sessão 3 hemato

Prévia do material em texto

SESSÃO 03 - Anemia Megaloblástica
REFERÊNCIAS:
 Manual De Hematologia Propedêutica E Clínica - Therezinha F. Lorenzi 4ªEd
 Hematologia - Métodos e Interpretação - Série Análises Clínicas e Toxicológicas.
 Victor Hoffbrand - Fundamentos em Hematologia, 6ª Edição
METABOLISMO DA VITAMINA B12: Como vamos ver a frente, a deficiência de vitamina B12 (cobalamina) ou de
ácido fólico pode causar anemia megaloblástica, caracterizada por eritropoiese ineficaz. As duas vitaminas são
interligadas bioquimicamente, sendo, portanto, a via final comum que leva à síntese do ácido desoxirribo-nucléico
(DNA) nas células hematopoiéticas, prejudicando a mesma quando cada vitamina estiver deficiente. Logo, é
importante entender o metabolismo de ambas para entendermos a anemia megaloblástica.
Estrutura e onde está presente: A vitamina B12 consiste em um pequeno grupo de compostos que são as
cobalaminas, todas possuem a mesma estrutura básica (um átomo de cobalto no centro de um anel corrina ligado a
uma porção nucleotídica). De forma simplificada, tem uma estrutura semelhante ao heme, mas, ao contrário deste
último, não consegue ser sintetizada no corpo humano, devendo fazer parte da dieta (por isso, é uma vitamina). A
cobalamina não é encontrada em plantas, e as únicas fontes dietéticas são os compostos de origem animal, como
carnes, ovos e laticínios. Dessa forma, vegetarianos estritos, que não ingerem nenhum tipo de carne ou outros
compostos animais (como leite, ovos e queijo), podem acabar desenvolvendo deficiência de cobalamina caso não
utilizem suplementos multivitamínicos. PACIENTE DO PROBLEMA EM QUESTÃO. A necessidade mínima de vitamina
B12 (que corresponde às perdas) é de cerca de 2,5 μg/dia (2,5 unidades/dia), e a quantidade corpórea total dessa
vitamina é de aproximadamente 2-4 mg, com metade das reservas presentes no fígado. O estoque corporal de
cobalamina é bastante duradouro... Seriam precisos: 10-15 anos com dieta pobre em cobalamina para haver sinais
clínicos de deficiência, caso a absorção não se encontre prejudicada; e 3-6 anos, caso a absorção da vitamina esteja
prejudicada. Esse fato, somado aos requerimentos mínimos dessa vitamina, nos faz concluir que a deficiência de
vitamina B12 tem como etiologia mais frequente a má absorção, em vez da pobre ingestão alimentar.
Absorção: Vale ressaltar, que uma dieta normal contém um grande excesso de B12 quando a gente compara com as
necessidades diárias que vimos que são mínimas. A cobalamina da dieta vem sempre ligada às proteínas alimentares,
precisando sofrer a ação do ácido gástrico e da pepsina para se desprender. Durante a digestão gástrica, a vitamina
B12 é liberada e imediatamente se liga a uma glicoproteína: o ligante R, secretado na saliva e na mucosa gástrica. No
duodeno, o complexo vitamina B12-ligante R é dissolvido sob a ação das proteases secretadas pelo pâncreas.
Dessa forma, a vitamina B12 é liberada, sendo então captada pelo Fator Intrínseco (FI). O FI é uma glicoproteína
produzida pelas células parietais do fundo e corpo gástricos, secretada em paralelo com o ácido clorídrico. O
complexo vitamina B12-FI é resistente à degradação proteolítica e prossegue até o íleo distal, onde receptores
específicos situados na borda em escova da mucosa ligam o complexo e possibilitam finalmente a absorção da
vitamina. Além de evitar a degradação, o FI também funciona como um verdadeiro "guia" para a vitamina B12
alcançar o local ideial, que é o epitélio ileal. Cerca de 99% da absorção da vitamina B12 só se dá ligada ao FI. Uma
pequena parcela (1%) é absorvida sem o FI, por difusão passiva por entre as células da mucosa intestinal. No
interior da célula da mucosa ileal, a cobalamina (vit. B12) se liga a uma proteína transportadora, a Transcobalamina II
(TC-II), que a transporta para o plasma. Entretanto, a meia-vida da TC-II é muito curta, e a cobalamina que se
desprende do carreador recém-destruído passa a ser carreada pela TC-I (quantitativamente, o maior carreador de
vitamina B12 no plasma) e TC-III.
Bioquímica: A vitamina B12 é uma coenzima de duas reaç̧es bioquímicas: na primeira, como metil-B12, é cofator
da metionina-sintase, a enzima responsável pela metilação da homocisteína em metionina, usando metiltetra-
hidrofolato (metil-THF) como doador de metila; na segunda, como desoxia-denosil B12 (ado-B12), auxilia na
conversão de metilmalonil-coenzima A (CoA) em succinil-CoA.
 A primeira reação é extremamente ligada ao metabolismo do folato... O Metiltetra-Hidrofolato (MTHF) é a
forma circulante do folato que precisa ser convertida na forma celular, o Tetra-Hidrofolato (THF), ou "folato
ativo". Isso é feito pela enzima metionina sintase, utilizando a cobalamina (vitamina B12) como cofator.
Perceba, portanto, que a deficiência de B12 impede a formação de THF (TETRA-HIDROFOLATO) a partir do
MTHF (METILTETRA-HIDROFOLATO), logo, reduz a forma ativa, intracelular, do folato. Em outras palavras: a
deficiência de B12 provoca um "estado de deficiência celular de folato"... É através deste mecanismo que a
deficiência de B12 prejudica a síntese de DNA, e isso explica porque a reposição de altas doses de ácido fólico
pode resolver parcialmente a anemia megaloblástica por carência de B12! Todavia, conforme veremos adiante,
mesmo que altas doses de ácido fólico amenizem parcialmente as alterações hematológicas da carência de B12,
as alterações neurológicas persistem se a reposição de B12 não for realizada, pois tais alterações dependem de
uma reação bioquímica diferente, que não tem qualquer relação com o metabolismo do folato... Na reação da
metionina sintase, o grupamento metil do MTHF é transferido para a homocisteína (um aminoácido), formando
a metionina. Por isso, tanto na deficiência de folato, como na deficiência de cobalamina, esta reação fica
prejudicada, aumentando os níveis celulares e plasmáticos de homocisteína. A hiper-homocisteinemia é lesiva
ao endotélio, podendo aumentar o risco de aterosclerose.
 A segunda reação não é ligada ao folato. É a conversão do metilmalonil-CoA em succinil-CoA. Na deficiência
de B12 (mas não na de ácido fólico), os níveis séricos e urinários de ácido metilmalônico aumentam
significativamente e isso pode ser utilizado para fins diagnósticos. O quadro neurológico, próprio da carência
de B12, deve-se provavelmente a dois mecanismos: (1) os níveis aumentados de metilmalonil-CoA promoverão
a síntese de ácidos graxos não fisiológicos, que irão se incorporar aos lipídios neuronais; e (2) a metionina,
quando não formada de forma adequeda, promove uma diminuição da produção de fosfolipídios contendo
colina, que são elementos fundamentais na formação da bainha de mielina.
METABOLISMO DO ÁCIDO FÓLICO:
O ácido fólico é o composto-base de um grande grupo de compostos derivados, os folatos. Tem como principal fonte
natural os vegetais verdes frescos (fonte mais importante), fígado, aveia e algumas frutas, nas quais ele se encontra
sob a forma de poliglutamato (o cozimento prolongado pode destruir até 90% do folato alimentar). A necessidade
mínima diária da vitamina gira em torno de 50-200 μg (micograma) entretanto, durante períodos de demanda
metabólica, como gravidez, lactação ou hemólise, as necessidades podem aumentar para 200-800 μg/dia. O folato
da dieta é absorvido pelo duodeno e jejuno proximal (mesmo local da absorção do ferro) que contêm enzimas em
suas microvilosidades, chamadas carboxipeptidases, capazes de converter o poliglutamato em mono ou
diglutamato, permitindo assim uma pronta absorção. Logo após ser absorvido, o folato circula no plasma como
metiltetra-hidrofolato (MTHF) sob a forma de monoglutamato, ligado a proteínas. Ao penetrar nas células, o
grupamento metil é retirado por uma enzima dependente da vitamina B12 (metionina sintase), liberando no
citoplasma o tetra-hidrofolato (THF), já na forma de poliglutamato – a forma ativa da vitamina. O maior reservatório
corpóreo de folato é o fígado, responsável por metade das reservas. O folato é secretado na bile, para ser
reabsorvido no jejuno (ciclo êntero-hepáticodo folato), além de ser excretado na urina. O balanço negativo de folato
geralmente é decorrente de uma dieta inadequada, da má absorção ou da utilização exagerada da vitamina. O
estoque de folato dura pouco (como na maioria das vitaminas hidrossolúveis). Na maioria das vezes, os sinais
clínicos de deficiência de folato se desenvolvem cerca de 4-5 meses após o início das perdas. A má absorção de
folato pode ser consequência de um distúrbio primário da mucosa duodenojejunal (ex.: doença celíaca, espru
tropical), ou do uso de determinados fármacos que interferem com o processo de absorção como a sulfassalazina e
alguns anticonvulsivantes. A hemodiálise também causa perda excessiva do folato através da membrana do
dialisador. Existe uma interdependência do metabolismo do ácido fólico e da cobalamina, uma vez que a vitamina
B12 é necessária para a manutenção do folato no meio intracelular (conversão do monoglutamato metiltetra-
hidrofolato em poliglutamato tetra-hidrofolato).
Bioquímica: O folato tem como função primordial transferir "fragmentos de um carbono" (metileno) para
aceptores, que darão origem a bases nitrogenadas (purinas e pirimidinas), constituintes do DNA. O folato "doador"
é o Tetra-Hidrofolato – THF (na forma de poliglutamato) – não é difícil imaginar que, sem a metilação adequada do
DNA, os precursores hematopoiéticos começam a ter dificuldades na maturação do núcleo. É exatamente o que
ocorre na deficiência de ácido fólico! Ao doar grupamentos metileno, o THF é convertido em Di-Hidrofolato – DHF.
Para regenerar novamente o THF, a partir do DHF, é necessária a ação de uma importante enzima celular,
denominada di-hidrofolato redutase.
DEFICIÊNCIA DE VITAMINA B12:
1. Anemia perniciosa: é uma causa comum de deficiência de cobalamina. A deficiência de cobalamina na anemia
perniciosa resulta de um ataque autoimune no fator intrínseco gástrico, o que acarreta atrofia do estômago.
Essa parede estomacal se torna mais delgada, com infiltrado de linfócitos e plasmócitos na lâmina própria.
Pode acontecer metaplasia intestinal, gerando acloridria e interferindo na secreção de fator intrínseco
(ausente ou quase ausente). O acometimento é maior no sexo feminino (1,6:1), com pico de ocorrência aos 60
anos, podendo haver doença autoimune associada, particularmente da tireoide. A doença é encontrada em
todas as raças, mas é mais comum nos norte-europeus e tem certa incidência familiar. Também há aumento de
incidência de carcinoma de estômago (aproximadamente 2-3% de todos os casos de anemia perniciosa).
Anticorpos anti-FI são detectáveis no soro e em mais de 70% dos pacientes com anemia perniciosa,
demonstrando ser um teste de alta especificidade. Existem dois tipos de anticorpos, um que bloqueia a ligação
da cobalamina no FI, e outro que bloqueia a ligação do complexo Cbl-FI nos receptores ileais. Outra causa de
anemia perniciosa é a gastrite atrófica crônica, que diminui a produção de FI. Outras causas são: gastrectomia e
outras gastrites.
2. Deficiência de cobalamina: Leve e usualmente subclínica, parece ocorrer com freqüência aumentada (10 a
24%) nos idosos. Os fatores que contribuem para a má absorção de cobalamina em idosos são: �atrofia
gástrica; �acloridria; �infecção por H. pylori; �supercrescimento bacteriano intestinal secundário a trata-
mento antibacteriano; �antiácidos; �antagonistas de receptores H2 e inibidores das bombas de prótons;�
alcoolismo crônico;�cirurgia gástrica/bariátrica;�falência pancreática exócrina;�síndrome de Sjögren.
3. Desordens intestinais: apesar de rara, principalmente no Brasil, a infestação pela tênia do peixe,
Diphyllobothrium latum, foi uma causa clássica de deficiência de cobalamina. Aproximadamente 10 a 30% dos
pacientes com uso de metformina apresentam deficiência de cobalamina, que pode ser revertida com
suplementação oral de cálcio (absorção diminuída devido ao antagonismo com membrana ileal, dependente
de Ca). Seguem abaixo alguns exemplos de desordens intestinais:�doença pancreática;�ileíte tuberculosa;�
linfoma;�amiloidose;�irradiação pélvica;�ressecção ou bypass;�doença de Crohn.
4. Dieta: vegetarianos restritos, por exemplo, estão sob risco de desenvolver deficiência de cobalamina. Mulheres
moderadamente vegetarianas, bem como seus bebês, podem desenvolver deficiência de cobalamina durante a
gestação e a lactação.
5. Aumento da necessidade: gestação e lactação aumentam a necessidade diária de ácido fólico de 400 para 800
mcg; portanto, suplementação de ácido fólico deve ser feita profilaticamente em todas as gestantes. Outro
mecanismo de deficiência de folato inclui: �aumento das necessidades na gestação; �anemias hemolíticas; �
doenças de pele esfoliativas;�interferências induzidas por drogas no metabolismo do folato.
6. Infecção pelo HIV: acomete 10 a 30% dos pacientes. Já foi indicada como preditor independente de sobrevida
ruim e progressão de doença. Múltiplas causas são sugeridas, como: �pobre status nutricional; �diarréia; �
disfunção ileal;�enteropatia exsudativa.
7. Causas hereditárias: por exemplo, produção anormal de fator intrínseco (FI) ou diminuição da formação do
complexo FI-Cbl. Uma outra condição, chamada doença Imerslund-Grasbeck ou anemia megaloblástica juvenil,
ocorre devido a uma mutação no gene da cubilina, que é um receptor essencial para a cobalamina ileal e
para a reabsorção renal de proteína. Outras causas raras de deficiência de cobalamina incluem: �deficiências
congênitas de transcobalamina; �homocistinúria; �grave deficiência de metileno-tetraidrofolato redutase; �
graves anormalidades na síntese do metionone.
DEFICIÊNCIA DE FOLATO:
Resulta frequentemente de dieta pobre em folato, isolada ou em combinação com uma condição em que haja
aumento de utilização ou má absorção de folato. Um turn-over celular excessivo, de qualquer tipo, incluindo
gravidez, é a principal causa de aumento das necessidades de folato, pois mais moléculas de folato se degradam
quando há aumento da síntese de DNA e de timidilato. O mecanismo pelo qual os anticonvulsivantes e os
barbitúricos causam deficiência ainda é controverso. A deficiência de ácido fólico é vista em indivíduos que não se
alimentam adequadamente, alcoólatras, gestantes e portadores de síndromes disabsortivas no jejuno proximal,
como a doença celíaca e o espru tropical. O alcoolismo predispõe à deficiência de folato por dois mecanismos: (1)
como o álcool tem alto valor calórico, o alcoólatra geralmente consome poucos alimentos, inclusive os ricos em
folato; e (2) o álcool dificulta a absorção e recirculação de folato através do ciclo êntero-hepático. O abuso de
álcool produz queda no folato sérico em 2 a 4 dias. Alcoólatras com dieta pobre em folato podem desenvolver
megaloblastose em 5 a 10 semanas.
Transporte e metabolismo: Numerosas drogas inibem a di-hidrofolato redutase, como metotrexate (antineoplásico),
pirimetamina e trimetoprim (em associação com sulfametoxazol). Doses elevadas ou prolongadas de pirimetamina e
trimetoprim podem resultar em efeitos tóxicos, o que não ocorre no tratamento de infecções com as dosagens
habituais. Anticonvulsivantes (fenitoína, ácido valproico, primidona) e barbitúricos prejudicam a absorção, enquanto
pirimetamina, trimetoprima em altas doses e metotrexato inibem o metabolismo da vitamina.
Lactentes: as reservas de folato são reduzidas ao nascimento, e podem ser rapidamente depletadas em função do
crescimento acelerado nessa fase... Na criança prematura as necessidades são ainda mais elevadas, uma vez que a
maior parte do armazenamento de folato ocorre ao final da gestação. A concentração de ácido fólico no leite
materno depende das reservas de folato da mulher e da duração da lactação. Comparado com o colostro, o leite
maduro possui uma maior concentração desta vitamina. O folato do leite humano se encontra em maior proporção
como monoglutamato, que seria mais bem absorvido, o que explicaria o melhor estado nutricional de ácido fólico de
crianças alimentadas com o leite materno. A suplementação de ácido fólico (50 μg/dia) e ferroé indicada em regiões
onde a prevalência de anemia carencial na infância supera os 40%. Outra situação na qual a suplementação ou
fortificação torna-se necessária para evitar a deficiência de folato é nos lactentes sem aleitamento materno e com
intolerância ao leite de vaca, cuja única fonte alimentar passa a ser o leite de cabra, que possui quantidades muito
reduzidas de ácido fólico.
Gestantes: A anemia megaloblástica por deficiência de folatos da gravidez, ocorre em geral no 3º trimestre. Por ser
um micronutriente crítico na neurogênese, recomenda-se que a suplementação com ácido fólico na dose de
400mcg/dia durante toda a gestação, para assim prevenir defeitos do tubo neural, que já começa a se formar entre o
25º e 27º dia de gestação.
Portadores de anemias hemolíticas crônicas: Os portadores de anemia hemolítica crônica grave (talassemia, anemia
falciforme, esferocitose hereditária), são propensos à depleção de folato em virtude da eritropoese estar ↑ em 10x
nesses pacientes. A carência de folatos pode se superpor ao quadro de anemia hemolítica crônica, agravando o
quadro. A suplementação com ácido fólico nas doses de 5 mg/dia é primordial para manutenção da eritropoese e ↓
das necessidades transfusionais.
 Nutricional: é a causa mais comum de deficiência de folato, devido à dieta pobre ou ao alcoolismo. Os
estoques no organismo são pequenos (5 a 10 mcg); pessoas com dieta deficiente em folato podem desenvolver
anemia megaloblástica em 4 a 5 meses.
 Má absorção de folato hereditária: causa rara, autossômica reces-siva. É caracterizada por: �diarréia; �
anemia megaloblástica;�deterioração neurológica progressiva (ataxia, convulsões e re-tardo mental).
 Competição pela cobalamina: Na “síndrome da alça cega” ocorre proliferação de bactérias que consomem a
B12 em segmentos intestinais deixados fora do trânsito após cirurgia ou quando há divertículos intestinais,
fístulas ou hipomotilidade, casos em que a absorção da vitamina pode ser normalizada com o uso de
antibióticos (tetraciclina). Drogas: neomicina é um exemplo de droga que pode comprometer a absorção da
cobalamina.
 Outras: causas raras de deficiência de folato incluem deficiências congênitas de enzimas envolvidas no
metabolismo do ácido fólico: �deficiência de metileno-tetraidrofolato redutase; �deficiência de glutamato
formiminotransferase;�deficiência funcional de metionina sintetase. Ausência congênita ou anormalidades do
FI, em geral, são notadas em torno dos 2 anos de idade, quando os estoques de B12 derivados da mãe in utero
foram consumidos.
ANEMIA MEGALOBLÁSTICA:
Conceito: A anemia megaloblástica é um distúrbio ocasionado por um bloqueio na síntese do DNA, que se
caracteriza por um estado em que a divisão celular se torna lenta, a despeito do crescimento citoplasmático. Esta
anormalidade basicamente é devido uma assincronia da maturação do núcleo em relação ao citoplasma – as células
se preparam para uma divisão que não ocorre e, como resultado, acabam se tornando maiores. As células mais
afetadas são aquelas que possuem renovação mais rápida, como as precursoras da Medula Óssea (MO) e as células
da mucosa do trato gastrointestinal. A deficiência de vitamina B12 (cobalamina) ou de ácido fólico pode causar
anemia megaloblástica, caracterizada por eritropoiese ineficaz. As duas vitaminas são interligadas bioquimicamente,
sendo, portanto, a via final comum que leva à síntese do ácido desoxirribo-nucléico (DNA) nas células
hematopoiéticas, prejudicando a mesma quando cada vitamina estiver deficiente. A causa cinética e morfológica da
anemia megaloblástica é a eritropoiese ineficaz ou hemólise intramedular, caracterizada por hiperplasia eritróide
intensa na medula óssea e reticulocitopenia relativa. O megaloblasto é um produto de formação defeituosa do DNA,
que ocorre devido à deficiência de vitamina B12 ou ácido fólico. A medula mostra-se com intensa hiperplasia
eritróide e morfologia anormal.
OBS: Anemia megaloblástica é o mesmo que anemia macrocítica?
Na gestação, a reposição de ácido fólico também é recomendada para a prevenção dos Defeitos do Tubo Neural (DTN). A dose
recomendada para prevenção de DTN é de 400 μg/dia de folato, não se devendo ultrapassar a dosagem de 1 mg/dia, pois essa
quantidade poderia mascarar uma deficiência de vitamina B12, retardando seu tratamento e podendo desencadear lesões
neurológicas. Estudos têm demonstrado que a suplementação de ácido fólico, desde 3meses antes da concepção até a 12º
semana da gestação, pode prevenir a DTN no feto. A razão para a administração antes da gestação se deve ao fato do tubo
neural se formar entre o 25º e 27º dia após a concepção, antes que a maioria das mulheres se dê conta de que está grávida.
Não, anemia macrocítica é qualquer anemia com hemácias de tamanho e volume aumentado, ou seja, com VCM
(Volume Corpuscular Médio) alto. Anemia megaloblástica é apenas uma das causas de anemia macrocítica!
Dividimos as anemias macrocíticas em dois grupos: (1) anemia megaloblástica; e (2) anemias macrocíticas não
megaloblásticas (ex.: anemias hemolíticas com reticulocitose acentuada, síndromes mielodisplásicas, anemia do
alcoolismo, do hipotireoidismo, etc.). O termo "megaloblastose" não se refere a uma alteração no tamanho das
hemácias circulantes, mas sim a uma anormalidade morfológica nos núcleos dos progenitores eritroides no
interior da medula óssea. Os eritroblastos que desenvolvem essa alteração nuclear são reconhecidos como
megaloblastos. Os megaloblastos são reconhecidos como células defeituosas pelos macrófagos da medula óssea,
sendo destruídos no interior da própria medula, um fenômeno que chamamos de eritropoiese ineficaz. Até prova em
contrário, uma anemia megaloblástica deve ser atribuída à carência de vitamina B12 (cianocobalamina) e/ou ácido
fólico (folato), importantes cofatores para a síntese de DNA... Outras condições que podem causar esse distúrbio são
o uso de medicamentos que bloqueiam a síntese de DNA (antagonistas de purinas e pirimidinas – p. ex.: certos
quimioterápicos e imunossupressores) ou que interferem no metabolismo do ácido fólico (metotrexato,
anticonvulsivantes).
Etiologia: Em geral, os quadros de megaloblastose são atribuídos à deficiência dos principais fatores envolvidos na
biossíntese dos ácidos nucleicos: vitamina B12 (cobalamina) e/ou ácido fólico (folato). Em países como o Brasil, a
carência vitamínica é um agente etiológico importante. Além dessas causas, denominadas aqui como
“megaloblásticas”, outras, não diretamente relacionadas à carência vitamínica, podem ser observadas, as quais serão
classificadas como “não megaloblásticas”. A carência nutricional é muito mais comum em vegetarianos do que em
não vegetarianos, visto que as principais fontes dessas vitaminas são as carnes de origem animal. Contudo, tanto a
deficiência de vitamina B12 como a de ácido fólico não podem ser unicamente relacionadas à carência nutricional e
ao vegetarianismo. Diversos trabalhos sugerem alteraç̧es nas vias bioquímicas das vias de absorção desses
nutrientes também como potencialmente causadoras do seu déficit.
 Macrocitoses megaloblásticas: A origem do aumento do tamanho celular (macrocitose) é exclusivamente a
carência vitamínica. A deficiência de folato e de vitamina B12 resulta na síntese inadequada de DNA,
prejudicando a divisão celular, tornando os precursores eritroides, observados na medula óssea, maiores que
os eritrócitos maduros. Além da macrocitose, a deficiência vitamínica provoca alterações nas vias bioquímicas
envolvendo esses substratos, ocasionando, por exemplo, a elevação sérica dos níveis de homocisteína e ácido
metilmalônico.
Epidemiologia: A proporção de casos de anemias macrocíticas tem crescido nos últimos anos, talvez reflexo de
novos hábitos alimentares ou resultado da situação econômica e social das populaç̧es analisadas; porém, este
último aspecto ainda controverso. No que se refere à carência vitamínica, a deficiência de vitamina B12 é mais
frequente do que a de ácido fólico. Em relação à deficiência de vitaminaB12, é rara na infância e na adolescência e
tende a ser mais incidente a partir da meia-idade. No recém-nascido só ocorre quando a mãe apresenta a carência
vitamínica. O mesmo não acontece em relação à deficiência de ácido fólico, cuja incidência é desprezível em todas as
faixas etárias. A situação mais prevalente nos laboratórios de hematologia retinge-se aos casos de macrocitose sem a
presença concomitante de anemia. Recentes trabalhos mostram que em torno de 47% de adultos não anêmicos
manifestam níveis de vitamina B12 e ácido fólico abaixo dos valores de referência; a deficiência de vitamina B12 é
cinco vezes mais comum que a de ácido fólico. Essa diferença talvez possa ser atribuída ao nível socioeconômico da
população analisada, por exemplo, reflexo da não utilização de carnes como fonte de alimentos. Nos hemogramas
normalmente realizados, cerca de 10% dos pacientes em geral apresentam VCM acima de 96 fl e aproximadamente
2% acima de 100 fl (valores de referência de VCM entre 80 e 100 fl).
Fisiopatologia: A deficiência de vitamina B12 (cobalamina) ou de ácido fólico pode causar anemia megaloblástica,
caracterizada por eritropoiese ineficaz. As duas vitaminas são interligadas bioquimicamente, sendo, portanto, a via
final comum que leva à síntese do ácido desoxirribo-nucléico (DNA) nas células hematopoiéticas. A causa cinética e
morfológica da anemia megaloblástica é a eritropoiese ineficaz ou hemólise intramedular, caracterizada por
hiperplasia eritróide intensa na medula óssea e reticulocitopenia relativa. O megaloblasto é um produto de formação
defeituosa do DNA, que ocorre devido à deficiência de vitamina B12 ou ácido fólico. A medula mostra-se com intensa
hiperplasia eritróide e morfologia anormal.
Característica comum na AM é a deficiência na síntese de DNA. A divisão celular é lenta, porém o desenvolvimento
citoplasmático progride normalmente. As células hematopoéticas permanecem mais tempo na fase de síntese (fase
S) do ciclo celular, com consequente duplicação do seu material genético e não divisão do citoplasma. As células
acabam por morrer no interior da medula óssea, traduzindo hematopoese ineficaz. A anemia periférica é a
consequência principal. O bloqueio na síntese de DNA afeta mais os tecidos que produzem células de maneira
intensa e rápida, como a medula óssea e o trato gastrintestinal.
Fisiopatologia da megaloBlastose:
1. Inadequada conversão da deoxiuridilato para timidilato, levando a uma síntese de DNA mais lenta e, assim, a um
atraso na maturação nuclear. A síntese do ácido ribonucléico (RNA) e das proteínas continua normal, resultando na
característica dissociação citonuclear do megaloblasto.
2. Mecanismos: �na deficiência de cobalamina, a metil-THF não pode ser demetilada; como resultado, não há THF
disponível para a poliglutamação. Porém a THF-demetilada não corrige as anormalidades metabólicas observadas,
levando ao questionamento sobre a validade dessa hipótese; �deficiência de metionina como problema primário.
Há correção parcial de muitas das anormalidades metabólicas com metionina.
- Como sabemos, a timidina é um nucleotídio essencial que compõe o DNA. Existem duas vias para gerar o
nucleotídio timidilato que é resultado da ligação da base timina a um grupamento fosfato e outro grupamento
açúcar, importante para a síntese de DNA. A primeira via leva em conta a fosforilação do nucleosídio timidina do
DNA senil para formação de timidilato, porém essa via é insuficiente para a síntese adequada de DNA. A via
alternativa, conta com a participação do folato, na forma de N5-N10-me- tilenotetra-hidrofolato, que participa desse
processo por meio da cedência de um grupamento metila ao dUMP transformando-o em dTMP. Já a vitamina B12 é
a coenzima da reação responsável pela conversão de homocisteína em me- tionina, com formação simultânea de
THF. Na ausência de vitamina B12, há formação de 5-metiltetra-hidrofolato, inútil para síntese de timidina. Na
deficiência de vitamina B12 e/ou folato, ocorre interrupção na síntese de dUMP em dTMP pela timidilato sintase, já
que a uracila não faz parte do DNA, somente a timina. Embora existam vias metabólicas alternativas para a síntese
de dTMP, as demandas necessárias não são atingidas pelo mau fun- cionamento da timidilato sintase. Esse processo
interfere nas proteínas nu- cleares (DNA) e não nas citoplasmáticas (RNA), visto que este último não necessita de
timidina para sua síntese. Dessa maneira, o núcleo celular apresentará alterações, porém o citoplasma manterá as
características adequadas de desenvolvimento.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS:
A instalação, em geral, é insidiosa com sintomas e sinais gradativamente progressivos de anemia. O paciente pode
ter icterícia leve (coloração amarelo-limão) pelo excesso de catabolismo de hemoglobina, resultante do aumento da
eritropoese ineficaz na medula óssea. Glossite (língua com aspecto de carne bovina crua, que arde com alimentos
ácidos), estomatite angular e sintomas leves de má absorção, com perda de peso, podem estar presentes, causados
pelas alterações epiteliais. Púrpura decorrente de trombocitopenia e hiperpigmentação generalizada (cuja causa é
incerta) são raras. Muitos pacientes assintomáticos são diagnosticados quando o hemograma, solicitado por outros
motivos, mostra macrocitose. A anemia megaloblástica apresenta os seguintes sinais e sintomas: perda de apetite e
astenia, dores abdominais, enjôos e diarréia, desenvolvimento de úlceras dolorosas na boca e na faringe, alterações
da pele, perda de cabelo, cansaço, perda de energia e de vontade, sensação de boca e língua doloridas, durante a
gravidez, parto prematuro e/ou a malformação do feto, nas crianças, o crescimento pode ser retardado e a
puberdade atrasada
Deficiência de B12: As manifestações clínicas da deficiência de vitamina B12 são polimórficas, variando de estados
mais brandos até condições muito severas. De maneira geral, essa desordem se manifesta por um quadro clássico
caracterizado por anemia megaloblástica associada a sintomas neurológicos com frequente aparecimento da tríade
fraqueza, glossite e parestesias. Incluem alteraç̧es neuropsiquiátricas, neuropatia óptica, neuropatia sensitivo
motora neneuropatia autonômica envolvendo os plexos mioentérico, a inervação autonômica da bexiga,
determinando, neste caso, o aparecimento de bexiga neurogênica, situações todas essas que podem ser revertidas
ou melhoradas com o tratamento de reposição com vitamina B12
 NEUROPATIA: A deficiência grave de B12 pode causar neuropatia progressiva, que afeta os nervos sensoriais
periféricos e os cordões posterior e lateral da medula espinal. A neuropatia é simétrica e afeta mais os
membros inferiores do que os superiores. O paciente tem formigamento dos pés e dificuldade para
deambular; em ambiente escuro, ele pode cair. Raramente, há atrofia óptica ou sintomas psiquiátricos graves.
Quando há neuropatia, a anemia pode ser grave, leve e até ausente, mas o hemograma já mostra macrocitose
e o aspecto da medula óssea sempre está alterado. A neuropatia periférica geralmente é reversível com o
tratamento com B12, porém a recuperação da medula espinal é incompleta, principalmente se já estiver
presente por mais de algumas semanas ou poucos meses. A causa da neuropatia provavelmente está
relacionada com o acúmulo de S-adenosil-homocisteína e diminuição dos níveis de S-adenosil-metionina no
tecido nervoso, resultando em metilação defeituosa da mielina e de outros substratos. As deficiências de B12 e
folato têm sido associadas a uma redução da função cognitiva e doença de Alzheimer, mas não se demonstrou
benefício pelo uso profilático dessas vitaminas.
Fica claro que em todo paciente que abre um quadro demencial, a dosagem de vitamina B12 deve fazer parte da
investigação laboratorial inicial.
OBS: É importante termos em mente que as manifestações neuropsiquiátricas só respondem à reposição de
cobalamina se esta for iniciada de maneira precoce, de preferência dentro dos primeiros seis meses após o início
dos sintomas! Reposições iniciadas mais tardiamentecostumam apresentar uma resposta parcial ou ausência de
resposta. No entanto, mesmo nos pacientes que não apresentam melhora clínica, a vitamina B12 deve sempre ser
reposta, já que evita a progressão da doença.
 Defeito do tubo neural: A deficiência de folato ou de B12 na mãe predispõe a defeitos do tubo neural (DTN) no
feto: anencefalia, espinha bífida ou encefalocele. Quanto mais baixos forem os níveis de folato sérico ou
eritrocitário, ou de vitamina B12 sérica, maior a incidência de DTNs. No entanto, a suplementação da dieta com
ácido fólico na ocasião da concepção e no início da gestação diminui em 75% a incidência de DTN. O
mecanismo exato é incerto, mas supõe-se que esteja relacionado ao defeito na formação de homocisteína e de
S-adenosil-homocisteína no feto, que pode diminuir a metilação de várias proteínas e lipídios. Um
polimorfismo comum (677C → T) na enzima 5,10-metileno-tetra-hidrofolato-re- dutase (5,10-MTHFR), que
reduz 5,10-MTHF para metil- -THF, resulta em aumento da homocisteína sérica e baixos níveis séricos e
eritrocitários de folato em comparação com níveis-controle. A incidência dessa mutação é maior nos pais e nos
fetos com DTN do que em controles.
 Outras alteraç̧es teciduais: Na deficiência grave de B12 ou de folato, a esterilidade é frequente em ambos os
sexos. Há macrocitose, excesso de apoptose e outras anomalias morfológicas dos epitélios cervical, bucal,
vesical e outros. Hiperpigmentação generalizada reversível também pode ocorrer. A deficiência de B12 associa-
se à diminuição da atividade osteoblástica. O aumento dos níveis de homocisteína sérica e a redução no folato
sérico ou eritrocitário e o polimorfismo na enzima MTHFR (ver anteriormente) têm sido associados com
incidência aumentada de doenças cardiovasculares, incluindo infarto do miocárdio, doença vascular periférica,
acidente vascular cerebral (AVC) e trombose venosa. A profilaxia com ácido fólico, entretanto, não reduziu a
incidência de doença arterial, exceto, possivelmente, de AVC. Várias associações entre o status de folato e
doenças malignas têm sido observadas, mas a metanálise de pacientes randomizados para receber ácido fólico
ou placebo, por 2 anos ou mais, não mostrou diferença entre a incidência de câncer entre os dois grupos.
 MANIFESTAÇÕES HEMATOLÓGICAS: Decorrem de queixas referentes à anemia, como palpitaç̧es, fraqueza,
cefaleia, irritabilidade, etc. É interessante notarmos que estes pacientes são capazes de tolerar baixíssimos
níveis de hemoglobina, pois a anemia megaloblástica é uma anemia de instalação insidiosa... Eventualmente,
notamos petéquias e púrpuras devido à presença de trombocitopenia.
 MANIFESTAÇÕES DIGESTIVAS: Podemos observar diarreia e perda ponderal, ambos decorrentes de má
absorção. Os pacientes muitas vezes queixam-se de uma sensação dolorosa na língua, que se mostra
avermelhada e com atrofia de papilas (glossite – A queilite angular, semelhante à observada na anemia
ferropriva, também pode ser encontrada.
Deficiência de Folato:
Os pacientes com deficiência de folato geralmente estão mais desnutridos do que aqueles deficientes em
cobalamina. As manifestaç̧es clínicas são semelhantes às da anemia por deficiência de vitamina B12, exceto por
dois fatores importantes: (1) os achados do aparelho digestivo são mais exuberantes; e (2) não ocorrem
manifestações neurológicas. A deficiência de folato (e a deficiência de cobalamina também) pode cursar com
hiperpigmentação difusa da pele, ou somente das pregas cutâneas.
A deficiência de folatos, glossite – ardência, dor e aparência vermelha da língua, “língua careca”, queilite, diarréia,
perda de apetite e anemia megaloblástica indistinguível da anemia megaloblástica causada pela deficiência de
vitamina B12. No entanto, ao contrário da deficiência de vitamina B12, na carência de ácido fólico, não se observa as
alterações neurológicas típicas da deficiência de vitamina B12, pois o sistema nervoso do adulto não depende de
ácido fólico. Outros efeitos são hiperpigmentação da pele, esterilidade, diminuição da atividade bactericida e
redução das subpopulaç̧es linfocitária
A diferença básica entre a deficiência de ácido fólico e vitamina B12 é o comum envolvimento do sistema nervoso no
último grupo, e menos frequente no primeiro, atribuídos principalmente à neuropatia periférica e ao processo de
desmielinização progressiva. As manifestações neurológicas iniciais podem acontecer já com hemograma
absolutamente normal. O grau das manifestaç̧es clínicas é proporcional à citopenia do paciente. Do ponto de vista
prático, as manifestações clínicas entre a deficiência de ácido fólico e vitamina B12 são pouco distinguíveis, que
incluem parestesia nas extremidades, dificuldade no caminhar, fraqueza muscular e perda de memória. Outras
alterações menos comuns são dificuldades visuais, distúrbios psiquiátricos, disfunções cognitivas, impotência, perda
do controle do esfíncter retal e urinário, entre outras.
OBS: A distinção entre a deficiência de cobalamina e de folato muito importante, pois o uso de folato
pode corrigir as anormalidades hematológicas mas não as neurológicas da deficiência de cobalamina,
podendo até agravá-las.
TRATAMENTO:
DEFICIÊNCIA DE COBALAMINA: Na grande maioria dos pacientes com deficiência de cobalamina o problema está na
má absorção dessa vitamina. Assim, a via de administração tradicional é a parenteral. A vitamina B12 é prescrita sob
a forma de cianocobalamina ou hidroxicobalamina. Existem vários esquemas de reposição parenteral, todos eles
muito parecidos. O mais clássico consiste numa dose intramuscular de 1.000 μg (1.000 unidades), inicialmente uma
vez ao dia durante sete dias, seguida da mesma dose uma vez por semana por quatro semanas, e daí em diante uma
dose mensal para o resto da vida do paciente. Já foi descrito também um tratamento bem sucedido com a forma oral
de cobalamina, a vitamina B12 cristalina, 2 mg (2.000 μg) por dia, baseando-se no princípio de que 1% da vitamina é
absorvido mesmo na ausência do FI. Estudos recentes demonstraram respostas satisfatórias.
Quando a carência de vitamina B12 e anemia megaloblástica são decorrentes de supercrescimento bacteriano,
devemos indicar a antibioticoterapia. Nos pacientes com diagnóstico de anemia perniciosa, deve ser feito
acompanhamento regular com endoscopia, pelo risco de desenvolvimento de CA de estômago a partir da gastrite
atrófica. A resposta ao tratamento é fantástica! Logo após seu início e, mesmo alguns dias antes de uma resposta
hematológica evidente, o paciente sente-se melhor disposto.
DEFICIÊNCIA DE FOLATO: A deficiência de folato é tratada com terapia de reposição, na dose usual de 1-5 mg/dia por
via oral. Se o problema estiver na absorção, doses de até 15 mg/dia podem ser utilizadas, sendo rara a necessidade
do folato parenteral. A duração da terapia depende do grau de deficiência. A dieta deve ser corrigida, para que não
haja recidiva do quadro carencial após o fim do tratamento. Os pacientes com necessidades continuamente
aumentadas (anemia hemolítica ou má absorção) devem continuar recebendo ácido fólico oral indefinidamente,
juntamente com uma dieta rica em folato.
PROVA TERAPÊUTICA: Este assunto é muito explorado na prova de residência e também nos traz uma situação
comum da prática médica: imagine um paciente com diagnóstico de anemia megaloblástica, internado num hospital
público, sem os exames necessários para diferenciação entre a carência de B12 e/ou de folato... O que fazer para
descobrir?! Aí está o papel da prova terapêutica... Para entender os princípios dessa prova terapêutica, é importante
compreender o seguinte fato: pela inter-relação entre o metabolismo da B12 e o do folato, "a reposição de altas
doses de um pode corrigir parcialmente a anemia causada pelo outro". Esse fenômeno é mais característico quando
repomos doses farmacológicas de folato (1-5 mg/dia) em pacientes com deficiência de B12. Essa prática é
extremamente perigosa, pois, embora a anemia seja parcialmente corrigida (inclusive com resposta reticulocitária),o
quadro neurológico continua progredindo, podendo se tornar irreversível. Por isso, a prova terapêutica deve ser feita
com B12 em BAIXAS DOSES (10 μg/dia intramuscular)!! As doses mais altas (terapêuticas) de B12 (100-1.000 μg/dia)
podem corrigir parcialmente a anemia por carência de folato, atrapalhando o diagnóstico. Enfim: o paciente que não
responder a baixas doses parenterais de B12 não deve ter carência dessa vitamina – neste caso, é provável que o
problema seja a deficiência de folato. Mais uma coisa importante: os pacientes que responderam a doses baixas
parenterais de B12, embora esteja confirmado o diagnóstico de carência de B12, devem também ser submetidos em
seguida à prova terapêutica com baixas doses de folato (200-400 μg/dia), para averiguar se eles não possuem dupla
deficiência (B12 + folato). Isso é observado em 25% de todos os pacientes com anemia megaloblástica.
PROFILAXIA: Existem três situações para as quais é recomendada, de rotina, a reposição profilática de vitamina B12:
Em todos os vegetarianos é recomendada a reposição de cobalamina em baixas doses (5-10 μg/dia); RN e lactentes
filhos de mães deficientes em cobalamina; Pacientes com disabsorção crônica de vitamina B12 (gastrectomizados,
com anemia perniciosa, acloridria ou insuficiência pancreática). Aqui, para compensar a disabsorção, as doses são
maiores, cerca de 2.000 μg/dia. A reposição profilática de ácido fólico está indicada em todas as gestantes e em
mulheres em idade reprodutiva que façam uso de anticonvulsivantes, na dose de 400 μg/dia. Portadores de
hemólise crônica e doenças mieloproliferativas devem receber 1 mg/dia de ácido fólico. O ácido folínico deve ser
usado de rotina em pacientes que usam metotrexato, pirimetamina ou trimetoprima, pois este composto não é
metabolizado na via da di-hidrofolato redutase, enzima inibida por essas drogas. A dose é de 1 mg/dia.
	SESSÃO 03 - Anemia Megaloblástica