Slides - Fisiopatologia da sepse

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FISIOPATOLOGIA 
 SEPSE
Prof. Roberta Helena Fernandes Feitosa
Fisiopatologia - Eixo Morfofuncional
SEPSE
DEFINIDA PELA PRESENÇA DE DISFUNÇÃO 
ORGÂNICA AMEAÇADORA À VIDA EM 
DECORRÊNCIA DE RESPOSTA 
INFLAMATÓRIA DESREGULADA 
SECUNDÁRIA A AGRESSÃO POR UM AGENTE 
INFECCIOSO.
INTRODUÇÃO
• A resposta normal do hospedeiro à infecção é um complexo que localiza 
e controla a invasão do patógeno, enquanto inicia o reparo do tecido 
danificado.
• Envolve a ativação de células fagocíticas circulantes e fixas, bem como a 
geração de mediadores pró-inflamatórios e anti-inflamatórios.
Sepse resulta quando a resposta à infecção se torna generalizada 
e envolve tecidos normais distantes do local de lesão ou infecção. 
RESPOSTA NORMAL À INFECÇÃO
• A resposta do hospedeiro a uma infecção é iniciada quando as células imunes 
inatas, particularmente os macrófagos, reconhecem e se ligam aos componentes 
microbianos.
• A ligação dos receptores da superfície celular imune aos componentes 
microbianos tem múltiplos efeitos:
❖ Cascata de sinalização – ativação de um grande conjunto de genes envolvidos na 
resposta inflamatória do hospedeiro.
❖ Expressão de moléculas de adesão: causando agregação e marginação dos 
polimorfonucleares ao endotélio vascular.
❖ Liberação dos mediadores pró-inflamatórios: TNF – alfa e IL-1
RESPOSTA NORMAL À INFECÇÃO
Local 
Infecção
MEDIADORES 
POLIMORFONUCLEARES INFLAMAÇÃO 
VASODILATAÇÃO 
LOCAL
PERMEABILIDADE
VASCULAR 
AUMENTADA
CALOR ERITEMA EDEMA
RESPOSTA NORMAL À INFECÇÃO
• As citocinas pró inflamatórias importantes incluem TNF alfa e Interleucina-1 
(IL-1), que compartilham uma série notável de efeitos biológicos.
• O meio pró inflamatório leva ao recrutamento de mais polimorfonucleares 
(PMNs) e macrófagos.
• Citocinas que inibem a produção de TNF-alfa e IL-1 são consideradas citocinas 
anti-inflamatórias.
• Atuam suprimindo o sistema imunológico com inibição da produção de citocinas 
pelos PMNs e células T dependentes de monócitos.
Mediadores 
Inflamatórios
Mediadores 
Anti-inflamatórios
Aderência
Quimiotaxia Fagocitose
Patógeno
Morte 
Bacteriana
Fagocitose
Tecido 
Danificado
HOMEOSTASE
REPARO E CICATRIZAÇÃO TECIDOS
SEPSE ocorre quando a liberação de mediadores pró-inflamatórios em resposta a uma 
infecção excede os limites do ambiente local, levando a uma resposta mais generalizada.
 SEPSE Inflamação Intravascular Maligna
Maligna: incontrolável, não regulada e autossustentável.
Intravascular: porque o sangue difunde mediadores que normalmente são confinados a 
interações célula a célula dentro do espaço intersticial.
Inflamatório: as características da resposta séptica são exageros da resposta inflamatória 
normal.
• A causa é multifatorial e pode incluir os efeitos diretos dos microorganismos invasores 
ou seus produtos tóxicos, liberação de grandes quantidades de mediadores 
pró-inflamatórios e ativação do complemento.
• Componentes da parede celular bacteriana e produtos bacterianos podem contribuir 
para a progressão de uma infecção local para SEPSE.
• ENDOTOXINA: lipossacarídeo encontrado na parede celular de bactérias GRAM.
 - detectável no sangue de pacientes sépticos.
 - níveis plasmáticos elevados estão correlacionados com choque e disfunção de 
múltiplos órgãos.
 - ativação do Complemento, Coagulação e Sistemas Fibrinolíticos.
Grandes quantidades de citocinas pró-inflamatórias liberadas em pacientes com sepse 
podem se derramar na corrente sanguínea, contribuindo para a progressão de uma 
infecção local para sepse.
TNF-alfa IL-1
FEBRE HIPOTENSÃO LEUCOCITOSE INDUÇÃO DE 
CITOCINAS
ATIVAÇÃO DA
COAGULAÇÃO
FIBRINÓLISE
SISTEMA COMPLEMENTO
É uma cascata de proteína que ajuda a limpar os agentes 
patogênicos de um organismo.
Há evidências de que a ativação do sistema do complemento desempenha um 
papel importante na sepse; mais notavelmente, a inibição da cascata do 
complemento diminui a inflamação, melhorando a mortalidade.
EFEITOS SISTÊMICOS DA SEPSE
 LESÃO CELULAR DISFUNÇÃO ORGÂNICA
Mecanismos propostos para explicar a lesão celular incluem:
 Isquemia Tecidual
 Lesão Citopática
 Apoptose 
ISQUEMIA TECIDUAL
Distúrbio significativo na Autorregulação metabólica.
Durante a sepse, as lesões microcirculatórias e endoteliais frequentemente se 
desenvolvem, reduzindo a área disponível para as trocas metabólicas no tecido. 
 Lesões Microcirculatórias: resultado de desequilíbrios na coagulação e nos sistemas 
fibrinolíticos.
 Lesões Endoteliais: consequência das interações entre as células endoteliais e PMNs.
• O aumento da aderência celular de células endoteliais mediada por receptores induz a 
secreção de espécies reativas de oxigênio, enzimas líticas e substâncias vasoativas no 
meio extracelular, o que pode prejudicar as células endoteliais.
• Outro fator que contribui para a isquemia tecidual na sepse é que os eritrócitos perdem 
a capacidade normal de deformar dentro da microcirculação sistêmica.
• Isto causa heterogeneidade no fluxo sanguíneo microcirculatório e fluxo de oxigênio do 
tecido deprimido.
MEDIADORES 
INFLAMATÓRIOS
INIBIÇÃO 
ENZIMAS 
RESPIRATÓRIAS
ESTRESSE 
OXIDATIVO
DECOMPOSIÇÃO 
DNA 
MITOCONDRIAL
DISFUNÇÃO MITOCONDRIAL
LESÃO CITOPÁTICA
LESÃO CITOPÁTICA
 
 LESÃO MITOCONDRIAL CITOTOXICIDADE
 COMPROMETIMENTO FUNCIONAL METABOLISMO ENERGÉTICO 
 DO TRANSPORTE DE ELÉTRONS DESORDENADO
 MITOCONDRIAIS
• Houve associação entre a superprodução de óxido nítrico (NO), a depleção de 
antioxidantes e a gravidade do desfecho clínico.
• A lesão celular e a morte na sepse podem ser explicadas por anóxia citopática, 
que é incapacidade de utilização do oxigênio mesmo quando presente.
Biogênese: processo de reparação e restauração das mitocôndrias, colocado 
como um importante alvo terapêutico. 
APOPTOSE CELULAR
MORTE CELULAR PROGRAMADA
• Conjunto de alterações físicas fisiológicas e morfológicas reguladas que levam à morte 
celular.
• Principal mecanismo pelo qual as células senescentes ou disfuncionais são normalmente 
eliminadas e o processo dominante pelo qual a inflamação é encerrada quando uma 
infecção diminui.
• Durante a sepse, as citocinas pró-inflamatórias podem atrasar a apoptose em 
macrófagos e neutrófilos ativados, prolongando ou aumentando a resposta 
inflamatória; contribuindo para o desenvolvimento de insuficiência de múltiplos 
órgãos.
• A sepse também induz a extensa apoptose de células linfocíticas e dendríticas, o 
que altera a eficácia da resposta imune e resulta em diminuição da depuração de 
microorganismos invasores.
A gravidade da APOPTOSE dos linfócitos correlaciona-se com a gravidade da 
síndrome séptica e o nível de imunossupressão.
Highlight
Highlight
Highlight
Highlight
EFEITOS ESPECÍFICOS DA SEPSE NOS MÚLTIPLOS 
ÓRGÃOS
DEPRESSÃO 
MIOCÁRDICA SARA
ALTERAÇÕES 
HEPÁTICAS
HDA/HDB
DIARREIA
ALTERAÇÕES
METABÓLICASCIVD
IRA COMA
DISFUNÇÃO
COMPLICAÇÕES CLÍNICAS DA SEPSE
• A lesão celular acompanhada pela liberação de mediadores pró-inflamatórios e 
anti-inflamatórios, muitas vezes progride para disfunção orgânica.
• Nenhum sistema orgânico é protegido das consequências da sepse, sendo a disfunção 
múltipla comum.
 CIRCULAÇÃO 
 PULMÃO 
 RIM 
 TRATO GASTROINTESTINAL
 SISTEMA NERVOSO CENTRAL
CIRCULAÇÃO
A hipotensão por vasodilatação difusa é a expressão mais grave da disfunção 
circulatória na sepse.
• É uma consequência não intencional da liberação de mediadores vasoativos, cujo 
objetivo é melhorar a autorregulação metabólica induzindo a vasodilatação apropriada.
• Outro fator que pode contribuir para a persistência da vasodilatação durante a sepse é 
a secreção compensatória do hormônioantidiurético (vasopressina) prejudicada.
A vasodilatação não é a única causa de hipotensão durante a sepse.
• Pode acontecer por redistribuição do líquido intravascular, consequência do 
aumento da permeabilidade endotelial e do tônus vascular arterial reduzido.
CIRCULAÇÃO CENTRAL: diminuição do desempenho ventricular sistólico e 
diastólico devido à liberação de substâncias depressoras miocárdicas.
CIRCULAÇÃO REGIONAL: hiporresponsividade vascular leva a uma incapacidade 
de distribuir adequadamente o fluxo sanguíneo sistêmico entre os sistemas orgânicos.
MICROCIRCULAÇÃO: Alvo mais importante na sepse.
• A sepse está associada a uma diminuição do número de capilares funcionais, o 
que causa incapacidade de extrair o oxigênio de forma máxima.
• Alterações presentes: compressão extrínseca dos capilares por edema de 
tecidos, inchaço endotelial e obstrução do lúmen capilar por leucócitos e 
glóbulos vermelhos.
• As alterações endoteliais produzidas pela sepse ocorrem por interações diretas e 
indiretas entre as células endoteliais e os componentes da parede bacteriana.
 
DISFUNÇÃO 
ENDOTELIAL
ALTERAÇÕES 
COAGULAÇÃO
REDUÇÃO 
LEUCÓCITOS
REDUÇÃO 
DEFORMAÇÃO 
ERITRÓCITOS
AUMENTO 
REGULAÇÃO 
DAS 
MÓLECULAS DE 
ADESÃO
ADESÃO DE 
PLAQUETAS E 
LEUCÓCITOS
DEGRADAÇÃO 
DA ESTRUTURA 
GLICOGÊNICA
ATIVAÇÃO DIFUSA 
ENDOTÉLIO: 
EDEMA GENERALIZADO 
RICO PROTEÍNAS
PULMÃO
• A lesão endotelial na vasculatura pulmonar perturba o fluxo sanguíneo capilar e 
aumenta a permeabilidade microvascular, resultando em Edema Pulmonar intersticial e 
alveolar.
• EDEMA PULMONAR: Incompatibilidade ventilação-perfusão, levando à hipoxemia.
• Principal Manifestação Clínica: Síndrome da Angústia Respiratória Aguda 
(SARA).
Highlight
TRATO GASTROINTESTINAL
• As anormalidades circulatórias típicas da sepse podem deprimir a função de 
barreira normal do intestino, permitindo a translocação de bactérias e 
endotoxinas para a circulação sistêmica, estendendo a resposta séptica.
• A disfunção hepática pode impedir a eliminação de endotoxinas e produtos 
derivados de bactérias, o que impede a resposta local apropriada das citocinas – 
permitindo derrame direto destes produtos potencialmente prejudiciais na 
circulação sistêmica. 
RIM
A sepse frequentemente é acompanhada de Injúria Renal Aguda.
• Principal mecanismo: Necrose Tubular Aguda (NTA) por hipoperfusão 
tecidual e hipoxemia.
• Outros Mecanismos: Hipotensão Arterial Sistêmica, Vasoconstrição renal direta, 
Liberação de Citocinas e Ativação de neutrófilos. 
RIM
• A lesão renal pela sepse é uma adaptação bioenergética de células epiteliais 
tubulares induzida por inflamação desregulada em resposta à disfunção 
microvascular peritubular. 
• Estudos sugerem que o início precoce da Terapia de Reposição Renal (TRR) e o 
uso de métodos contínuos estão associados a uma melhor tolerância 
hemodinâmica e resultados.
A probabilidade de morte é aumentada em pacientes com sepse que 
desenvolvem Insuficiência Renal.
SISTEMA NERVOSO CENTRAL
• As alterações ocorrem frequentemente em pacientes sépticos, muitas vezes 
antes do fracasso de outros órgãos.
• A disfunção do SNC tem sido atribuída a mudanças no metabolismo e 
alterações na sinalização celular devido a mediadores inflamatórios.
• A disfunção da barreira hematoencefálica provavelmente contribui, permitindo 
o aumento da infiltração de leucócitos, exposição a mediadores tóxicos e o 
transporte ativo de citocinas através da barreira.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Medicina de emergência: abordagem prática / professor titular e coordenador Irineu Tadeu Velasco; editor chefe 
Rodrigo Antônio Brandão Neto; editores Heraldo Possolo de Souza ... [et.al]. – 13 ed., rev., atual. e ampl. – 
Barueri [SP] : Manole, 2019.
2. Medicina Intensiva: abordagem prática / editores Luciano César Pontes de Azevedo, Leandro Utino Taniguchi, 
José Paulo Ladeira, Bruno Alder Maccagnan Pinheiro Besen. – 4. ed. rev. e atual. – Barueri, SP: Manole, 2020.
3. Pathophysiology of sepsis - Author: Remi Neviere, MDSection Editors: Scott Manaker, MD, PhDDaniel J Sexton, 
MDDeputy Editor: Geraldine Finlay, MD. 
4. Microcirculação na Sepse: Aspectos Fisiopatológicos e Diagnósticos – Marcos L. Miranda, Daniella M. L. Caixeta, 
Eliete Bouskela. Terapia Intensiva Vol. 12, N.3. // rhupe. 2013.7527.
5. Manual Sepse – AMIB/ILAS – 2018.