3 - 3 PROBLEMA AIN M1

Prévia do material em texto

3º PROBLEMA - REBECA FERREIRA SOUZA
1. Estudar os aspectos anatômicos, funcionais e fisiopatológicos do sistema extrapiramidal.
Este sistema engloba todos os sistemas de projeção não-piramidal envolvidos no controle motor. Suas principais estruturas não
corticais são o tálamo, o cerebelo, os gânglios da base, constituídos pelo núcleo lentiforme (putâmen e globo pálido), núcleo
caudado, substância negra e núcleo subtalâmico.
TÁLAMO
Dentro do sistema motor, o tálamo funciona basicamente como um relé, integrando
diferentes estruturas do sistema extrapiramidal com o córtex motor. É uma estrutura
localizada no diencéfalo e constituída fundamentalmente por substância cinzenta, na qual
podemos identificar vários núcleos. Podemos dividir os núcleos talâmicos em cinco grupos.
→ Grupo anterior: integra o circuito de Papez e está relacionado ao comportamento
emocional;
→ Grupo posterior: corresponde ao pulvinar e corpos geniculados medial e lateral, estando estes últimos ligados às vias auditiva e
óptica respectivamente;
→ Grupo lateral: é o que mais se relaciona diretamente com o sistema motor, uma vez que apresenta aferências motoras
provenientes dos gânglios da base e cerebelo, particularmente globo pálido, projetando-as para o córtex motor. O grupo
lateral é subdividido em dorsal e ventral. Os núcleos do subgrupo ventral estão diretamente implicados com o sistema motor
extrapiramidal:
• Núcleo ventral anterior: tem função ligada a motricidade somática e recebe a maior parte de fibras provenientes do globo
pálido;
• Núcleo ventral lateral: recebe fibras do cerebelo e parte das fibras do globo pálido, as quais também se projetam para o
córtex motor.
• Núcleo ventral póstero-lateral: recebe fibras do leminisco medial (informações de tato epicrítico e propriocepção) e do
leminisco espinhal (informações de temperatura, dor, pressão e tato protopático), sendo, portanto, um relé de vias
sensitivas que se projetam ao córtex;
• Núcleo ventral póstero-medial: recebe fibras do leminisco trigeminal (sensibilidade somática geral de parte da cabeça),
projetando-as para o córtex (giro pós-central).
• Grupo mediano: promove conexões com o hipotálamo;
• Grupo medial: tem importante papel de ativador do córtex cerebral, uma vez que recebe fibras do sistema reticular ativador
ascendente. Entretanto, um dos núcleos, o centro-mediano, parece não ter conexões corticais, mas apenas com gânglios da
base
CEREBELO
É a porção do sistema extrapiramidal responsável pela cronometragem das atividades motoras, controle da intensidade da carga
muscular e interação entre grupos agonistas e antagonistas, para a execução dos movimentos. O cerebelo sequencia, monitora,
refina, faz ajustes das atividades motoras e termina os movimentos, mas não os inicia diretamente.
O cerebelo apresenta-se, sob o aspecto histológico, dividido em três partes:
• Córtex cerebelar: o qual apresenta 03 camadas celulares:
camada molecular, constituída por células estreladas e em
cesto; camada das células de Purkinje; camada granular.
• Centro branco medular do cerebelo: corresponde à
substância branca cerebelar;
• Núcleos cerebelares: localizados na substância branca
cerebelar: denteado; interpósito; emboliforme
Estas diferentes estruturas histológicas estão organizadas do
ponto de vista macroscópico em duas porções principais:
✓ Vérmis: o qual recebe aferências da musculatura axial;
✓ Hemisférios cerebelares: os quais apresentam uma zona intermediária, relacionada à musculatura apendicular e uma zona
lateral, relacionada a movimentos sequenciais;
As principais vias aferentes do cerebelo se apresentam da seguinte forma:
Via córtico-ponto-cerebelar: origina-se de neurônios do
córtex motor, pré-motor e sômato-sensorial, os quais se
projetam para núcleos pontinos e através do pedúnculo
cerebelar médio alcançam o córtex da zona lateral do
hemisfério cerebelar do lado oposto. Participa diretamente
no planejamento de movimentos complexos.
Feixe olivo-cerebelar: neurônios originados no córtex motor,
gânglios da base e formação reticular projetam-se para o
núcleo olivar inferior, de forma que através do pedúnculo
cerebelar inferior alcançam o córtex cerebelar. Auxilia na
correção dos movimentos em execução, uma vez que
fornece ao córtex cerebelar detalhes da intenção de cada
movimento.
Feixe vestíbulo-cerebelar: suas fibras têm origem nos
núcleos vestibulares e, através do pedúnculo cerebelar
inferior, projetam-se para o lobo flóculo-nodular. Desta
forma, traz dados importantes sobre a posição cefálica,
auxiliando no controle do equilíbrio.
Tratos espino-cerebelares dorsal e ventral: o primeiro tem
suas aferências originadas em fusos neuromusculares e
órgãos tendinosos de Golgi, alcançando, através do
pedúnculo cerebelar inferior, o vérmis e a zona
intermediária do mesmo lado, permitindo a avaliação
inconsciente da posição e velocidade de movimento do
corpo, assim como o grau de contração muscular. O segundo
tem suas aferências originadas de estímulos que chegam á
base do corno posterior da medula, alcançando, através do
pedúnculo cerebelar superior, o córtex cerebelar bilateral,
conduzindo informações posturais de todo um membro ao
cerebelo. Como emerge de uma região de projeção córtico
espinhal, também permite avaliar a atividade do tracto
córtico-espinhal.
As principais vias eferentes do cerebelo originam-se nos
núcleos cerebelares profundos.
Conexões do vérmis: originam-se de axônios do córtex cerebelar, os quais fazem sinapse com o núcleo fastigial, e através dos
feixes fastígio-vestibulares e fastígio-bulbares, exercem influência sobre neurônios motores que participam do controle das
musculaturas axial e proximal dos membros, mantendo o equilíbrio e a postura;
Conexões da zona intermediária: os axônios do córtex cerebelar fazem sinapse com o núcleo interpósito, originando os feixes
interpósito-rubro-espinhal e interpósito-tálamocortical, exercendo influência sobre neurônios motores que controlam a
musculatura distal. Portanto, esta via controla os movimentos finos e delicados, uma vez que integra a musculatura agonista e
antagonista dos membros.
Conexões da zona lateral: os axônios do córtex cerebelar fazem sinapse com o núcleo denteado, de onde se originam fibras para
os núcleos ventro-lateral e ventro-medial do tálamo do lado oposto, projetando-se então para o córtex motor, auxiliando na
coordenação de atividades motoras seqüenciais iniciadas pelo córtex motor.
Os circuitos intrínsecos do cerebelo são coordenados pelas células de Purkinje, as quais têm atividade inibitória sobre os
neurônios dos núcleos centrais do cerebelo. Já o controle das células de Purkinje deve se às fibras que penetram no cerebelo e se
dirigem ao córtex cerebelar, as quais podem ser musgosas ou trepadeiras. As primeiras originam-se no cérebro, tronco encefálico
e medula espinhal, e têm uma ação excitatória direta sobre as células dos núcleos centrais, além de se ramificarem na camada
granular do córtex cerebelar e através de fibras paralelas exercerem atividade excitatória sobre as células de Purkinje. As fibras
trepadeiras originam-se do feixe olivo-cerebelar e têm ação excitatória direta sobre as células de Purkinje.
GÂNGLIOS DA BASE
Os Gânglios da Base são massas de substância cinzenta no interior da substância branca localizados na base do
cerebelo, principalmente na posição lateral e circunvizinha ao tálamo.
Estas estruturas são responsáveis pela execução de padrões da atividade motora, controle cognitivo das sequências de padrões
motores e auxiliam na alteração da cronologia e gradação da intensidade de movimentos.
Seus principais componentes já foram citados. Devemos observar ainda, que o putâmen e o núcleo caudado podem ser
considerados no aspecto funcional como uma unidade: o neostriado ou striatum. Já o globo pálido e substância negra dividem se
em duas porções cada: o primeiro em medial e lateral enquanto a segunda em pars compacta e pars reticulata.
O neostriado representaa via de entrada do circuito dos gânglios da base, tendo como principal aferência o córtex motor e áreas
associativas. O núcleo caudado recebe um maior número de aferências de áreas associativas e parece estar relacionado a
atividades cognitivas como a aprendizagem motora. Já as aferências do putâmen são provenientes do córtex motor, parecendo
estar envolvido apenas no controle da motricidade. O neostriado recebe ainda aferências da substância negra pars compacta,
tendo como neurotransmissor a dopamina. Esta, ao atuar sobre receptores do tipo D2, inibe neurônios estriatais que se projetam
para o pálido lateral. Por outro lado, ao atuar sobre receptores do tipo D1, excita os neurônios estriatais que se dirigem ao pálido
medial e substância negra pars reticulata.
O pálido medial e a substância negra pars reticulata constituem um complexo, o qual representa a via de saída do circuito dos
gânglios da base, com projeções para os núcleos ventral-lateral e ventral-anterior do tálamo, de onde partem fibras para o córtex
motor, córtex pré-motor e área motora suplementar. As vias que partem do complexo pálido interno/subtância negra pars
reticulata para o tálamo têm como neurotransmissor o ácido gama-aminobutírico (GABA) e exercem atividade inibitória. As fibras
que se projetam do tálamo para o córtex são excitatórias, tendo como neurotransmissor o glutamato.
A integração do neoestriado com o complexo pálido
medial/substância negra pars reticulata pode ocorre de duas
formas.
Via direta: tem como neurotransmissor o GABA e a substância P,
exercendo, portanto, uma atividade inibitória;
Via indireta: ocorre através de conexões com o pálido lateral e o
núcleo subtalâmico. As projeções do neostriado para o pálido
lateral têm como neurotransmissor o GABA e encefalinas,
promovendo ação inibitória. As projeções do pálido lateral para o
núcleo subtalâmico são inibitórias e seu neurotransmissor
também é o GABA. Já as projeções do núcleo subtalâmico para o
complexo pálido medial/substância negra pars reticulata são
excitatórias e o neurotransmissor é o glutamato.
2. Descrever a síndrome parkinsoniana e a doença de Parkinson idiopática (estágios: pré-clínica, pré-motora e motora).
Síndrome parkinsoniana
A síndrome de Parkinson, ou “parkinsonismo”, é uma síndrome clínica que se evidencia por qualquer combinação das seis
anormalidades clínicas principais:
• Tremor em repouso
• Rigidez
• Bradicinesia-hipocinesia
• Postura flexionada
• Abolição dos reflexos posturais
• Fenômeno de congelamento
Esses três últimos se enquadram em “instabilidade postural”.
De forma a estabelecer o diagnóstico clínico de parkinsonismo, deve haver ao menos duas dessas manifestações clínicas e uma
deve ser tremor em repouso ou bradicinesia.
As diversas causas de parkinsonismo são divididas em cinco grupos:
• Primárias
• Secundárias/sintomáticas
• Síndromes Parkinson-plus
• Doenças heredodegenerativas - nas quais o parkinsonismo é uma das manifestações clínicas
• Parkinsonismo com deficiência de enzimas envolvidas na síntese dos neurotransmissores
A bradicinesia é caracterizada como uma lentidão para realizar os movimentos, mas também como um empobrecimento geral na
realização de movimentos espontâneos ou automáticos. Por isso, o paciente parkinsoniano apresenta pouca expressividade facial
espontânea (fácies em máscara ou hipomimia facial), assim como apresenta redução nos movimentos corporais enquanto faz
diferentes atividades, como ao andar, com uma típica redução no balançar dos braços durante a marcha (marcha em bloco).
A bradicinesia nos membros pode ser bem observada pedindo ao paciente para que realize movimentos alternados repetitivos
como bater o polegar ao indicador, abrir e fechar ou pronar e supinar as mãos; ou bater a ponta dos pés repetitivamente ao chão.
O tremor de repouso é o sintoma mais característico e conhecido do parkinsonismo. Ele acomete com mais frequência os
membros superiores, embora possa também ser observado em outras partes do corpo como nos membros inferiores, cabeça e
mandíbula. O tremor pode ser intermitente, e tipicamente é observado quando o membro superior está em repouso e durante a
marcha do paciente. Ele é frequentemente descrito como um tremor do tipo “rolar pílulas” ou “contar dinheiro”, já que se
caracteriza habitualmente pelo movimento repetitivo de anteposição do polegar ao indicador, ou aos demais dedos.
Embora o tremor de repouso seja o tremor típico da síndrome parkinsoniana, é comum que pacientes parkinsonianos também
apresentem outros tipos de tremores de ação associados ao seu quadro clínico. O tremor de repouso não causa problemas
funcionais, já que desaparece durante a ação motora, entretanto, outros tremores de ação podem causar prejuízo ou dificuldades
para ações como segurar um copo ou xícara, escrever, etc.
Rigidez é um aumento do tônus muscular desencadeado quando o examinador movimenta os membros, o pescoço ou o tronco
do paciente (hipertonia plástica).
Essa resistência aumentada à mobilização passiva é igual em todas as direções e, em geral, evidencia-se por uma “liberação por
catraca” durante o movimento. Isso é fenômeno de roda dentada e é causado pelo tremor coexistente, mesmo que não haja
tremores visíveis. A rigidez à mobilização passiva dos membros aumenta quando o outro membro está envolvido em algum
movimento ativo voluntário (“manobra de Froment”). Os pacientes podem queixar-se de dureza, porém, a rigidez geralmente não
é incapacitante.
A postura em flexão comumente começa nos braços e espalha-se para todo o corpo. A cabeça é curvada, o tronco é inclinado
para frente, o dorso é cifótico, os braços são mantidos à frente do corpo e os cotovelos, quadris e joelhos são flexionados.
A abolição dos reflexos posturais provoca quedas e, por fim, incapacidade de manter-se de pé sem ajuda.
Os reflexos posturais/instabilidade postural são testados pelo “teste do puxão nos ombros”. Esse teste é realizado com o
paciente em pé, com os pés paralelos levemente afastados. O examinador posiciona-se às costas do paciente, e o informa para
que esteja prevenido para um puxão que receberá nos ombros. Em seguida, dá um puxão leve nos ombros para trás, como que
para demonstrar ao paciente como será o teste. Depois disso, o examinador dá um puxão com intensidade suficiente para
deslocar o seu centro de equilíbrio. Um sujeito normal reequilibra-se rapidamente após o puxão sem se mover ou dando um ou
até dois passos para trás. Um paciente parkinsoniano com instabilidade postural dá mais de 2 passos para trás antes de
reequilibrar-se sozinho, ou então não reage e nem consegue se reequilibrar sem auxílio.
Os pacientes parkinsonianos apresentam alterações típicas da marcha, que é definida como uma “marcha em pequenos passos”.
Em estágios mais avançados os pacientes arrastam os pés ao caminhar e fazem a virada com o corpo “em bloco”. Durante a
marcha podem acelerar subitamente os passos para frente de maneira incontrolável (festinação), podem também “grudar os pés
no chão” ao iniciar a marcha ou mesmo durante a marcha (freezing ou congelamento da marcha).
Doença de Parkinson idiopática
O parkinsonismo primário é conhecido como doença de Parkinson
(DP),
que pode ser esporádica ou familiar e é a 2° doença
neurodegenerativa
mais frequente.
• Acomete 2-3% da população acima de 65 anos
• Caráter predominantemente motor
• Evolução progressiva
• Ligeiramente mais comum no sexo masculino
• Geralmente surge após os 50 anos, sendo considerada precoce
antes dos 40 e juvenil (10% dos casos) antes dos 20 (raro)
Anormalidades não motoras como distúrbios cognitivos, psiquiátricos e
autonômicos, hiposmia (baixa sensibilidade olfativa), fadiga e dor
também podem ocorrer, e algumas delas podem preceder as alterações
motoras.
Fisiopatologia
Na etiologia da DP interagem de forma complexa fatores genéticos,
ambientais (exposição a pesticidas e metais pesados, desnutrição,
obesidade) e o próprio envelhecimento.
Sabe-se que a maioriados casos de DP não tem causa definida, sendo diagnosticados como DP idiopática. Mas, cerca de 10-15%
dos casos é de natureza genética, sendo que mais de 20 loci já foram identificados.
Do ponto de vista fisiopatológico:
• Processo degenerativo dos neurônios mesencefálicos
nigrais (depósitos anormais de alfassinucleína;
disfunção
de organelas e morte neuronal)→
• Deficiência na transmissão dopaminérgica na via
nigroestriatal→
• Expressão motora da DP
As manifestações motoras da DP decorrem principalmente da
perda progressiva de neurônios da parte compacta da
substância
negra. A degeneração nesses neurônios é irreversível e resulta na
diminuição da produção de dopamina. Manifestações não motoras da doença tais como hiposmia, constipação intestinal,
depressão e transtorno comportamental da fase REM (rapid eye movement) do sono, podem estar presentes anos antes do
surgimento das alterações motoras.
3. Identificar quais as doenças relacionadas ao parkinsonismo secundário e parkinsonismo-plus.
Parkinsonismo secundário refere-se a um grupo de doenças com características semelhantes àquelas da doença de Parkinson,
mas que tem uma etiologia diferente. E o Parkinsonismo-plus ou atípico refere-se a um grupo de doenças neurodegenerativas
além da doença de Parkinson que têm algumas características da doença de Parkinson, mas algumas diferentes e uma patologia
diferente. O diagnóstico é feito por avaliação clínica e resposta à levodopa.
Parkinsonismo secundário:
A causa mais comum do parkinsonismo secundário é o uso de fármacos que diminuem a atividade dopaminérgica. Esses
fármacos incluem antipsicóticos (p. ex., fenotiazina, tioxanteno, butirofenona), antieméticos (p. ex., metoclopramida,
procloroperazina) e fármacos que depletam a dopamina (p. ex., tetrabenazina, reserpina).
Parkinsonismo-plus:
As três síndromes Parkinson-plus mais comuns são a paralisia supranuclear progressiva (PSP), atrofia de múltiplos sistemas (AMS)
e degeneração corticobasal (DCB).
• Paralisia supranuclear progressiva:
Síndrome de paralisia pseudobulbar, paralisia ocular supranuclear (afetando principalmente o olhar vertical), rigidez
extrapiramidal, ataxia da marcha e demência. Eles encontraram um padrão consistente de degeneração neuronal e emaranhados
neurofibrilares (ENF), afetando principalmente a ponte e o mesencéfalo. Essa condição passou a ser designada paralisia
supranuclear progressiva (PSP), ou síndrome de Steele-Richardson-OJszewski.
Sinais e sintomas:
Os pacientes com PSP clássica ou síndrome de Richardson apresentam uma síndrome acinética rígida semelhante à doença de
Parkinson, com perda precoce dos reflexos posturais, quedas e demência e, habitualmente, exibem paralisia supranuclear
precoce na evolução. O tremor de repouso, o início assimétrico e a obtenção de melhora com a levodopa não são comuns. Com
frequência, a rigidez axial excede a rigidez dos membros, e a postura pode ser ereta. Os pacientes apresentam distonia facial com
pregas nasolabiais profundas e testa sulcada (sinal do prócero), com aparência de surpresa ou preocupação. Quando o paciente
anda, o pescoço pode ficar estendido, os braços entram em abdução nos ombros e em flexão nos cotovelos. Em geral, a disfagia e
a disartria aparecem em um estágio precoce e tornam-se graves. A voz é pastosa e rouca, e alguns pacientes apresentam anartria
com a progressão da doença. O “congelamento” da marcha pode ser proeminente, e a parada transitória da atividade motora
interrompe a marcha, a fala e/ou outras ações.
Os primeiros sintomas visuais na síndrome de Richardson consistem na incapacidade de manter o contato dos olhos em
interações sociais e na dificuldade em tarefas que exigem olhar para baixo, como ler, comer ou descer escadas. No exame,
verifica-se uma hesitação no olhar para baixo voluntário, acompanhada de perda do nistagmo opticocinético vertical no
movimento para baixo do alvo. Com frequência, os pacientes queixam-se de diplopia, visão turva ou dificuldade na leitura.
• Atrofia de múltiplos sistemas:
O termo atrofia de múltiplos sistemas (AMS) foi aplicado a um grupo de quatro síndromes consideradas anteriormente entidades
distintas e separadas: degeneração nigroestriada, síndrome de Shy-Drager, AOPC e síndrome de Parkinsonismo amiotrofia. Os
pacientes com AMS apresentam parkinsonismo e algumas das outras características clínicas; cada condição pode ser identificada
por sua característica clínica típica.
• Degeneração corticobasal:
Relatado inicialmente como degeneração corticodenteadonigral esse transtorno se caracteriza patologicamente por neurônios
acromáticos aumentados de tamanho em áreas corticais (especialmente os lobos parietal e frontal), juntamente com
degeneração de neurônios na substância negra e no estriado. O início é insidioso e tipicamente unilateral com distonia rígida
acentuada no braço envolvido. São também vistos sinais corticais de apraxia, fenômeno do membro alienígena, perda sensorial
cortical, mioclonias reflexas corticais e ocasionalmente afasia. A fala é hesitante, a marcha se mostra deficiente e por vezes se
evidencia um tremor de ação. A doença geralmente se dissemina lentamente até afetar ambos os lados do corpo, e dificuldades
supranucleares do olhar muitas vezes ocorrem tardiamente. Ela pode se assemelhar à PSP, e ambas as condições acumulam
proteína tau. As medicações têm se mostrado ineficazes.
Tratamento:
Parkinsonismo induzido por drogas/toxinas:
As drogas que bloqueiam os receptores para dopamina no estriado (p. ex., fenotiazinas, butirofenonas, tioxantenos e outros
bloqueadores dos receptores para dopamina de ação central) ou depletam a dopamina do estriado (p. ex., reserpina,
tetrabenazina) podem induzir um estado parkinsoniano. Essa condição é reversível com a suspensão da droga nociva, mas isso
pode demandar algumas semanas. Um parkinsonismo que persiste por mais de 6 meses é atribuído a uma DP subjacente que se
torne evidente durante a exposição a essas drogas antidopaminérgicas. As drogas anticolinérgicas podem melhorar os sinais e
sintomas parkinsonianos. As drogas antipsicóticas atípicas clozapina e quetiapina são os antipsicóticos com menor probabilidade
de induzir ou agravar o parkinsonismo.
Hidrocefalia com pressão normal:
O distúrbio da marcha na hidrocefalia com pressão normal assemelha-se ao do parkinsonismo, com passos curtos e arrastados e
perda dos reflexos posturais e, algumas vezes, congelamento. Posteriormente, observa-se a ocorrência das características de
incontinência urinária e demência. O tremor é raro. Os ventrículos visivelmente aumentados levam ao estabelecimento do
diagnóstico correto, com melhora frequente dos sintomas após remoção ou derivação do LCS. O distúrbio da marcha contrasta de
modo notável com a ausência de parkinsonismo na parte superior do corpo.
Síndromes de Parkinson-demência:
Embora a bradifrenia seja comum na DP, a demência ocorre também em pelo menos um quinto dos pacientes. A incidência de
demência aumenta com a idade, e aqueles que apresentam demência têm mortalidade maior. Os dois substratos patológicos
mais comuns da demência no parkinsonismo são alterações patológicas típicas de DA e a presença de corpos de Lewy
difusamente no córtex cerebral Não se sabe se as alterações de Alzheimer são coincidentes, devido à população idosa dos
indivíduos afetados, ou se a DA e a DP estão de alguma forma relacionadas. Assim também, não se sabe se a disseminação de
corpos de Lewy no córtex é uma característica da evolução da DP ou uma condição distinta. A presença de demência limita a
tolerância às drogas antiparkinsonianas, porque elas tendem a aumentar a confusão mental e a causar quadros de psicose.
Parkinsonismo vascular:
O parkinsonismo vascular decorrente de um acometimento lacunar não é comum, mas pode ser diagnosticado pela aquisição de
neuroimagens, com evidências RM de sinais T2 ponderados mais fortes, compatíveis com pequenos infartos. A hipertensão é
geralmente necessária para a ocorrênciadesse transtorno. O início dos sintomas, geralmente por um transtorno da marcha, é
insidioso, e a evolução é progressiva. Uma história de um acidente vascular cerebral de maior gravidade precedendo o início do
parkinsonismo é rara, embora seja vista por vezes uma evolução por etapas. A marcha é profundamente afetada (parkinsonismo
da parte inferior do corpo), com congelamento e perda dos reflexos posturais. O tremor é raro. A resposta às drogas
antiparkinsonianas típicas é fraca.
4. Discutir mecanismo de ação e efeitos colaterais da levodopa na doença de Parkinson.
A levodopa é o fármaco mais eficaz disponível para trazer alívio sintomático de algumas manifestações motoras da doença de
Parkinson. Infelizmente, 75% dos pacientes têm complicações graves depois de 5 anos em tratamento com levodopa.
Mecanismo de ação:
Na DP há a formação de estruturas chamadas corpos de Levy - corpos estranhos aderidos aos neurônios dopaminérgicos, levando
a morte neuronal e consequentemente uma queda nos níveis de dopamina. Essa baixa de dopamina faz com que os níveis de
GABA aumentem, causando uma repolarização excessiva do neurônio.
A própria Dopamina não é apropriada para o tratamento efetivo da doença de Parkinson, visto que é incapaz de atravessar a BHE.
Entretanto, o precursor imediato da DA, a l -DOPA (levodopa), é rapidamente transportado através da BHE pelo transportador de
aminoácidos neutros. Uma vez no SNC, a l -DOPA é convertida em dopamina pela enzima Dopamina descarboxilase, dentro das
terminações pré-sinápticas, e estocada em vesículas para ser utilizada posteriormente.
As moléculas de dopamina são liberadas das vesículas na fenda sináptica - local entre dois neurônios onde ocorre a comunicação
entre dois neurônios. Posteriormente, a dopamina irá interagir com os receptores dopaminérgicos dos neurônios pós-sinápticos,
restabelecer a comunicação neuronal e fazer com que os sintomas da doença de Parkinson desapareçam.
Efeitos adversos: Flutuações da resposta, discinesias e efeitos comportamentais são os problemas principais associados ao
tratamento prolongado com levodopa.
→ Flutuações:
A farmacocinética da levodopa mostra uma fase de distribuição inicial curta com meia-vida de 5 a 10 min, uma concentração
plasmática de pico em cerca de 30 min e uma fase de eliminação com cerca de 90 min.
Entretanto, com o tratamento prolongado com levodopa, a maioria dos pacientes começa a apresentar flutuações. Inicialmente,
as flutuações assumem a forma de deterioração de final de dose (fenômeno de wearing-off), que é definida pelo reaparecimento
dos sintomas do parkinsonismo em menos de 4 horas depois da última dose. Aos poucos, a duração do efeito benéfico diminui
ainda mais e o estado “off” torna-se mais acentuado.
Em alguns pacientes, essas flutuações tornam-se mais abruptas em seu início e aleatórias em seu horário; esta condição é
descrita então como efeito “on-off”.
• On – períodos de melhora do quadro após o uso de Levodopa;
• Off – períodos de piora do quadro.
Em muitos casos, os “offs” motores acompanham-se de alterações do humor (depressão, disforia), ansiedade, distúrbios do
pensamento (mais bradifrenia), sintomas sensitivos (dor, acatisia) e disautonomia (transpiração excessiva, urgência urinária).
Quando estabelecidas, as complicações motoras são aparentemente irreversíveis. A substituição da levodopa por agonistas de
dopamina ou a manutenção das concentrações plasmáticas em um nível terapêutico constante por infusão crônica de levodopa
atenua a gravidade das complicações, mas não as elimina.
Alguns autores sugeriram a hipótese de que a administração intermitente (em comparação com o uso contínuo) de levodopa
contribua para a ocorrência das complicações motoras. Esses “picos e vales” dos níveis cerebrais de dopamina parecem alterar os
neurônios GABAérgicos espinulares do meio dopaminoceptivo estriatal e suas conexões sinápticas com outros interneurônios
estriatais e aferentes corticais, que geram estímulos glutamatérgicos.
→ Discinesias:
Geralmente não são suficientemente graves para que sejam percebidas pelo paciente. As formas graves como coreia, balismo,
distonia ou combinações destas podem ser incapacitantes. A incidência e a gravidade aumentam com a duração do tratamento e
a dose de levodopa.
Em geral, as discinesias ocorrem nos pacientes com flutuações e alguns podem passar rapidamente das discinesias graves da
dose de pico para períodos graves em “off”; este processo é conhecido como fenômeno de ioiô - períodos satisfatórios em “on”
durante algumas partes do dia, seguidos de incapacidade transitória causada pelas discinesias ou “off”. Por outro lado, a
sensibilidade às discinesias não é alterada pela infusão crônica de levodopa, enquanto as flutuações são suprimidas.
O princípio do tratamento da “discinesia off” é tentar manter o paciente “on” na maior parte do tempo. Também nesse caso, o
uso de um agonista de dopamina como fármaco antiparkinsoniano principal com doses baixas de levodopa adjuvante pode ser
eficaz em muitos casos.
→ Congelamento:
É citado comumente como um tipo de flutuação, em razão da dificuldade transitória de iniciar os movimentos.
Os estados de congelamento off" devem ser diferenciados dos estados de “congelamento-on”.
• “congelamento-off”: manifestação do próprio parkinsonismo - era observado antes da descoberta da levodopa. O objetivo do
tratamento do “congelamento-off” é evitar que o paciente entre em “off”.
• “congelamento-on” ainda é um enigma. Tende a ser agravado pelo aumento da dose de levodopa ou pelo acréscimo dos
agonistas de dopamina de ação direta ou de selegilina, sem reduzir a dose da levodopa. Por outro lado, ele pode ser
atenuado com a redução da dose de levodopa.
Complicações mentais e comportamentais:
Os efeitos adversos como confusão mental, agitação, alucinações, ilusões, paranoia e mania provavelmente estão relacionados
com a ativação dos receptores de dopamina das regiões não estriatais, principalmente das estruturas corticais e límbicas.
Todos os pacientes com DP, independentemente da idade, podem desenvolver psicose quando tomam doses excessivas de
levodopa ou agonistas para suprimir os períodos em “off”. O paciente pode vir a apresentar problemas de controle dos impulsos
(jogo compulsivo, hipersexualidade, ingestão alimentar excessiva e compras compulsivas) induzidos pelos agonistas de dopamina
ou, menos comumente, pela levodopa.
Punding é um comportamento estereotipado complexo sem propósito, que se assemelha aos problemas de controle dos
impulsos descritos antes. Esse termo refere-se a um comportamento motor anormal, no qual o paciente manuseia e examina
repetida e intensamente objetos, inclusive cavoucar o próprio corpo, separa relógios e rádios, ou classifica e arruma objetos
comuns, inclusive pequenos seixos, pedras ou outros objetos pequenos.