SESSÃO 08 hemofilia

Prévia do material em texto

SESSÃO 08 - HEMOFILIAS
REFERÊNCIAS:
 Tratado de Hematologia - Zago 1º Ed
 Clínica Médica USP - Volume 3: Doenças Hematológicas
 Manual de Reabilitação na hemofilia - Ministério da Saúde
 Manual de Hemofilia - 2015 Ministério da Saúde
HEMOFILIAS:
As hemofilias A e B compreendem uma categoria de doenças hemorrágicas (coagulopatias) genético-
hereditárias ligadas ao cromossomo X, que resultam de deficiências dos fatores VIII e IX,
respectivamente. A hemofilia A é conhecida como Clássica e atinge cerca de 85% dos pacientes,
enquanto a hemofilia B é conhecida como Fator Christmas e afeta cerca de 15% dos pacientes. Ambas
decorrem de alterações nos genes que são responsáveis por codificar estes fatores (explicação
aprofundada sobre essas alterações no próximo slide sobre fisiopatologia). A pessoa que tem hemofilia
não tem um dos fatores seja em quantidade suficiente ou seja com a qualidade adequada para conseguir
exercer suas funções. Assim, o sangue do paciente hemofílico demora para formar um coágulo e, quando
este se forma, é ineficiente pois não impede a continuação do sangramento pelo local lesionado.
Como já citado, está ligada ao cromossomo X, logo sua ocorrência no sexo masculino é quase exclusiva,
devido ao fato de o homem apresentar somente um cromossomo X:
 A prevalência das hemofilias nos diversos grupos étnicos é de aproximadamente 1:10.000 e
1:40.000 a 50.000 nascimentos masculinos. Assim, a cada 10 mil indivíduos do sexo masculino
nascidos 1-2 são afetados com a doença. No Brasil, em 2007, foi traçado um panorama da
distribuição de todas as coagulopatias hereditárias, pela Coordenação de Política Nacional de
Sangue e Hemoderivados (CPNS), com base em informações encaminhadas pelos Estados. O estudo
apontou a existência de 8.168 pacientes cadastrados, dos quais 6.885 portadores de hemofilia A e
1.283 portadores de hemofilia B. Dados mais recentes: em 2008 o cadastro de portadores das mais
diversas coagulopatias tem cerca de 11.000 pacientes cadastrados, dos quais cerca de 62% são
portadores da hemofilia do tipo A e 11% do tipo B. Em 2010 esse número de cadastros chegou a
16.076.
 De forma mais detalhada: A prevalência estimada da hemofilia é de aproximadamente um caso em
cada 5.000 a 10.000 nascimentos do sexo masculino para a hemofilia A, e de um caso em cada
30.000 a 40.000 nascimentos do sexo masculino para a hemofilia B. A hemofilia A é mais comum
que a hemofilia B e representa cerca de 80% dos casos
 Importante ressaltar: Como o gene da hemofilia se associa ao cromossoma X, normalmente as
mulheres que herdam o cromossomo com o gene da hemofilia apresentam cerca de 50% de fator, e
são designadas como portadoras. Raramente apresentam hemorragias, exceto quando apresentam
valores de fator acentuadamente diminuídos. Em situações extremamente raras, uma mulher pode
sofrer de hemofilia, se o pai for hemofílico e a mãe portadora do gene da hemofilia (ex: como no
caso de casamentos consanguíneos dentro de uma família com o gene de hemofilia). Mais raro
ainda, numa portadora aparecer uma “mutação de novo” do cromossoma X normal, ou ainda se
houver uma inativação do cromossoma X normal. Muitas mulheres com hemofilia podem passar
anos sem saber que têm a doença, porque os sinais e sintomas são, muitas vezes, mais leves do que
nos homens. A consequência é que elas não recebem o tratamento para o problema, que pode
causar sérias complicações, tais como:
Anemia – mulheres com hemofilia, mesmo adolescentes, podem ter sangramento menstrual intenso,
com duração maior do que sete dias e muitos coágulos. Por conta disso, elas ficam em risco de
desenvolver anemia.
Hemorragia após cirurgia – procedimentos simples, como extrações dentárias ou a retirada das
amígdalas, têm risco de causar sangramentos mais intensos e mais longos que o normal em mulheres
com hemofilia.
Cistos ovarianos hemorrágicos – acontece quando o cisto rompe um vaso e causa uma hemorragia no
ovário. Isso causa muitas dores e é considerado uma emergência médica para mulheres com hemofilia.
Antes de engravidar, as mulheres com hemofilia devem conversar com o obstetra e com o hematologista.
É preciso avaliar os riscos da gestação, do parto e de que a doença seja transmitida para a criança – o que
pode chegar a 50%.
Durante a gravidez - a mulher com hemofilia deve ter acompanhamento médico frequente para reduzir
as chances de abortos espontâneos. E também para acompanhar os níveis de fatores coagulantes,
principalmente quando o final da gravidez se aproxima.
Parto - o mais indicado é o parto normal. O uso de fórceps ou ventosa, que são instrumentos que ajudam
a puxar o bebê pela cabeça para facilitar a saída, deve ser evitado.
Após o parto - a mãe deve ser mantida em observação pela equipe médica. Alguns exames que medem o
nível de ferro no sangue e os fatores coagulantes, podem ser feitos. Assim como transfusões de sangue,
se houver necessidade.
 Embora sejam doenças de transmissão recessiva ligada ao cromossomo X, em 30 a 40% dos casos
de hemofilia A não há história familiar, enquanto na hemofilia B a maioria dos pacientes relata
história familiar de diátese hemorrágica (citado na sessão anterior: Chama-se diátese hemorrágica à
tendência que algumas pessoas têm para sangramentos sem causa aparente e hemorragias mais
intensas ou prolongadas que o normal, em casos após um traumatismo). Como a própria imagem
sobre incidência aponta: Aproximadamente, dois terços dos casos de hemofilia tem histórico
familiar, mas cerca de um terço dos casos ocorrem espontaneamente, sem histórico na familia.
ETIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA:
As hemofilias podem decorrer de fatores hereditários ou adquiridos.
As formas adquiridas: são mais raras, geralmente são resultado do desenvolvimento de alo-anticorpos,
associados a doenças autoimunes, câncer ou causas de origem idiopática. A hemofilia A adquirida é uma
alteração rara da coagulação sanguínea, que consiste no aparecimento de anticorpos circulantes contra a
atividade pró-coagulante do fator VIII. Essa condição pode ser relatada em associação com doenças como
artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico e Síndrome de Sjögren. Alguns estudos tem relatado
este tipo de hemofilia em idosos sadios, mulheres no pós-parto, além de ser relacionada ao uso de
fármacos como a penicilina. (Estimativas apontam uma incidência global de 1,5 pacientes por 1 milhão
de habitantes ao ano. Para o Brasil, estima-se uma taxa de 1,8 pacientes por milhão ao ano e a HA pode
ocorrer em pacientes de ambos os sexos, ocorrendo principalmente em idosos. Vale frisar que metade
dos casos se dá de maneira idiopática, ou seja, médicos e cientistas não conseguem identificar uma
causa para seu desenvolvimento. A falta de conhecimento sobre a doença pode implicar em mais
sofrimento para o paciente, além de aumentar a mortalidade).
Hereditária: As hemofilias são doenças de transmissão recessiva ligada ao cromossomo X, sendo
transmitidas a indivíduos do sexo masculino através demães portadoras da mutação. A hemofilia A está
ligada à presença de um gene anormal localizada na posição Xq28, no cromossomo X. As mutações no
enorme gene do fator VIII na ponta do braço longo do cromossomo X, incluem inversões gênicas,
deleções, mutações de ponto e inserções.
O gene que controla a produção do fator IX também se localiza no cromossomo X, mas na posição Xq27.
Aproximadamente 40% dos casos de hemofilia A grave são causados pela inversão do intron 22 do gene
do fator VIII. Como o gene do fator IX tem aproximadamente um terço do tamanho do fator VIII, suas
mutações genéticas são mais facilmente identificáveis, não havendo relatado nenhuma mutação
recorrente como observado para hemofilia A. Em indivíduos do sexo masculino que não possuam o alelo
normal, a deficiência manifesta-se clinicamente como hemofilia. O indivíduo afetado não irá transmitir a
doença aos filhos (Figura 66.1, geração II, n os 2 e 3) porque o cromossomo Y é normal. Contudo, todas
as suas filhas serão portadoras de um alelo alterado (mulheres portadoras de hemofilia), umavez que
herdam o cromossomo X paterno (Figura 66.1, geração II, n os 1 e 4). A maioria dessas mulheres será
clinicamente normal por causa da presença do alelo normal materno. A mulher portadora poderá
transmitir a doença para 50% dos seus filhos (Figura 66.1, geração III, n os 4 e 5) e o estado de portadora
para 50% de suas filhas (Figura 66.1, geração III, n os 2 e 8). As mulheres quando portadoras do gene
mutante são habitualmente assintomáticas. A proporção com a qual o gene anormal é suprimido pelo
alelo normal nas mulheres portadoras de hemofilia varia de acordo com o fenômeno da inativação
randômica dos cromossomos X (hipótese de Lyon). Isto faz com que as taxas do fator VIII apresentem
grandes variações, muitas vezes sobrepondo-se aos valores normais. Os estudos mostram que os ensaios
de atividade do fator VIII detectam 35 a 75% das portadoras. Desse modo, a demonstração de níveis
plasmáticos subnormais do fator VIII, através dos métodos usuais, sugere fortemente a presença do
estado de portadora. Por outro lado, a presença de valores plasmáticos normais não exclui essa condição.
Portanto, a quantificação isolada do fator VIII coagulante plasmático não permite fazer o diagnóstico
preciso da situação de portadora.
Quando um homem hemofílico se casa com uma mulher normal, seus filhos serão sempre normais, pois
o cromossomo Y não transmite a doença. Porém, suas filhas serão todas portadoras. A doença nem
sempre se manifesta na geração imediatamente seguinte à de um paciente hemofílico, podendo pular
até algumas gerações. A mutação sofrida pelo gene responsável pela síntese do fator VIII ou IX costuma
ocorrer em muitas gerações anteriores à do paciente. As mulheres, chamadas de portadoras da doença,
têm a mesma chance de gerar meninos hemofílicos ou não, ou meninas portadoras ou não.
Para a ocorrência de mulheres hemofílicas, existem as seguintes possibilidades:
a) a forma mais comum é a observada numa minoria de mulheres heterozigotas, onde a “lyonização” é
extrema, resultando na inativação do alelo normal na maioria das células e, consequentemente, em
valores extremamente baixos do fator VIII coagulante;
b) resultado da união de um hemofílico com uma mulher portadora, o que é um evento pouco frequente;
c) presença de um alelo mutante em uma mulher com somente um cromossomo X, como no mosaicismo
para a síndrome de Turner (genótipo XX/XO)
d) raros casos de hemofilia A transmitida como doença autossômica dominante, decorrente de uma nova
mutação, devendo a hemofilia A ser diferenciada da doença de von Willebrand subtipo 2N.
MUTAÇÃO DO NOVO: Em cerca de 30% dos casos, a doença origina-se a partir de uma mutação de novo,
fenômeno que pode ocorrer na mãe ou no feto (são alterações que surgem num indivíduo sem que
nenhum dos seus progenitores apresente a mesma alteração). Portanto, nem sempre a história da
presença de outros casos na família é observada. Os casos decorrentes de mutações de novo são
chamados de esporádicos, podendo tratar-se de pacientes isolados (um único caso presente), ou a
ocorrência apenas entre irmãos, ou seja, ausente em gerações pregressas.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS: As manifestações hemorrágicas podem aparecer nos primeiros anos de vida
do paciente e a gravidade varia de acordo com grau de deficiência do fator, variando entre grave,
moderada e leve (PRÓXIMO SLIDE). Como as hemofilias apresentam manifestações hemorrágicas
semelhantes, não é possível distinguir a hemofilia A da hemofilia B somente através de critérios clínicos.
As hemofilias caracterizam-se clinicamente pelo aparecimento de sangramentos, que ocorrem após
traumatismos de intensidade mínima. Contudo, muitas manifestações hemorrágicas peculiares às
hemofilias, como as hemartroses e os sangramentos musculares, muitas vezes acontecem sem
associação com traumas evidentes.
No período neonatal somente surgem sangramentos se o recém-nascido é submetido a traumatismos ou
cirurgias (por exemplo, postectomia). As manifestações hemorrágicas surgem quando começam a
engatinhar. Nessa ocasião os sangramentos orais são frequentes, principalmente os originados da
mordedura da língua e dos lábios, tendendo a ser intermitentes e podendo persistir por semanas.
Quando a criança começa a andar, surgem as hemorragias articulares e musculares, além das equimoses
pós-traumáticas
: As hemorragias ocorrem principalmente sob a forma de hematomas e hemartroses. As
hemartroses de repetição quando não tratadas estão associadas à degeneração articular, chamadas de
artropatia hemofílica, tendo como conseqüência dor, deformidades articulares e impotência funcional
grave. O sangramento dentro das articulações – hemartroses – é originado dos vasos sinoviais e a
hemorragia ocorre dentro da cavidade articular. As manifestações clínicas variam de acordo com a idade.
Em crianças, sinais precoces de sangramento incluem irritabilidade e diminuição do uso do membro
acometido. Em crianças mais velhas e adultos, os pacientes descrevem uma sensação premonitória –
aura –, representada pela sen-sação de formigamento e calor na articulação pouco an-tes do início do
edema e da dor. A seguir, ocorre des-conforto e discreta limitação da mobilidade articular, seguidos de
dor, aumento do volume, da temperatura e limitação da movimentação da articulação acometida. As
articulações mais frequentemente acometidas são joelhos, cotovelos, tornozelos, ombros, coxofemu-rais
e punhos. Os sangramentos geralmente acometem uma articulação, porém acometimento de múltiplos
lo-cais não é incomum. Sangramentos de repetição levam à destruição articular. Os mecanismos
envolvidos são multifatoriais e incluem componentes inflamatórios da sinóvia, bem como degeneração
da cartilagem.
constituem a segunda causa mais comum de sangramento em pacientes hemofílicos
graves, podendo ocorrer espontaneamente ou após pequenos traumatismos. Quando pequenos e
superficiais, os hematomas são autolimitados e não apresentam maior significado clínico, exceto o
desconforto local. Contudo, em pacientes com hemofilia grave eles podem aumentar progressivamente
e dissecar em todas as direções, acarretando consequências muito sérias, devido à compressão de
estruturas nobres. Os hematomas, quando não tratados adequadamente, podem resultar em
organização fibrosa, com contratura muscular.
Hematomas de faringe e de retrofaringe podem ser secundários a faringites virais. Hematomas
musculares no antebraço podem causar paralisia dos nervos mediano ou ulnar ou a contratura isquêmica
da mão (Síndrome de Volkmann).
Sangramentos na panturrilha podem levar à paralisia do nervo fibular, ou outros nervos, ou a
deformidade fixa em equinovaro do tornozelo.
 Um hematoma particularmente importante é o que ocorre no músculo íleo-psoas, o qual se delimita
com a pelve, na face posterior, e com a forte fáscia muscular, na face anterior, local por onde passa
o nervo femoral. Desse modo, mesmo hematomas de pequeno volume causam dor, de intensidade
variável, no quadrante inferior do abdômen, acompanhada de flexão da coxa. O comprometimento
do nervo femoral causa dor na face anterior da coxa e, com o aumento da pressão sobre o nervo,
parestesia, hiperestesia, diminuição da força muscular do quadríceps e, eventualmente, paralisia
dos músculos flexores da coxa. A pressão sobre as fibras musculares pode levar à morte celular
terminando com a ocorrência de fibrose.
Hemorragias retroperitoniais e intraperitoniais também são comuns. Sangramentos espontâneos ou pós-
traumáticos da língua, da musculatura ou de partes moles do pescoço ou da garganta podem levar à
rápida obstrução das vias aéreas superiores, o que exige tratamento rápido e adequado. Portadores de
hemofilia, quando sujeitos a pequenos golpes, movimentos bruscos ou até contrações musculares
violentas podem provocar hemorragias subcutâneas, musculares ou intramusculares. Após detecção da
hemorragia, a mesma deve ser tratada o mais rápido possível, pois um tratamento tardio pode provocar
complicações à saúde.
A hematúria é uma manifestação comum, ocorrendo em 2/3 dos hemofílicos,em geral
após os 12 anos de idade. Sua intensidade é variável, desde leve alteração da coloração urinária à
hematúria franca, com eliminação de coágulos. Em geral, a hematúria não se associa a alterações do
sistema geniturinário, mas, se é persistente e, principalmente, pós-traumática, deve ser investigada.
Usualmente a hematúria é autolimitada, podendo persistir por dias a semanas, independentemente do
tratamento de substituição com concentrado de fator. Aparentemente, a presença de hematúria de
repetição não leva à alteração significante da função renal, a longo prazo.
A presença de sangramento gastrintestinal, na forma de
hematêmese e/ou melena, não é incomum. Na maioria dos casos em que o sangramento é persistente,
ou recorrente, existe uma lesão anatômica, mais comumente gastrite ou úlcera péptica, que é dez vezes
mais frequente na população hemofílica, porém, em razão das hepatites crônicas secundárias ao vírus C,
a presença de varizes de esôfago deve ser investigada.
O sangramento intracraniano é o evento hemorrágico mais perigoso para o
paciente hemofílico, ocorrendo após traumatismos ou espontaneamente. Pode ocorrer em qualquer
faixa etária, no entanto a prevalência do sangramento intracraniano apresenta dois picos, na infância,
sobretudo em recém-nascidos, e após os 50 anos de idade. Os sintomas comumente surgem logo após o
evento traumático, mas às vezes podem aparecer depois de dias ou semanas, principalmente nos
hematomas subdurais. Todo hemofílico com cefaleia não habitual, especialmente se intensa ou com
duração superior a 4 horas, deve ser investigado quanto à presença de sangramento intracraniano e, na
sua suspeita, deve ser imediatamente tratado com reposição de fator seguido de avaliação com
tomografia computadorizada. A punção lombar somente pode ser realizada após reposição de fator para
50% (0,5 UI/mL).
Ferimentos superficiais, geralmente, não apresentam sangramento anormal.
Os ferimentos mais extensos e profundos podem, inicialmente, não sangrar, visto que a hemostasia
primária é normal. Porém, tendem a apresentar sangramento tardio, se não há tratamento de reposição
adequado. As punções venosas, feitas cuidadosamente, não apresentam perigo; quando traumáticas,
podem-se evitar complicações posteriores exercendo-se pressão no local puncionado. Injeções
subcutâneas, intracutâneas e intra-musculares, desde que de pequenos volumes, raramente produzem
hematomas se a pressão digital é mantida por 5 minutos. Devem ser evitadas as injeções intramusculares
de grandes volumes.
COMPLICAÇÕES:
A expressão clínica do defeito genético da hemofilia A varia de família para família, porém, numa mesma
família, a gravidade das manifestações clínicas e das alterações laboratoriais são relativamente
constantes. O aparecimento de manifestações clínicas mais graves, dentro da mesma família, faz
pensar no desenvolvimento de inibidor ou de lesão anatômica que predispõem a sangramentos
frequentes ou graves - complicações da hemofilia. As complicações das hemofilias podem ser
decorrentes da doença (por exemplo: artropatia hemofílica) ou do tratamento (por exemplo: doenças
transmissíveis por transfusões sanguíneas e desenvolvimento de inibidor).
A artropatia hemofílica é a sequela mais frequente e incapacitante em pacientes com hemofilia,
acometendo principalmente as articulações dos joelhos, tornozelos, cotovelos e coxo-femorais. Decorre
de uma resposta inflamatória progressiva e irreversível do tecido sinovial (sinovite), bem como de lesões
degenerativas da cartilagem, desencadeadas pela presença de sangue nas articulações. A perda de
movimentação articular, as contraturas fixas em flexão e a intensa atrofia muscular, secundária ao
desuso, constituem as características mais proeminentes da artropatia hemofílica. Nos casos mais graves
e avançados, a articulação pode estar anquilosada, com completa perda da movimentação. A dor é um
sintoma importante da artropatia hemofílica crônica, e no início responde bem aos anti-inflamatórios e
analgésicos.
A artropatia hemofílica crônica é a sequela mais frequente e incapacitante em pacientes hemofílicos, e
acomete principalmente os joelhos, tornozelos, cotovelos e coxofemorais. As hemartroses recorrentes
causam danos articulares que ocorrem na membrana sinovial (hiperplasia e hiperemia) e causam
instabilidade articular, resultante da hipo/atrofia da musculatura periarticular. Admite-se que o
sangramento intra-articular tenha origem nos vasos sinoviais, espontaneamente ou após traumatismos
não evidentes ou triviais, com a hemorragia dirigindo-se para a cavidade articular ou dentro da diáfise ou
epífise óssea. A presença do sangue na região intra-articular, associada ao espasmo muscular, faz com
que ocorra aumento da pressão no espaço sinovial. Após um primeiro episódio de hemartrose, a
articulação pode retornar ao estado funcional normal, porém, mais comumente, não há absorção
completa do sangue, o qual induz alterações inflamatórias crônicas e proliferativas da membrana sinovial,
fazendo com que a articulação permaneça edemaciada e dolorosa por período prolongado, mesmo na
ausência de novas hemorragias (sinovite).
Um do mecanismo que visam explicitar as artropatias hemofílicas propõe que as mesmas resultam
principalmente da deposição de ferro nas articulações, e, subsequentemente, provoca hipertrofia
sinovial e inflamação crônica. O ferro pode estimular o tecido sinovial para produzir citocinas e
inflamação, tais como fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), interferon gama (INF-γ) e interleucina- 1 e 6
(IL -1, IL-6). Recentemente, foi demonstrado que a interleucina 1 β, IL-6, derivado de queratinócito e
proteína quimiotática de monócitos, todos são elevados no fluido sinovial. Uma vez que há deposição de
ferro avança para a artropatia hemofílica, destruição de cartilagem e osso subcondral. A evasão de
hemorragias nas articulações é fundamental para o sucesso da prevenção da artropatia. Com a
recorrência dos sangramentos, a membrana sinovial torna-se progressivamente mais espessada e mais
vascularizada, formando-se dobras e vilosidades, as quais predispõem a novas hemorragias, secundárias
aos mínimos traumatismos. É fundamental que se avalie a progressão clínica da doença articular em seus
estágios precoces, através da ultrassonografia e da ressonância nuclear magnética, uma vez que as
alterações iniciais não são visualizadas nas radiografias. A gravidade dessas alterações degenerativas é,
não raro, proporcional ao número de hemartroses ocorridas, mas, ocasionalmente, um único
sangramento intra-articular, grave, pode resultar em intensa lesão da articulação.
As características mais proeminentes da artropatia hemofílica crônica são a perda da movimentação
articular, as contraturas fixas em flexão e a intensa atrofia muscular, secundária ao desuso. Nos casos
mais graves e avançados, a articulação pode estar anquilosada, com completa perda da movimentação.
Nos casos em que ainda há um pouco de movimentação articular, a dor crônica é muito comum. Nos
estágios avançados da doença articular, quando são evidentes as lesões ósseas, com deformidades
esqueléticas, e o paciente cursa com dor constante, está indicada a substituição articular por uma
prótese. Tais procedimentos ortopédicos podem ser realizados com segurança com o auxílio da terapia
de reposição.
A dor é um sintoma importante da artropatia hemofílica crônica, e no início responde bem aos anti-
inflamatórios e analgésicos. O objetivo do tratamento consiste em melhorar a função articular, aliviar a
dor e auxiliar o paciente para que possa desempenhar suas atividades cotidianas. As opções terapêuticas
dependem do estágio da evolução da artropatia, da sintomatologia, do impacto no estilo de vida e das
habilidades funcionais do paciente, bem como da disponibilidade de recursos.
Uma das complicações mais temíveis do tratamento dos
pacientes com hemofilia refere-se ao desenvolvimento de inibidores, que são anticorpos policlonais da
classe da IgG direcionados contra os fatores VIII ou IX infundidos (aloanticorpos).Neste caso, os
pacientes acometidos passam a não responder a infusão do fator deficiente e apresentam episódios
hemorrágicos de difícil controle. O único tratamento capaz de erradicar inibidores em pacientes com
hemofilia congênita é a imunotolerância.
O desenvolvimento de uma resposta imune humoral contra o Fator VIII ocorre em aproximadamente
25% dos indivíduos com hemofilia A grave, 5 a 15% dos pacientes com hemofilia A leve ou moderada que
são tratados com concentrados do Fator VIII purificados do plasma ou Fator VIII recombinante e estudos
indicam que o desenvolvimento de inibidores contra o fator VIII é uma resposta imune multifatorial
complexa, na qual estão envolvidos fatores genéticos e adquiridos. Para os hemofílicos B graves, o
desenvolvimento de um inibidor é mais raro e afeta de 1 a 4% dos doentes. Em hemofílicos com
porcentagem do fator VIII superior a 5% o desenvolvimento de um inibidor é raro. Ainda, segundo alguns
estudos já realizados, existe correlação entre o desenvolvimento de Inibidores Anti-fator VIII e o genótipo
do paciente, além do tipo de mutação gênica. Fatores genéticos que foram relacionados a maior risco de
desenvolvimento de inibidor incluem história familiar positiva para inibidor, defeito molecular de alto
risco, mutações nonsense e grandes deleções), etnia (raça negra) e polimorfismos em genes do sistema
imune (interleucina 10, fator de necrose tumoral). Os fatores ambientais relatados incluem tipo de
concentrado de fator, idade à primeira exposição, intensidade do tratamento, dentre outros. O período
de maior risco de desenvolvimento de inibidor encontra-se nos primeiros 50 dias de exposição ao fator,
estando bastante reduzido após 150 dias de tratamento.
De acordo com a resposta anamnéstica, isto é, o título do anticorpo que é alcançado após a reexposição
aos concentrados de fator deficiente, os pacientes são classificados como tendo alta ou baixa resposta
anamnéstica (altos e baixos respondedores, respectivamente). Títulos > 5 UB/mL (unidades Bethesda)
são definidos como alto título. Inibidores de baixa resposta mantêm níveis persistentemente 5 UB/mL em qualquer ocasião e caracteristicamente apresentam uma resposta
anamnéstica após estimulação antigênica. Entre os inibidores de baixa resposta alguns evoluem com
remissão espontânea e são classificados como inibidores transitórios. O tratamento do paciente
hemofílico com inibidor é mais difícil. Por serem resistentes ao tratamento habitual, esses pacientes
estão sujeitos a maiores complicações, com subsequente aumento da morbidade e piora na qualidade de
vida. Os dois componentes do tratamento são o controle do sangramento e a erradicação do inibidor.
A Terapia de Indução de Imunotolerância (ITI) é o único tratamento capaz de erradicar o inibidor e se
baseia na administração regular, contínua e prolongada do fator deficiente a fim de induzir uma
tolerância do sistema imunológico. O regime utilizado no Brasil é o de baixa dose.
O pseudotumor hemofílico é uma
complicação pouco frequente, porém grave. Ele ocorre quando o volume de sangue em um hematoma
muscular é grande e a sua reabsorção é incompleta, de modo que o hematoma persiste como uma lesão
cística encapsulada, contendo fluido serossanguíneo ou material viscoso. Nos adultos os pseudo-tumores,
geralmente, localizam-se na pelve, fêmur e tíbia, enquanto nas crianças, embora sejam eventos mais
raros, ocorrem, predominantemente, nos pequenos ossos das mãos e dos pés. Os pseudotumores são
indolores e tendem a aumentar de tamanho durante um período de anos, causando compressão e
destruição dos músculos adjacentes, nervos e ossos. Seu tratamento inicialmente se baseia na reposição
intensa com o fator deficiente e, caso não regrida, deverá ser removido cirurgicamente.
CLASSIFICAÇÃO:
A frequência e a gravidade do quadro hemorrágico estão, geralmente, relacionadas com as
concentrações plasmáticas do fator deficiente, de modo que a gravidade da doença é diretamente
proporcional ao grau de deficiência do fator. De modo geral, as hemofilias A e B são classificadas em
graves, moderadas e leves, correspondendo a níveis plasmáticos do fator VIII ou IX inferiores a 1%, entre
1 e 5% e > 5 até 40%, respectivamente. O paciente hemofílico grave terá história de hemorragias desde a
infância, com o aparecimento posterior de sangramentos intra-articulares, hematomas musculares pós-
traumáticos e mesmo espontâneos. A presença de sangramentos pós exodontias e procedimentos
cirúrgicos, principalmente amidalectomia, é outro sintoma característico. As formas leves de hemofilia
podem trazer problemas diagnósticos, especialmente se o paciente nunca foi submetido a cirurgia. A
história de manifestações hemorrágicas nos indivíduos do sexo masculino da família materna é
importante para a orientação diagnóstica e para a avaliação da gravidade da doença
Nas pessoas com hemofilia o fator de coagulação pode estar diminuído ou ausente, mas nem todas as
pessoas com hemofilia são afetadas da mesma forma. A gravidade da doença é classificada segundo o
grau do défice de fator de coagulação, ou seja, quanto menor for a quantidade de fator de coagulação
disponível, maior é a gravidade da hemofilia.
Hemofilia Ligeira – Quando existe hemofilia de grau ligeiro significa que o valor de fator de coagulação
(fator VIII ou fator IX) está entre 5 e 40% do valor normal. De igual forma podemos dizer que a
quantidade de fator de coagulação encontra-se entre as 5 e 40 Unidades Internacionais (UI) por decilitro
(dl) de sangue ou entre 0.05 e 0.4 UI por mililitro (ml) de sangue. Na hemofilia ligeira, os sangramentos
espontâneos são muito raros e as hemorragias graves, regra geral, só ocorrem em consequência de um
ferimento grave ou de uma complicação que ocorra durante uma cirurgia.
Hemofilia moderada – No caso da hemofilia de grau moderado a quantidade de fator de coagulação (VIII
ou IX) localiza-se entre os 1% e os 5% do normal. Da mesma forma pode encontrar as classificações: 1 a 5
Unidades Internacionais (UI) por decilitro (dl) de sangue ou 0.01 a 0.05 Unidades Internacionais (UI) por
mililitro (ml) de sangue. Quando existe hemofilia de grau moderado, os sangramentos espontâneos são
pouco frequentes. As hemorragias graves podem ocorrer na sequência de ferimentos.
Hemofilia grave – Quando é diagnosticada hemofilia grave, significa que o fator de coagulação (fator VIII
ou IX) está praticamente ausente. Os seus valores são inferiores a 1% do valor normal. Pode ainda
encontrar as referências: inferior a 1 Unidade Internacional (UI) por decilitro (dl) de sangue ou inferior a
0.01 Unidades Internacionais (UI) por mililitro (ml) de sangue. A hemofilia grave é o grau da doença que
exige mais cuidados e maior controle já que ocorrem sangramentos espontâneos nos músculos e
articulações com frequência. Além disso, ferimentos leves podem originar hemorragias graves.
DIAGNÓSTICO:
Quase sempre o diagnóstico é feito na infância, com pequenos hematomas quando a criança começa a
engatinhar ou na primeira extração de dente, porém pode ser necessária uma confirmação mais precoce
caso haja casos hemofílicos na família, principalmente pai ou mãe. De forma geral o diagnóstico se dá por
três formas, a clínica, quando levantando possível histórico familiar; físico, onde observa a presença de
hematomas profundos e laboratorial, para comprovar o diagnóstico e diferenciar entre os tipos de
distúrbios da coagulação. Como existem três graus de hemofilia, a mais grave é sempre mais simples de
diagnosticar, pois apresenta sinais e sintomas mais visíveis, e precoces, já em casos leves e moderados
pode ocorrer um diagnóstico mais tardio. De forma geral, um simples exame de rotina não permite o
diagnóstico, sendo necessário exames específicos, que avaliem o tempo de coagulação, níveis de fatores
da coagulação, como também sua possível ausência. De início pode-se realizar testes menos específicos
para diagnosticaralterações da hemostasia primária, visto que nem sempre as hemorragias são de
origem nas alterações da cascata de coagulação.
O diagnóstico laboratorial é fundamental para se determinar a deficiência do fator específico da
coagulação, bem como, anular outras possíveis coagulopatias.
A seguir tem-se os principais exames para diagnóstico:
Contagem de Plaquetas: É um exame que quantifica as plaquetas, muito utilizado para detectar
trombocitopenia (contagem menor que 150.000/mm³). Apesar da contagem eletrônica ser de muita
confiança, a visualização em lâmina é de grande importância, pois pode ocorrer aglomeração de
plaquetas ou alterações ocasionais que dificultam a contagem pelo aparelho. Este, quando apresenta
alteração que é responsável pela hemorragia, podemos dizer que a hemostasia primária é a
comprometida. O tempo de sangramento (TS) também é alterado (prolongado) quando a contagem de
plaquetas é menor que o valor normal, sendo também um teste de triagem referente à hemostasia
primária.
Tempo de Protrombina (TP): Também chamado de Tempo de Quick, é um exame que avalia o tempo em
que o sangue leva para coagular e estancar o sangramento, sendo muito usado em casosde hematomas e
sangramentos frequentes, além de ser de grande importância para
monitoramento de pessoas que usam anticoagulantes. Para o teste, adiciona-se ao plasma (com citrato),
fator tecidual (tromboplastina) em excesso e cálcio, à 37ºC, e o tempo entre a adição do cálcio e a
coagulação é chamado de TP. O TP é alterado quando tem-se alguma anomalia na via extrínseca e/ou
comum da coagulação sanguínea, podendo ser prolongado em pacientes com distúrbios congênitos ou
adquiridos dos fatores VII, V, X, protrombina (II) e fibrinogênio (I), além de poder sofrer modificação pelo
uso de anticoagulantes, pois o uso desse tipo de medicamento pode afetar a absorção de vitamina K, de
forma que os fatores dependentes desta vitamina (II, VII, IX, e X), são atingidos indiretamente. Por razão
como essa, e por ser muito comum o uso desse tipo de medicamento, o teste passou a ser mais utilizado
para monitoramento de paciente que o utilizam.
Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (TTPa): É um exame utilizado para diagnosticar alterações na
via intrínseca e comum da
cascata, envolvendo os seguintes fatores: VIII, IX, XI, XII. Dependendo da sensibilidade do reagente, se
apresenta mais sensível para deficiência dos fatores VIII e IX, responsáveis pelas hemofilias A e B,
respectivamente, e menos sensível aos demais e da via comum; portanto a escolha de um reagente deve
ser feita com cuidado. Pode ser usado para teste de triagem de deficiência de fator e para detectar
presença de inibidores. Portanto quando estes valores apresentam-se abaixo do normal, o TTPa é
prolongado. Normalmente o valor de referência para este exame é feito por curva de calibração e
dependente do fabricante e reagente.
Determinação da atividade coagulante dos fatores VIII e IX: É um exame específico para dosar a
quantidade dos fatores VIII e IX, o que é fundamental para o diagnóstico de hemofilias, pois a partir de
seus níveis, pode-se diferencia-la entre Hemofilia A, Hemofilia B e ainda quanto ao grau (grave,
moderada ou leve) e a partir daí realizar o tratamento necessário e específico para cada paciente. Para
determinar o fator VIII, existem dois métodos, o de um estágio (coagulométrico) e o cromogênico, que
substituiu o de dois estágios, já para o fatorIX existe apenas o de um estágio. O método cromogênico é o
mais indicado para a hemofilia do tipo A, porém apresenta algumas limitações para a do tipo B. Este
método é baseado em dois estágios, onde primeiro ocorre a formação do complexo protombinase e
logo o fator IXa é mensurado por um substrato cromogênico, produzindo cor, com a utilização de um
aparelho de espectrofotômetro. É um teste de alto custo mas que não apresenta interferência residual
ou por anticorpos inespecíficos. O método coagulométrico é ainda o mais utilizado por ser de baixo custo,
onde o plasma teste (do paciente) é misturado com o plasma da proteína de interesse (com deficiência
do FVIII ou FIX), depois é realizado um TTPA, onde o resultado mostra o quanto o plasma teste fornece
de fator para o plasma deficiente. Neste caso algumas medidas devem ser seguidas para que não ocorra
interferência entre os dois fatores a serem medidos, sendo: Avaliar a curva de calibração do aparelho e o
plasma calibrador, e utilizar um plasma deficiente de qualidade, onde tenha todos outros fatores e
apenas o pesquisado em falta, para que não ocorra erro no resultado.
Como os fatores VIII e IX fazem parte do mecanismo intrínseco da coagulação, os testes que avaliam essa
via estarão anormais, havendo normalidade da contagem plaquetária, do tempo de sangramento e do
Tempo de Protrombina (TP).2 Contudo, a intensidade do prolongamento do Tempo de Tromboplastina
Parcial ativado (TTPa) irá depender da gravidade da hemofilia e do reagente utilizado. Nos pacientes com
mais de 20% do fator VIII, o TTPa está discretamente prolongado ou no limite superior da normalidade. O
prolongamento do TTPa é normalizado ao se adicionar igual volume de plasma normal. Na presença de
inibidor para fator VIII, ou mais raramente para fator IX, a mistura do plasma normal ao plasma teste
pode não normalizar o TTPa, embora a incubação da mistura por 2 horas a 37 o C possa ser necessária
para detectar esse prolongamento, no caso do inibidor para o fator VIII.
DIAGNÓSTICO E DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL:
As hemofilias A e B exigem diferenciação específica entre elas para o tratamento adequado. A
diferenciação com a hemofilia B é feita através das dosagens dos fatores VIII e IX. O diagnóstico
diferencial entre a hemofilia A e a doença de von Willebrand é feito através do estudo da atividade
antigênica e funcional do fator von Willebrand.
As hemofilias A e B devem ser diferenciadas das outras deficiências da via intrínseca, que causam
prolongamento do TTPa ( Tempo de Tromboplastina Parcial ). A deficiência do fator XI acomete homens
e mulheres, apresentando diátese hemorrágica mais leve do que as hemofilias.
As deficiências dos fatores XII, precalicreína e cininogênio de alto peso molecular, embora apresentem
prolongamento do TTPa, não cursam com manifestações hemorrágicas. No caso da deficiência
combinada dos fatores V e VIII, além do prolongamento do TTPa há prolongamento do TP e redução
dos níveis dos fatores VIII e V (ao redor de 15-20%), não associados à doença hepática. A hemofilia B é
diferenciada da deficiência de vitamina K através da normalidade das concentrações plasmáticas dos
fatores II, VII e X. É importante lembrar que existem situações em que há deficiências combinadas de
fatores. Entre esses casos, pode ocorrer deficiência combinada de fator VIII e fator V (TTPa e TP
alargados com diminuição da atividade de fator VIII e fator V), além da deficiência combinada dos
fatores dependentes da vitamina K (fatores II, VII, IX, X, proteína C e proteína S).
	SESSÃO 08 - HEMOFILIAS