transcrição anti-inflamatórios, principalmente o PPARγ
O PPARγ é capaz de deslocar o NFkB do núcleo. Ele se liga aos mesmo promotores do NFkB mas ele é um repressor de transcrição, e não um ativador como o NFkB. Assim ele bloqueia a capacidade inflamatória da célula epitelial
Equilíbrio dinâmico
Com a flora bem estabelecida, tem-se um predomínio da expressão de PPARγ nas células epiteliais e manutenção de tolerância
A flora desorganizada favorece a proliferação de bactérias patogênicas, então o nível de PPARγ diminui e as células epiteliais ficam mais propensas a iniciar uma resposta inflamatória
Reconstituições da uretra deixam o indivíduo muito tempo com problemas urinários inflamatórios por conta da desorganização da flora
A proteção pelas bactérias não é só física, é também imunológica. A presença apenas do LPS dessas bactérias probióticas (ex: lactobacilos) já inibe respostas inflamatórias