SBP - Urticaria e Angioedema

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CAPÍTULO 3
URTICÁRIA E ANGIOEDEMA
Luis Felipe Ensina
Herberto José Chong Neto
AO FINAL DA LEITURA DESTE CAPÍTULO, O PEDIATRA DEVE ESTAR APTO A:
Fazer o diagnóstico das urticárias agudas e crônicas com base na história clínica e nas características das lesões.
Diagnosticar urticárias induzidas com exames específicos.
Compreender que angioedema adquirido e hereditário são raros e como reconhecê-los.
INTRODUÇÃO
A urticária é uma condição caracterizada pelo desenvolvimento de pápulas (urticária), angioedema ou ambos. Deve ser
diferenciada de outras condições médicas em que podem ocorrer pápulas, angioedema ou ambos, como na anafilaxia, em
síndromes autoinflamatórias, na vasculite urticariforme e no angioedema mediado por bradicinina, incluindo angioedema
hereditário (AEH)1.
Em pacientes com urticária, a pápula tem três características típicas: inchaço central de tamanho variável, quase
invariavelmente circundado por eritema reflexo; sensação de coceira ou queimação; e natureza fugaz, com a pele retornando
ao seu aspecto normal geralmente dentro de 30 minutos a 24 horas. Nesses pacientes, o angioedema é caracterizado por um
edema eritematoso ou da cor da pele, súbito e pronunciado da derme inferior e subcutâneo ou de membranas mucosas, às
vezes com dor em vez de coceira. A resolução é mais lenta que a das pápulas (pode demorar até 72 horas).
A urticária é classificada em aguda espontânea, crônica espontânea e induzida. A urticária aguda espontânea é definida
como a ocorrência de pápulas espontâneas, angioedema ou ambos por menos de 6 semanas. A urticária crônica (UC) é
definida como a ocorrência de pápulas, angioedema ou ambos por mais de 6 semanas e classificada como espontânea
(nenhum fator desencadeante específico envolvido) ou induzida (há um fator desencadeante específico envolvido)1.
As urticárias induzidas são o dermografismo sintomático, urticária ao frio, de pressão tardia, solar, ao calor, colinérgica,
de contato, aquagênica e o angioedema vibratório1.
EPIDEMIOLOGIA
A urticária aguda ocasionada por infecções virais é a mais comum. Com prevalência ao longo da vida de até 1% na
população geral, a UC é frequentemente marcada por um curso prolongado e recorrente. Entre as regiões com as estimativas
de prevalência mais altas está a América Latina com 1,5%, sendo mais comum em crianças2.
A UC é particularmente debilitante em crianças, que experimentam uma perda de aproximadamente 25% na
produtividade em sala de aula quando a doença não é tratada ou está mal controlada3.
O angioedema adquirido por deficiência no inibidor de C1-esterase (C1-INH-AAE) é uma doença rara, com prevalência
que varia entre 1:100.000 e 1:500.000.
O AEH com deficiência de inibidor de C1-esterase apresenta prevalência de 1:50.000, e suas manifestações clínicas
iniciam na segunda década de vida.
FISIOPATOLOGIA
A urticária é uma doença causada por mastócitos. Histamina e outros mediadores, como fator de ativação de plaquetas (PAF)
e citocinas liberadas de mastócitos cutâneos ativados, resultam em ativação do nervo sensorial, vasodilatação e
extravasamento de plasma, bem como recrutamento de células para as lesões urticariformes.
Histologicamente, pápulas são caracterizadas por edema da derme superior e média, com dilatação e permeabilidade
aumentada de vênulas pós-capilares, bem como vasos linfáticos da derme superior levando a vazamento de soro no tecido.
No angioedema, mudanças semelhantes ocorrem principalmente na derme inferior e na região subcutânea. A pele afetada por
pápulas quase sempre exibe suprarregulação de moléculas de adesão de célula endotelial, neuropeptídios e fatores de
crescimento, além de uma mistura de infiltrado inflamatório perivascular de intensidade variável, consistindo em neutrófilos
com ou sem eosinófilos, basófilos, macrófagos e células T, mas sem necrose da parede do vaso, que é uma característica da
vasculite urticariforme.
A pele não lesionada de pacientes com urticária espontânea crônica mostra a regulação positiva das moléculas de adesão,
infiltrado de eosinófilos e expressão alterada de citocinas. Um aumento leve a moderado no número de mastócitos também
foi relatado por alguns autores.
Esses achados confirmam a natureza complexa da patogênese da urticária, que tem muitas características além da
liberação de histamina de mastócitos dérmicos. Biomarcadores histológicos mais específicos para diferentes subtipos de
urticária e para distingui-la de outras condições têm sido avaliados1.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
A urticária caracteriza-se clinicamente por erupção cutânea pruriginosa, com placas eritematosas elevadas de tamanho
variado, únicas ou numerosas e coalescentes, sendo a região central mais pálida (urticas). Pode acometer qualquer parte do
corpo, sendo o prurido o sintoma clínico mais importante – sua ausência coloca o diagnóstico de urticária em dúvida. As
lesões, individualmente, duram entre 1 e 2 horas, raramente ultrapassando 24 horas; enquanto algumas somem, outras
surgem em outros locais. Entretanto, lesões com permanência maior que 48 horas no mesmo local devem ser investigadas
para processo vasculítico (urticária vasculite). Nesse caso, as lesões apresentam mais queimação do que prurido durante
mais de 24 horas e não desaparecem à digitopressão, podendo, então, estar associadas a púrpuras (Figura 1).
DIAGNÓSTICO
O diagnóstico das urticárias é baseado na história clínica e nas características das lesões. Não são necessários exames
subsidiários para a confirmação do diagnóstico da urticária aguda ou da UCE, embora a biópsia de pele possa ser útil no
diagnóstico diferencial das síndromes urticariformes, como apresentado a seguir. Por outro lado, a confirmação diagnóstica
das urticárias induzidas é feita por meio de testes específicos para cada uma delas, conforme a Tabela 11,4.
As diretrizes atuais recomendam a investigação das urticárias agudas apenas quando existe um fator desencadeante
suspeito1,4. Um exemplo claro é a urticária relacionada a um alimento ou medicamento específico, que pode ser investigado
posteriormente após a resolução dos sintomas, ou urticárias que se apresentam com quadros febris – lembrando que a maior
parte das urticárias agudas em crianças tem origem viral, quando a sorologia para diferentes vírus pode ajudar no
diagnóstico.
Figura 1 Criança com urticas em tronco e membros.
Tabela 1 Testes para diagnóstico das urticárias induzidas
Urticárias induzidas Testes
Urticária ao frio Provocação com frio (p. ex., teste do cubo de gelo)
Urticária de pressão tardia Teste de pressão
Urticária ao calor Provocação com calor
Urticária solar UV e luz visível com diferentes comprimentos de onda
Dermografismo sintomático Desencadear o dermografismo (p. ex., fric test)
Angioedema vibratório Teste com vibração (p. ex., vórtex ou mixer)
Urticária aquagênica Teste de provocação
Urticária colinérgica Teste de provocação (p. ex., esteira ou ergométrica)
Urticária de contato Teste de provocação
Na urticária crônica espontânea (UCE) a investigação deve ser limitada a hemograma e provas de atividade inflamatória,
como velocidade de hemossedimentação (VHS) ou proteína C reativa (PCR), que permitem excluir a possibilidade de outras
doenças associadas aos quadros urticariformes. A investigação pode ser estendida de acordo com a história clínica do
paciente. É importante enfatizar que a UCE não é causada por alimentos ou aditivos alimentares. Assim, a pesquisa de IgE
específica para diferentes alimentos ou outros alérgenos não é recomendada1,4.
Mais recentemente, uma série de biomarcadores relacionados à atividade e à duração da urticária e de respostas aos
diferentes tratamentos têm sido descritas. Como exemplos, podem ser citados os D-dímeros, que, em níveis elevados, estão
associados a doença mais grave e refratária ao tratamento, ou a dosagem de IgE total, que quanto mais elevada, mais
favorável é a resposta ao tratamento com imunobiológicos anti-IgE (omalizumabe)5.
Nos pacientes que apresentam lesões urticariformes crônicas acompanhadasde sintomas sistêmicos como febre
recorrente, dor articular e perda de peso, deve-se considerar a possibilidade de doença autoinflamatória. Embora raras, essas
doenças são mais prevalentes na infância e podem evoluir de modo desfavorável se não forem tratadas adequadamente6. Em
pacientes com lesões com duração maior que 24 horas, deve-se considerar o diagnóstico das vasculites urticariformes, com
indicação de biópsia. Angioedema hereditário ou adquirido são formas raras de angioedema isolado, cujos diagnóstico e
tratamento serão abordados mais adiante neste capítulo.
Há uma série de ferramentas para a avaliação de atividade, controle e qualidade de vida em pacientes com urticária e
angioedema. No entanto, a maior parte delas é validada apenas em adultos, embora adolescentes e crianças maiores também
possam utilizá-las. São extremamente úteis para a avaliação inicial do paciente e no seguimento ao longo do tratamento
(Tabela 2)1,4.
Tabela 2 Ferramentas disponíveis no Brasil para avaliação de atividade, controle e qualidade de vida de pacientes com urticária e/ou
angioedema
Urticária Angioedema
Atividade UAS7 AAS
Qualidade de vida CU-Q2oL AE-QoL
Controle da doença UCT
UAS7: escore de atividade de urticária em 7 dias; AAS: escore de atividade do angioedema; CU-Q2oL: questionário de qualidade de
vida em urticária; AE-QoL: questionário de qualidade de vida no angioedema; UCT: teste de controle da urticária.
TRATAMENTO
O objetivo do tratamento é controlar a urticária até que ela entre em remissão. Para isso, devem ser adotadas medidas que
incluam a identificação e a eliminação de causas subjacentes, afastamento dos desencadeantes, indução de tolerância e uso
de fármacos para prevenir a ativação e/ou liberação de mediadores pelos mastócitos1,4.
Eliminação de causas subjacentes e dos fatores desencadeantes
Para eliminar uma causa subjacente, é necessário um diagnóstico adequado. Considerando que a maior parte das urticárias
agudas na infância está relacionada a infecções, é importante distinguir as de origem viral ou bacteriana e tratá-las de
maneira adequada. Muitas vezes, mesmo após a resolução da infecção, os sintomas da urticária persistem por algumas
semanas, sendo necessário realizar tratamento farmacológico. Infecções crônicas podem estar associadas à UCE, e, uma vez
identificadas, devem ser tratadas1.
Os alimentos são responsáveis por uma pequena parte dos casos de urticária aguda, e as dietas de eliminação só devem
ser indicadas para o alimento suspeito se houver uma evidente relação de causa-efeito na história clínica. Nas UC, as dietas
de eliminação não são indicadas, incluindo aquelas livres de pseudoalérgenos ou alimentos liberadores de histamina, uma
vez que não há evidência de benefício clínico1.
Quase todos os medicamentos utilizados na prática clínica podem causar uma reação de hipersensibilidade, embora os
anti-inflamatórios não esteroidais (AINE) sejam o principal grupo envolvido nos casos de urticária aguda (incluindo
angioedema isolado) em crianças7. Se for identificada na história clínica uma clara relação causal entre o medicamento e o
início dos sintomas, ele deve ser interrompido e trocado por outro de estrutura química diferente. Nas UC, os AINE podem
exacerbar os sintomas em até 30% dos pacientes adultos, e devem ser evitados em crianças cuja exacerbação tenha sido
observada com o uso dessas drogas8. O paracetamol é uma alternativa segura para tratar dor e febre na maior parte dos
pacientes com urticária ou angioedema induzidos por AINE8.
Indução de tolerância
A indução de tolerância pode ser útil no tratamento de alguns tipos de urticária induzida, como na urticária ao frio,
colinérgica e solar. No entanto, a tolerância dura apenas alguns dias, o que exige a exposição contínua para que permaneça
por mais tempo, tornando-se impraticável para a maioria dos pacientes de qualquer idade1.
Tratamento farmacológico sintomático
Anti-histamínicos
O tratamento farmacológico para as urticárias deve ter como princípio o alívio completo dos sintomas. A escolha das
medicações a serem utilizadas segue um racional baseado em segurança e eficácia, como proposto no algoritmo da Figura
21.
Como a histamina é o principal mediador relacionado aos sintomas das urticárias, os anti-histamínicos modernos de
segunda geração devem ser sempre a primeira escolha para o início do tratamento1,4. Drogas como loratadina, desloratadina,
cetirizina, levocetirizina, ebastina, fexofenadina e bilastina são aprovadas em diferentes apresentações e seu uso deve ser
individualizado de acordo com a idade do paciente (Tabela 3).
Figura 2 Algoritmo de tratamento das urticárias.
Tabela 3 Anti-histamínicos modernos não sedantes de segunda geração disponíveis no Brasil para tratamento da urticária em
crianças
Anti-histamínicos Idade do paciente
Bilastina > 12 anos
Desloratadina > 6 meses
Ebastina > 2 anos
Fexofenadina > 6 meses
Levocetirizina > 2 anos
Loratadina > 2 anos
Rupatadina > 12 anos
É importante ressaltar que os anti-histamínicos devem ser usados diariamente, e não apenas quando os sintomas
aparecem, pelo tempo que for necessário, até que a urticária entre em remissão1.
Por outro lado, embora ainda sejam amplamente utilizados, sugere-se evitar os anti-histamínicos sedantes, de primeira
geração1,4. Esses anti-histamínicos, como a hidroxizina, a prometazina e a dexclorfeniramina, por atravessarem a barreira
hematoencefálica e agirem no sistema nervoso central, causam efeitos adversos que vão além da sonolência, como
diminuição da qualidade do sono, diminuição da capacidade de concentração e, especialmente nas crianças, irritabilidade e
diminuição da capacidade cognitiva e de aprendizado9.
Cerca de 30% dos pacientes pediátricos controlam os sintomas da urticária com doses licenciadas de anti-histamínicos10.
Para os pacientes que se mantêm sintomáticos após 2 a 4 semanas de tratamento com essas doses, é sugerido um aumento de
até 4 vezes das doses habituais, divididas em duas tomadas pela manhã e à noite1,11. Embora não existam estudos controlados
avaliando a segurança dos anti-histamínicos em doses elevadas em crianças abaixo de 12 anos, dados retrospectivos
mostram poucos efeitos adversos relacionados a desloratadina, levocetirizina, fexofenadina, ebastina e bilastina10,11.
Não existem evidências de que um anti-histamínico seja superior a outro em termos de controle dos sintomas. Assim,
não é recomendado trocar o anti-histamínico em caso de falha terapêutica. Além disso, o uso de dois ou mais anti-
histamínicos diferentes combinados é menos eficaz do que um mesmo anti-histamínico em doses mais altas, não sendo
recomendado1. Apenas cerca de 25 a 35% dos pacientes pediátricos não respondem aos anti-histamínicos em doses
licenciadas ou altas, e são candidatos ao tratamento com imunobiológicos (terceira etapa do tratamento)10.
Anticorpos anti-IgE
Os pacientes com urticária refratária a doses altas de anti-histamínicos têm indicação de tratamento com anticorpos
monoclonais anti-IgE1,4. O omalizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado que se liga à IgE circulante, impedindo a
ligação da IgE ao seu receptor de alta afinidade nos mastócitos e diminuindo a expressão desses receptores, o que resulta em
menor ativação mastocitária e diminuição da liberação de mediadores, incluindo a histamina12. Até o momento, o
omalizumabe é o único imunobiológico licenciado para o tratamento da UCE em pacientes acima de 12 anos (embora tenha
indicação em bula para crianças asmáticas a partir de 6 anos).
Ensina et al.13 avaliaram 10 pacientes entre 8 e 14 anos tratados com omalizumabe, demonstrando resposta completa em
sete pacientes e parcial em um, o que sugere eficácia semelhante à observada em adultos, que varia entre 75 e 85%13-15.
Nenhum efeito adverso foi relatado nesses pacientes. Nos estudos clínicos em que a maior parte dos pacientes eram adultos,
dor de cabeça, artralgia e reação no local da injeção foram os sintomas mais prevalentes nos pacientes tratados com
omalizumabe em relação ao placebo,mas presentes em menos de 20% dos pacientes e de intensidade leve ou moderada.
Não foram observados eventos adversos graves durante os estudos clínicos16,17. Em crianças, séries de casos em maiores de
12 anos mostraram resultados semelhantes11.
A dose recomendada para o tratamento com o omalizumabe em pacientes maiores de 12 anos é de 300 mg a cada 4
semanas – cada ampola ou seringa pré-preenchida contém 150 mg da droga. O tratamento deve ser mantido por tempo
indeterminado, até que a urticária entre em remissão. Foram observados dois perfis de respondedores nos estudos clínicos, e
o mesmo pode ser visto em estudos de vida real: a maior parte dos pacientes apresenta melhora dos sintomas nos primeiros
30 dias após o início do tratamento, enquanto em alguns o tempo de resposta pode ser de até 6 meses18.
Uma vez que os sintomas estiverem totalmente controlados por pelo menos 6 meses, o espaçamento progressivo entre as
doses tem se mostrado uma boa estratégia para a retirada gradual da droga, a fim de verificar se a urticária ainda está
ativa4,18. O uso de doses mais altas, de 450 mg ou 600 mg, assim como menor intervalo entre as doses (2 ou 3 semanas),
pode ser indicado off-label nos casos em que há resposta parcial com a dose de 300 mg a cada 4 semanas18.
Ciclosporina
A ciclosporina é um imunossupressor indicado para o tratamento das urticárias quando não há resposta ao omalizumabe ou
na impossibilidade de tratamento com o imunobiológico. A dose a ser utilizada varia de 3 a 5 mg/kg/dia, e é fundamental o
monitoramento das funções renal e hepática e da pressão arterial durante todo o tratamento, que, em geral, não passa de 2
anos. Uma revisão sistemática sobre o tratamento da UC em crianças não observou nenhum efeito adverso relacionado à
ciclosporina em 18 pacientes tratados, com resposta completa em todos entre 2 dias e 3 meses15.
Corticosteroides
Não existe indicação sobre uso de corticosteroides tópicos para o tratamento de qualquer tipo de urticária. Corticosteroides
sistêmicos são indicados apenas para o tratamento da urticária aguda ou das exacerbações das UC, nunca por um período
superior a 5 a 10 dias1,4.
Outras drogas
Não existem estudos suficientes ou controlados que deem suporte ao uso de drogas como anti-histamínicos H2, dapsona,
metotrexate ou outros imunossupressores no tratamento da UC. As evidências atuais indicam ainda que os antagonistas dos
leucotrienos, como o montelucaste, são eficazes em menos de 5% das urticárias. Assim, essas medicações só devem ser
usadas quando não houver resposta com anti-histamínicos, omalizumabe e ciclosporina. Todos os casos refratários devem
ser reavaliados e considerados diagnósticos diferenciais1.
ANGIOEDEMA MEDIADO POR BRADICININA
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O angioedema adquirido por deficiência no inibidor de C1-esterase (C1-INH-AAE) é uma doença rara, com prevalência que
varia entre 1:100.000 e 1:500.000. As causas mais frequentemente relacionadas ao C1-INH-AAE são as doenças
linfoproliferativas e autoimunes, levando a consumo excessivo do C1-INH ou produção de anticorpos anti-C1-INH,
respectivamente. Como consequência, ocorre ativação do sistema calicreína, com aumento da produção de bradicinina, que é
o principal mediador desse tipo de angioedema. No entanto, em cerca de 30% dos casos não existe uma associação clara
com outras doenças19.
Clinicamente, as manifestações são semelhantes às do AEH, exceto pela ausência de história familiar e pelo início
geralmente mais tardio, a partir da quarta década de vida. O diagnóstico é confirmado por níveis diminuídos de C4, C1-INH
quantitativo e qualitativo e C1q, sendo que este último é o que diferencia o C1-INH-AAE do AEH19.
O tratamento da crise tem como objetivo reduzir a gravidade e a duração dos ataques. O icatibanto e o ecalantide
mostraram eficácia em estudos observacionais, enquanto o concentrado de C1-INH não foi eficaz. Por outro lado, o C1-INH
é a terapia recomendada para a profilaxia a curto prazo. O C1-INH também é indicado para a profilaxia a longo prazo.
Apesar de ter demonstrado eficácia, o ácido tranexâmico deve ser utilizado com cuidado por seus efeitos adversos,
especialmente os tromboembólicos. Da mesma forma, os andrógenos atenuados são eficientes, mas seus efeitos colaterais
devem ser monitorados de perto. A resolução completa ou parcial dos sintomas geralmente está associada ao tratamento da
doença linfoproliferativa ou autoimune subjacente19.
No AEH, a maioria dos pacientes apresenta sintomas na primeira ou segunda década de vida, com aparecimento variável.
Mesmo que os sintomas iniciem na infância, não são comuns na fase pré-púbere20,21.
No Brasil, a avaliação de 95 crianças e adolescentes (média de idade: 7 anos) acompanhados em 18 centros de referência
em diagnóstico e tratamento do AEH demonstrou que 84% eram sintomáticos, com início dos sintomas aos 3,3 anos. Crises
de angioedema afetaram extremidades (73,5%), trato gastrointestinal (57%), rosto (50%), os lábios (42,5%), pálpebras
(23,7%), órgãos genitais (23,7%), vias aéreas superiores (10%) e língua (6,3%). História familiar estava presente em 84%
dos pacientes, e o atraso médio no diagnóstico foi de 3,9 anos. A profilaxia de longo prazo (51/80) foi realizada com ácido
tranexâmico (39/80) e andrógenos (13/80); a profilaxia de curto prazo (9/80) foi realizada com ácido tranexâmico (6/80) e
danazol (3/80). Terapia sob demanda (35/80) foi prescrita: icatibanto em 7/35, plasma fresco congelado em 16/35, C1-INH
derivados do plasma em 11/35 e ácido tranexâmico em 12/35 pacientes22.
No Reino Unido, 6,3% das crianças com AEH tiveram crises de edema com risco de morte relatado pelos pediatras23.
Crises fatais são raras nas crianças; em uma série de 70 óbitos, apenas três foram abaixo de 21 anos de idade24.
O diagnóstico clínico e laboratorial do AEH na criança e no adolescente é semelhante ao do adulto, sendo a dosagem de
C4 sérica o exame de triagem e a dosagem quali-quantitativa do C1-INH sérico o exame confirmatório do AEH com déficit
de C1-INH21.
O tratamento na população pediátrica requer algumas observações. Medicações mais antigas, como as derivadas de
andrógenos (danazol e stanazolol), devem ser evitadas, pois causam fechamento prematuro da placa de crescimento e
consequente diminuição da estatura. Antifibrinolíticos, como o ácido tranexâmico e o ácido épsilon-aminocaproico, são
alternativas mais aceitáveis para a profilaxia ao AEH na criança, apesar não terem eficácia comprovada e não serem isentos
de eventos adversos, como dor e fraqueza muscular. O plasma fresco congelado pode ser usado nas crises ou na prevenção
de sintomas previamente a procedimentos cirúrgicos e odontológicos20.
Dos novos tratamentos, estão disponíveis no Brasil o icatibanto (inibidor do receptor de bradicinina) e o inibidor de C1
esterase purificado do plasma, aprovados para tratamento da crise a partir dos 2 anos de idade. O icatibanto na dose de 0,4
mg/kg, por via subcutânea, e o inibidor de C1 esterase purificado do plasma na dose de 20 UI/kg, por via intravenosa. Para
uso profilático, está aprovado no Brasil o lanadelumabe (inibidor de calicreína) a partir de 12 anos.
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