13 Gliconeogenese

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Gliconeogênese
Síntese de glicose a partir de determinadas cadeias
carbônicas que não são o glicogênio
Tem o objetivo de não desperdiçar energia (cadeias
carbônicas), além de realizar a manutenção da glicose
no sangue
Cérebro, eritrócitos, medula renal, cristalino,
córneas e testículos
Glicólise X gliconeogênese
A glicólise é antagônica à gliconeogênese
Glicólise: glicose → piruvato
Gliconeogênese: piruvato → glicose
Estado alimentado: indução da glicólise e inibição
da gliconeogênese
Estado jejum: indução da gliconeogênese e
inibição da glicólise
Gliconeogênese a partir do piruvato
Piruvato carboxilase: conversão do piruvato em
oxalacetato (ATP → ADP)
PEP carboxiquinase: conversão do oxalacetato em
fosfoenolpiruvato (GTP → GDP)
O fosfoenolpiruvato pode ser formado na
mitocôndria ou no citosol
A síntese de fosfoenolpiruvato utiliza as enzimas da
glicólise até a frutose-1,6-bifosfato
Frutose - 1,6 - bifosfatase: conversão da frutose - 1,6 -
bifosfato em frutose - 6 - fosfato
Glicose - 6 - fosfatase: conversão da glicose - 6 -
fosfato em glicose
Gliconeogênese a partir de lactato
Ciclo de Cori
Lactato: fonte de piruvato para a gliconeogênese
O lactato presente no sangue é coletado pelo
fígado, e é oxidado pela lactato desidrogenase,
formando o piruvato
O piruvato entra na gliconeogênese para formar a
glicose e voltar para o sangue ou para outros tecidos, a
fim de formar ATP
No eritrócito e no músculo esquelético é produzido
o lactato a partir da glicose, esse lactato é encaminhado
para o fígado onde se inicia o ciclo novamente
O Ciclo de Cori dá 2 ATP, porém a gliconeogênese
gasta 6 ATP para formar a glicose, obtendo um saldo
negativo de 4 ATP, mas a glicose pode gerar,
posteriormente, mais de 30 ATP, compensando esse
gasto energético
O oxaloacetato pode formar fosfoenolpiruvato por
meio de 2 vias
1. O oxaloacetato é convertido em aspartato, o qual é
enviado para o citosol. O grupo amino do aspartato vai
para o αcetoglutarato que se transforma em glutamato,
voltando para o interior da mitocôndria por meio de uma
lançadeira. O aspartato sem esse grupo amino se torna
o oxaloacetato, o qual vai formar o fosfoenolpiruvato no
citosol para ser utilizado na gliconeogênese
2. O oxalacetato é convertido diretamente em
fosfoenolpiruvato, o qual é bombeado para o citosol e
encaminhado para a gliconeogênese (sem
intermediários)
Existem duas vias, pois se alguma delas estiver
sobrecarregada, a outra via consegue enviar o
fosfoenolpiruvato para dar continuidade ao processo de
gliconeogênese
Gliconeogênese a partir da alanina
Intermediário: alanina
Conversão de aminoácidos em piruvato ou
oxaloacetato para formação da glicose
Todos os aminoácidos podem ser convertidos em
glicose, exceto a leucina e a lisina, uma vez que esses
aminoácidos são cetogênicos e suas cadeias
carbônicas formarão ácidos graxos
Ciclo da Alanina
Quebra da proteína em aminoácidos, os quais
serão convertidos em um único aminoácido (alanina),
para ser capturado pelo fígado para formar glicose
Desloca a cadeia carbônica do piruvato e o
hidrogênio decorrente da quebra de proteína em forma
de grupo amino, formando a alanina
As proteínas musculares são quebradas, liberando o
grupo amino, o qual não pode ficar “solto” na célula,
pois pode formar amônia ou íons amônio (tóxicos), de
modo que ele tenha que se ligar ao piruvato para formar
a alanina. A alanina vai para a corrente sanguínea e é
capturada pelo fígado. No fígado, a alanina perde o
grupo amino se tornando piruvato novamente. O
piruvato é encaminhado para a gliconeogênese e o
grupo amino participa da conversão em uréia
A alanina pode ter dois destinos: (1) preencher a
necessidade básica de energia do Krebs e (2) formação
de uréia a partir do nitrogênio
Lívia Francisco T28
Alanina = piruvato + grupo amino
(1) No citosol, a alanina é deaminada em piruvato +
grupo amino. O grupo amino se liga ao αcetoglutarato
se tornando o glutamato que vai para dentro da
mitocôndria. O piruvato é deslocado para dentro da
mitocôndria, se tornando oxalacetato (quando o Krebs
não tem necessidade da cadeia carbônica do piruvato).
O oxalacetato recebe o grupo amino do glutamato, se
tornando aspartato. O aspartato é lançado para o
citoplasma e é encaminhado para o ciclo da uréia
É preciso que essas moléculas adentrem a
mitocôndria, pois é necessário verificar se essa
organela não está precisando de moléculas para
produção de energia. Caso não seja preciso, essas
moléculas são encaminhadas para outras vias
(2) No citoplasma, a alanina é deaminada em piruvato.
O grupo amino se liga ao αcetoglutarato, formando o
glutamato que vai para dentro da mitocôndria. O
piruvato forma oxalacetato, o qual vai ser reduzido a
malato e o malato vai para o citoplasma. O grupo amino
do glutamato vira íon amônio e o glutamato vira
αcetoglutarato. O íon amônio se liga a molécula ornitina
formando a citrulina. A citrulina tem um transportador
que joga ela para o ciclo da ureia
Tanto o aspartato da primeira via, quanto a citrulina
da segunda via vão ser encaminhadas para o ciclo da
ureia
São utilizados 10 ATP no total, sendo que 6 ATP
são para fazer a glicose e 4 ATP são para fazer ureia
Gasto total: 2 alaninas + 10 ATP + CO2 = glicose +
uréia + 10 ADP + Pi
O consumo excessivo de proteína, gera muita
alanina e consequentemente muita uréia, o que ao
longo do tempo pode sobrecarregar o rim
Gliconeogênese a partir de ácidos graxos
Ácidos graxos de cadeia ímpar: ao ser degradado,
forma propionil CoA que forma oxaloacetato e essse
forma glicose
Pouca quantidade de ácido graxos pode virar
glicose
Glicerol - glicerol-3-fosfato - di-hidroxiacetona
fosfato que pode virar glicose ou lactato
Pouca quantidade de ácidos graxos de cadeia
ímpar
Ácidos graxos pares → Acetil CoA
Ácidos graxos ímpares → glicose
Gliconeogênese a partir da frutose
A frutose é convertida em frutose-1-fosfato pela
frutoquinase
A frutose-1-fosfato forma dihidroxiacetona fosfato e
gliceraldeído pela ação da aldolase B
O gliceraldeído é convertido em gliceraldeído
3-fosfato
O gliceraldeído-3-fosfato posteriormente se torna
lactato
A dihidroxiacetona fosfato forma glicose
Por isso, diabéticos não podem consumir frutose,
pois esta forma glicose
Regulação da gliconeogênese
Para que a gliconeogênese acontecer, as taxas de
glicólise precisam ser diminuídas
A gliconeogênese e glicólise são antagônicas
Regulação hormonal e alostérica: regulação do
suprimento de ácidos graxos + enzimas de glicólise e
gliconeogênese
Gliconeogênese ocorre quando as concentrações
de glicose são baixas e ocorre quando se tem queima
de lipídios devido a essa falta de glicose
O ATP para gliconeogênese vem da quebra de
gordura (lipólise)
Jejum = ↑glucagon ↑ácido graxo no sangue
(lipólise) ↑gliconeogênese
Alimentado = ↑insulina ↓lipólise ↑gliconeogênese
Regulação alostérica da gliconeogênese
A energia para a gliconeogênese vem da oxidação de
lipídios (lipólise). Ocorre a produção de Acetil-CoA e de
NADH, os quais vão formar ATP. Esse ATP é
encaminhado para a gliconeogênese para formação de
glicose. O aumento de Acetil-CoA inibe a piruvato
desidrogenase, de modo que os níveis de piruvato
aumentem. Assim, a lipólise fornece ATP e aumenta os
níveis de piruvato para formação de glicose
Aumento de Acetil-CoA: estimulador alostérico da
gliconeogênese
O aumento de Acetil-CoA sinaliza para a célula que
o piruvato deve ser encaminhado para a
gliconeogênese
Lívia Francisco T28
O Acetil CoA induz alostericamente a piruvato
carboxilase, que transforma piruvato em oxaloacetato
Regulação hormonal da gliconeogênese
Glucagon
Estimula a gliconeogênese por diminuir a
concentração de frutose-2,6-bifosfato, ativador
alostérico da fosfofrutoquinase
Estimula a fosforilação da enzima bifuncional, que
inativa a atividade quinase, mas ativa a fosfatase
Insulina
Inibe a gliconeogênese pela conversão de PEP em
piruvato
A insulina ativa a fosfoproteína fosfatase,
desfosforila a piruvato quinase, ativando-a
Regulação gênica da gliconeogênese
Glucagon
Aumento daexpressão: PEP carboxilase.
frutose-1.6-bifosfatase, glicose-6-fosfatase
Diminuição da expressão: glicoquinase,
fosfofrutoquinase, piruvatoquinase
Insulina
Aumento da expressão: glicoquinase,
fosfofrutoquinase, piruvatoquinase
Diminuição da expressão: PEP carboxilase.
frutose-1.6-bifosfatase, glicose-6-fosfatase
Oxidação do álcool e a gliconeogênese
Oxidação do etanol no fígado: libera NADH e o
aumento da sua concentração sobrecarrega a lactato
desidrogenase e malato desidrogenase
Os elétrons do NADH vão para a mitocôndria pela
lançadeira malato-aspartato, de modo que o alto
consumo de álcool e a produção excessiva de NADH
sobrecarregando as lançadeiras
O excesso de NADH no citosol interfere com a
gliconeogênese, aumentando a atividade e dando
sobrecarga para as enzimas lactato desidrogenase e
malato desidrogenase na direção da formação de
lactato e malato, respectivamente
Isso gera uma limitação, ou seja, diminui as
quantidades de piruvato e oxaloacetato, que seriam
utilizados para fazer a glicose (diminuindo a
gliconeogênese)
Ainda, aumentando o lactato, pode-se gerar uma
acidose láctica (hipoglicemia e intoxicação alcoólica)
Aumento de NADH: limita o piruvato e
oxaloacetato, formando lactato (acidose láctica)
Resultado: hipoglicemia e intoxicação alcoólica
Consumo de álcool em jejum
Hipoglicemia: não é decorrente do jejum, mas sim
porque foi intensificada pelo consumo do álcool
Inibição da gliconeogênese e diminuição maior da
concentração de glicose
Nesses casos, é feita aplicação de glicose no
sangue para restabelecer os níveis de glicose
Lívia Francisco T28