Questões sobre a imunologia de mucosas

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Imunidade de mucosa – Prof. Pedro Miranda 
Estudante: Lucas Brumatti Setubal 
Curso: Medicina 
Turma: 107 
Questão 1 - O que classifica um tecido como mucoso? Quais são seus diferentes 
tipos? 
Um tecido linfoide associado as mucosas, independentemente do tipo, segue o seguinte 
padrão de organização: Epitélio (único ou estratificado), ciliado ou não, sendo a camada 
mais externa denominada epitelial externa, uma camada mais interna de tecido 
conjuntivo, em que existem células do sistema imune, podendo estar dispersas ou 
organizadas em órgãos linfoides secundários não encapsulados e linfonodos distantes. 
Existem três grupos de mucosa, referentes ao trato respiratório (superior e inferior), 
gastrointestinal e genitourinário. 
Questão 2 - Quais são as principais células e imunoglobulinas envolvidas na 
imunidade de mucosa? Explique a importância de cada uma delas. 
No contexto da imunidade de mucosa, é relevante destacar as células M, célula de 
Paneth, células da mucosa intestinal que apresentam toll-like receptors (TLR) e 
receptores tipo NOD, bem como o importante papel da imunoglobulina A. 
Primeiramente, as células M são células epiteliais especializadas que recobrem folículos 
linfóides das placas de Peyer, localizadas no íleo. São caracterizadas por várias 
invaginações basais que contêm muitos linfócitos e células apresentadoras de 
antígenos, como macrófagos. Elas são capazes de captar antígenos e partículas por 
endocitose e transporta-los para os macrófagos e células linfoides subjacentes, as quais 
migram para outros compartimentos do sistema linfoide (nódulos), onde respostas 
imunológicas contra esses antígenos serão iniciadas. Assim, elas representam um elo 
muito importante na defesa imunológica intestinal. 
Além disso, as células de Paneth são encontradas na região basal das criptas do 
intestino delgado. Elas produzem lisozima, com função antimicrobiana e alfa defensina, 
com função quimioatrativa. Essas enzimas podem permeabilizar e digerir a parede de 
bactérias. Em virtude de sua atividade antibacteriana, a lisozima também exerce 
controle sobre a microbiota intestinal. Além disso, as células de Paneth também 
secretam lectina do tipo C, que bloqueia a colonização bacteriana na superfície epitelial. 
Ademais, as células da mucosa intestinal que apresentam toll-like receptors (TLR) e 
receptores do tipo NOD: os TLR (TLR5 e TLR9) podem estar presentes tanto nas 
superfícies das células, quanto nas membranas endossomais e regiões basolaterais. A 
localização basolateral é estratégica, porque no lúmen intestinal há uma grande 
quantidade de bactérias comensais que compõem a nossa microbiota e há uma 
modulação que impede ou promove a resposta imune, dependendo da situação. Caso 
algum patógeno atravesse o espaço entre células adjacentes, os TLR basolaterais irão 
identificá-lo e promoverem a ativação de NF-κB, estimulando a resposta imune. Os NOD 
(NOD1 e NOD2) são receptores intracelulares e identificam patógenos que estão dentro 
das células. 
 
Por fim, a resposta imune adaptativa do intestino, é bem atribuíada às ações da 
imunoglobulina A, a principal IG expressa na mucosa intestinal. A produção dessa 
imunoglobulina ocorre pela indução seletiva da troca de classe para o isotipo IgA em 
células B do GALT, por mecanismos T-dependentes ou T-independentes. O processo 
de indução ocorre pela apresentação do antígeno infectante que atravessa a mucosa 
intestinal por células dendríticas para células T CD4+ imaturas, que se diferenciam para 
células T auxiliares foliculares, que interagem com as células B e induzem a troca para 
o isotipo IgA por meio do receptor/ligante CD40, sendo esse o mecanismo dependente 
de células T. Mas também, as CD podem induzir a troca do isotipo por outros 
mediadores, como o NO, TGF-beta, e outras citocinas. 
 
Questão 3 - Explique a diferença entre eubiose e disbiose que ocorrem no GALT, 
destacando a atuação das células dendríticas nesses processos. 
Inicialmente, é preciso destacar que a microbiota corresponde ao conjunto de micro-
organismos que se distribuem pelo organismo, com a função de induzir e treinar o 
sistema imune do hospedeiro. Com a evolução da nossa espécie, o sistema imune 
evoluiu a ponto de manter uma relação saudável com esses seres, sendo responsável 
por induzir respostas a patógenos e a manutenção das vias envolvidas na tolerância a 
antígenos inócuos. Nesse contexto, a eubiose é justamente o estágio em que a 
colonização de bactérias intestinais possui a diversidade ideal para a homeostase 
intestinal, havendo, portanto, um balanço microbiota-hospedeiro. No entanto, a disbiose 
é o estágio em que há desequilíbrio nessa diversidade, podendo trazer prejuízos 
significantes ao organismo do hospedeiro, por meio de efeitos, como a diarreia, gases, 
náuseas e até a propagação de infecções. 
Recentemente, estudos demostraram a existência de uma relação entre a desregulação 
da microbiota intestinal e o eixo intestino-cérebro. Nesse contexto, o intestino de 
indivíduos saudáveis possui uma microbiota diversificada e mecanismos de proteção 
contra agentes externos como a junção de oclusão entre as células, os receptores Toll-
Like (TLR) e o muco. Os TLR são proteínas transmembranas altamente conservadas, 
expressos em macrófagos, células dendríticas e células epiteliais intestinais e consistem 
na primeira linha de defesa do organismo. Dessa forma, as células do sistema 
imunológico, como os macrófagos, as células dendríticas, os linfócitos T e os linfócitos 
B produtores de anticorpos da classe IgA, encontrados em associação à mucosa 
intestinal, atuam em conjunto para proporcionar o equilíbrio do organismo em relação 
aos agentes fisiológicos ou patogênicos nesse microambiente. 
Questão 4 - Quais as funções da célula M e sua importância na imunidade de 
mucosa. Relate sobre sua interação com a placa de Peyer. 
As células M ou células microfenestradas são componentes do sistema imune inato, 
localizadas no tecido linfoide associado à mucosa e nas placas de Peyer no íleo. 
Essas células são importantes para a captação do antígeno (Ag) do lúmen intestinal, 
por meio de fagocitose e endocitose, e o transporte até centros germinativos 
subjacentes. Após isso, as partículas passam pelo processo de transcitose, em que 
são englobadas em vesículas e liberadas na região da lâmina própria. Assim, o 
antígeno poderá ser reconhecido por uma célula dendrítica, que vai apresenta-lo via 
MHC 1 ou MHC 2, ativando linfócitos CD4 e CD8. Dessa forma, o sistema imunológico 
associado às membranas mucosas está conectado ao resto do sistema imunológico 
do corpo, graças à capacidade de ativação e migração dos linfócitos T das placas de 
Peyer, que podem atingir a circulação sistêmica e exercer suas funções imunológicas. 
Questão 5 - O que é tolerância oral? Como ela é desenvolvida? E quais os fatores 
que podem interferir em seu desenvolvimento? Destaque a importância da 
vitamina A. 
 
O termo tolerância oral indica a hiporresponsividade da reativdade humoral à 
antígenos solúveis expostos previamente ao trato gastrointestinal e apresentados 
posteriormente por imunização parental. Nesse âmbito, as respostas Th1 e Th17 são 
suprimidas, enquanto há produção de IgE, IgG e IgM, ocorrendo a indução da 
tolerância periférica. Esse ato de reconhecimento dos não-patatogênicos é um 
processo ativo que leva à formação de linfócitos T específicos, capazes de impedir o 
desencadeamento de uma resposta imune desnecessária. Vale ressaltar que a 
tolerância oral também é definida como a eliminação específica do antígeno das 
respostas imunes humorais e celulares aos antígenos que atingem o corpo pela via 
oral, sendo especialmente útil para a proteção da mucosa intestinal contra respostas 
imunes inflamatórias desfavoráveis. Portanto, pode-se afirmar que a tolerância oral é 
importante na primeira fase da vida e vai se desenvolvendo de acordo com a 
alimentação e a microbiota do indivíduo. 
Com relação à vitamina A, pode-se dizer queo ácido retinóico (RA) é um metabólito 
dessa vitamina, que desempenha importantes funções no desenvolvimento do sistema 
imunitário e na regulação das respostas imunes. Uma resposta imunitária adequada 
requer a existência de mecanismos moleculares que permitam o rápido recrutamento 
de células imunes para combater o alastramento de uma infecção. Entre estes 
mecanismos inclui-se a aquisição da expressão de moléculas de migração intestino-
específicas, que ocorre devido a capacidade de produção de ácido retinóico pelas 
células dendríticas intestinais, como por exemplo, a expressão de moléculas como a 
CCR9. 
Questão 6 - Descreva todo o processo imunológico desenvolvido contra 
helmintos. 
 Helmintos são parasitos multicelulares que causam infecção. Por serem muito grandes 
e apresentarem tegumento, apesentam uma resistência à fagocitose, não sendo 
fagocitados. No helminto ocorre constantemente um processo de renovação do 
tegumento, em que ele perde fragmentos antigênicos e os substitui, quando presentes 
no tubo intestinal. Esses fragmentos serão então capturados e digeridos pelas células 
M da mucosa intestinal. As células M estão acima da Placa de Peyer e, entre elas, estão 
as células dendríticas que irão capturar esses antígenos dos vermes e, se forem 
proteicos, vão processá-los em peptídeos e apresentá-los aos linfócitos T no santuário 
mais próximo. Esses PAMPs não serão reconhecidos pela DC através de TLRs, então 
não haverá uma resposta Th1 nem Th17. Eles são reconhecidos por outro tipo de PRR 
que induzirá a produção de IL-4 que vai induzir no santuário uma resposta Th2 que vai 
produzir IL-3, IL-4, IL-5. IL-6 e IL-13. 
Células T primitivas (TCRαß) do intestino reconhecem os antígenos timo independentes 
através de uma APC, usando moléculas CD1 (semelhantes ao MHC I, mas que não são 
polimórficas) e vão facilitar o fenótipo Th2 através de mais secreção de IL-4. A IL-4 fará 
então um feedback positivo a fim de manter o fenótipo Th2 e, com a ajuda de IL-13, 
fazer a troca da cadeia pesada do linfócito B, para que ele pare de produzir IgM e passe 
a produzir IgE que opsoniza o parasita e estimula as células caliciformes a produzirem 
mais muco, impedindo a aderência do verme. A IL-4 também age no hipotálamo (função 
hormonal) induzindo a fome e a sede, e bloqueando a captação de água, gerando uma 
distensão da musculatura abdominal com estimulação do vago, causando uma diarreia 
e talvez vômitos. Tudo para eliminar o parasita. 
A IL-5 induz uma alteração na hematopoiese, favorecendo a formação de eosinófilos na 
medula óssea. O parasito será então opsonizado pela IgE, que se liga aos antígenos 
superficiais do tegumento. O mastócito, que é residente, se liga a IgE através do 
receptor FcεR (para a porção Fc do IgE). O mastócito produz então quimiocinas como 
eotaxina, PAF (lipídeo pro-inflamatório) e RANTES, que recrutam o eosinófilo, que 
também tem esse receptor FcεR, se ligando à IgE. Assim, mastócito e eosinófilo 
degranulam. Os mastócitos liberam aminas vasoativas (principalmente a histamina, que 
potencializa a inflamação) que causam vasodilatação e aumento da permeabilidade, 
fazendo a saída do soro para a luz intestinal, a fim de eliminar o patógeno. Os eosinófilos 
liberam um conjunto de substâncias altamente toxicas para os parasitos, mas que 
também são toxicas ao tecido humano, que causam diarreia com sangue devido a lesão 
intestinal. Uma dessas toxinas é a Proteína Básica Principal. Além disso, o basófilo 
também se liga à IgE. 
Questão 7 - Quais são os tipos de resposta imunológica comandada pelos 
linfócitos intraepileliais? 
Os linfócitos intraepiteliais (IEL) são importantes para a resposta imune adaptativa da 
mucosa intestinal, atuando na manutenção da integridade do epitélio intestinal. Estes 
localizam-se nos espaços intraepiteliais do intestino, onde são expostos a uma 
variedade de antígenos microbianos e alimentares. Um subtipo dos LIE, os linfócitos 
gama-delta, contribuem com a imunidade adaptativa, produzindo substância 
antimicrobianas, produzindo substâncias antivirais e restaurando a homeostase da 
mucosa após um dano ao epitélio, ao produzir citocinas pró-inflamatórias como IL-
1beta. 
 
Questão 8 - Explique como a IgA é produzida e transportada. Quais suas funções 
e importância na imunidade de mucosa? 
A IgA está presente mucosas, possuindo a função de neutralizar toxinas e adesinas 
bacterianas, sem que haja ativação do Sistema Complemento. Essa imunoglobulina é 
produzida pelos plasmócitos nas mucosas e excisada para o lúmen, onde tem muco. 
Além disso, quando está exposta à ação enzimática de bactérias do intestino, forma 
uma camada protetora na superfície da mucosa, local em que uma série de patógenos 
extracelulares colonizam, ou seja, a IgA vai, então, neutralizar essa toxina ou esse 
patógeno, por meio da limitação da associação bacteriana com o epitélio, impedindo a 
penetração bacteriana nos tecidos do hospedeiro. 
Questão 9 - Explique o processo de homing intestinal. 
Em certas circunstâncias, algumas células T demonstram preferência em patrulhar 
tecidos específicos. No caso do processo de homing intestinal, é o mecanismo pelo qual 
as células T ativadas e as células secretoras de anticorpos são direcionadas para as 
regiões em que há ou não inflamação no intestino, com a finalidade de fornecer uma 
resposta imune. Esse procresso é mediado por receptores, como a integrina α4β7 e o 
adressin MadCam-1 nas superfícies das células. Essa interação é potencializada pela 
presença de CCR9, um receptor de quimiocina, que interage com TECK. Ademais, o 
ácido retinóico, derivado da vitamina A, participa da regulação dessas proteínas na 
superfície celular. 
Uma vez que os linfócitos T efetores retornam ao intestino pelo processo de homing, 
eles são novamente expostos aos antígenos que desencadearam a resposta imune, 
que por sua vez, já está amplificada e conta com uma população mais diversa de células 
apresentadoras de antígenos como macrófagos, linfócitos B, além das células 
dendríticas. Nesse novo contato com o antígeno (promovido por células apresentadoras 
de antígenos), os linfócitos T efetores respondem de modo mais rápido e vigoroso, 
secretando citocinas como IFN-γ, IL17, TNF-α, linfotoxina-α ou IL-2, dependendo do 
perfil da célula T efetora (Th1 ou Th17).