RESUMO Farmacoterapiada Inflamação

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FARMACOTERAPIADA INFLAMAÇÃO 
 Inflamação 
 • É uma reação dos tecidos a um agente agressor caracterizada morfologicamente pela 
 saída de elementos do sangue(leucócitos) e líquidos para o interstício 
 • Agentes inflamatórios – promovem a síntese de moléculas sinalizadoras que induzem os 
 mediadores inflamatórios, resultando em saída de plasma e leucócitos dos vasos e em 
 estímulos para reparar os danos produzidos pelas agressões. 
 Fenômenos Irritativos 
 • Toda inflamação começa com uma irritação; 
 • Agente biológico (PAMP – pathogen associated molecularpattern) – bactérias, virus, 
 parasitas, etc; 
 • Do próprio organismo, e induz os tecidos agredidos a liberarmoléculas que indicam a 
 presença de agressão (DAMP –damage associated molecular pattern) – subprodutos 
 danecrose celular. 
 O AGENTE INFLAMATÓRIO (trauma, lesão tecidual, inflamação), libera mediadores que 
 atuam nos receptores celulares e na microcirculação, aumentando a permeabilidade 
 vascular e exsudação do plasma e de células sanguineas para o interstíscio. 
 MEDIADORES PRÓ-INFLAMATÓRIOS 
 • citocinas ( TNF-alfa, IL1 e IL-6) 
 • aminas vasoativas (histamina e serotonina) 
 • eicosanoides (prostaglandinas e leucotrienos) 
 • Peptídeos (bradicinina) 
 Sinais da inflamação: perda da função, dor, edema, rubor e calor 
 Mediadores químicos: Histamina; Vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular, 
 sintetizam prostaglandinas e leucotrienos. 
 Vias de Biossíntese dos Eicosanóides: 
 COX-1: Constitutiva/Fisiológica –Síntese de Prostaglandinas Fisiológicas. Mucosa 
 gastrintestinal e plaquetas 
 COX-2: Infamatória –Fisiologicamente (rins, SNC, endotélio) 
 AÇÕES DAS PROSTAGLANDINAS 
 - Prostaglandina D2 (PGD) - produção no MASTÓCITOS, possui ação vasodilatadora, 
 inibição da agregação plaquetaria e relaxamento do ML do TGI e útero 
 - Prostaglandina F2a - produção no MIOMÉTRIO, contração do miométrio, luteólise e 
 bronconstrição 
 - Prostaciclina E³ ( PGE²) - prod. no PULMÃO e MACRÓFAGO, vasodilatação e 
 hiperalgesia, febre, proliferação celular 
 - Tromboxano A2 (TXA²) - prod. nas PLAQUETAS, função trombótica (agregação 
 plaquetária) vasoconstrição e broncoconstricção. 
 Dor e inflamações 
 COX-1 constutita (PGE², PGI², PGF² º) 
 COX-2 induzida (PGE², PGI², PGF² º, PGD²) 
 Tipos de Inflamação 
 • Recebem o nome do tecido afetado + ite (Ex. Gastrite,menigite, hepatite, etc); 
 • A classificação leva em conta o aspecto morfológico dainflamação e não sua causa inicial; 
 • Agudas: horas ou dias; 
 • Crônicas: semanas ou meses 
 Anti-inflamatórios 
 • Anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) 
 • Inibição das enzimas ciclooxigenase (COX-1 e COX-2) responsáveis pela produção de 
 prostaglandinas; 
 • São usados para tratar inflamações leves a moderadas, dor e febre; 
 • Ex: Ibuprofeno, Naproxeno, Diclofenaco, Celecoxibe; 
 • Anti-inflamatórios esteroidais (corticosteroides) 
 • São hormônios sintéticos, semelhantes ao cortisol, produzido naturalmente pelo corpo. 
 Eles suprimem o sistema imunológico,reduzindo a produção de diversas substâncias 
 inflamatórias. A ação é mais potente e generalizada do que a dos AINEs; 
 • Usados para tratar inflamações graves e condições autoimunes; 
 • Ex: Prednisona, Cortisona, Dexametasona, Hidrocortisona. 
 Inibidores da Fosfolipase 
 • Substâncias que bloqueiam a ação da enzima PLA2, que libera ácido araquidônico das 
 membranas celulares; 
 • Ao reduzir a produção de eicosanoides (como prostaglandinase leucotrienos), eles 
 diminuem a resposta inflamatória; 
 • Exemplos incluem os corticosteroides ou glicocorticoides. 
 • Indicados para alergias, doenças autoimunes e ação antiinflamatória. 
 Glicocorticóides 
 • Principais hormônios glicocorticoides produzidos naturalmentepelas suprarrenais: Cortisol, 
 Cortisona. E Corticosterona; 
 • São fármacos sintéticos semelhantes ao hormônio naturalcortisol, usados principalmente 
 por seus potentes efeitos antiinflamatórios e imunossupressores. 
 - Hidrocortisona: potência semelhante a do cortisol; 
 - Prednisolona (Predsin, Prelone): 4 a 5 vezes mais potente que ocortisol; 
 - Prednisona (Metcortem): 4 a 5 vezes mais potente que o cortisol; 
 - Betametasona (Celestone, Diprospan): 25 a 30 vezes mais potente que o cortisol; 
 - Dexametasona (Decadron): 25 a 30 vezes mais potente que o cortisol. 
 Glicocorticóides 
 • Ações em Células Inflamatórias 
 - ↓ da função dos fibroblastos 
 - ↓ expressão de COX 2 
 - ↓ dos componentes do complemento 
 - ↓ da produção de óxido nítrico 
 - ↓ da liberação de histamina 
 ESTUDO DIRIGIDO 
 1. Corticosteroides (Ação anti-inflamatória) 
 Entram na célula e atuam no núcleo, alterando a expressão gênica. Inibem a fosfolipase A2, 
 bloqueando a formação do ácido araquidônico. Diminuem prostaglandinas, leucotrienos e 
 citocinas pró-inflamatórias (IL-1, IL-6, TNF-α). Reduzem a migração de leucócitos e a 
 permeabilidade vascular. 
 - Resultado: forte efeito anti-inflamatório e imunossupressor. 
 2. AINEs (Anti-inflamatórios não esteroidais) 
 AINEs são medicamentos usados para reduzir inflamação, aliviar dor e diminuir febre , 
 mas não são derivados de corticoides — por isso o nome “não esteroidais” . Eles agem 
 inibindo as enzimas COX-1 e COX-2 , que são responsáveis por produzir 
 prostaglandinas , substâncias envolvidas em dor, febre e processo inflamatório. 
 Não são esteroidais porque não têm estrutura química de esteroides e não atuam como 
 corticoides , que agem no DNA e têm efeitos muito mais potentes e sistêmicos. Os AINEs 
 agem apenas na via das prostaglandinas, enquanto os corticoides agem em múltiplas vias 
 inflamatórias. 
 Inibem as enzimas COX-1 e COX-2, impedindo a formação de prostaglandinas. 
 Efeitos: ↓ dor, ↓ febre, ↓ inflamação. 
 Ação analgésica e antipirética também estão relacionadas a essa inibição. 
 3. Paracetamol 
 Atua principalmente no sistema nervoso central, inibindo uma forma da COX (possivelmente 
 COX-3). 
 Não age em tecidos periféricos, pois é inativado em ambientes ricos em peróxidos (como 
 áreas inflamadas). 
 - Por isso, é analgésico e antipirético, mas não anti-inflamatório. 
 4. COX-1 vs COX-2 
 Característica COX-1 COX-2 
 Tipo Constitutiva (sempre 
 ativa) 
 Indutível (ativa em 
 inflamação) 
 Função Protege mucosa 
 gástrica, função renal, 
 plaquetas 
 Produz prostaglandinas 
 inflamatórias 
 Inibição causa Gastrite, úlceras, 
 sangramento, risco 
 renal 
 Reduz inflamação, mas ↑ 
 risco cardiovascular 
 (trombose) 
 5. Por que o uso prolongado de corticosteroides deve ser evitado sempre que 
 possível? 
 Porque causa importantes efeitos adversos sistêmicos, como: Supressão do eixo 
 hipotálamo-hipófise-adrenal (dependência da droga) 
 - Osteoporose 
 - Hiperglicemia e risco de diabetes 
 - Aumento de infecções 
 - Hipertensão 
 - Síndrome de Cushing (iatrogênica) 
 - Atrofia muscular e de pele 
 - Alterações psiquiátricas 
 Por isso, usa-se a menor dose, pelo menor tempo possível. 
 6. Fisiopatologia da inflamação 
 1. Agressão tecidual ativa mastócitos e macrófagos. 
 2. Liberação de mediadores inflamatórios . 
 3. Vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular → edema, calor, rubor. 
 4. Migração de leucócitos e fagocitose do agente agressor. 
 5. Reparo tecidual . 
 Principais mediadores: 
 ● Histamina → vasodilatação, permeabilidade 
 ● Prostaglandinas (PGE2, PGI2) → dor, febre, vasodilatação 
 ● Leucotrienos → broncoconstrição, permeabilidade 
 ● Citocinas (IL-1, IL-6, TNF-α) → febre, ativação celular 
 ● Bradicinina → dor e vasodilatação 
 ● Óxido Nítrico (NO) → vasodilatação 
 1. Administração por aerossóis (inalatórios ou nasais) 
 Corticosteroides usados para asma e rinite: 
 ● Beclometasona 
 ● Budesonida 
 ● Ciclesonida 
 ● Flunisolida 
 ● Fluticasona 
 ● Mometasona 
 ● Triancinolona 
 2. Administração intramuscular (IM) 
 ● Cortisona 
 ● Triancinolona 
 3. Administração intravenosa (IV) e/ou intramuscular(IM) 
 ● Dexametasona 
 ● Hidrocortisona 
 ● Metilprednisolona 
 ● Prednisolona 
 4. Administração por via oral 
 A imagem indica que todos os corticosteroides podem ser administrados por via oral , 
 geralmente na forma de comprimidos. 
 5. Administração tópica (pele) 
 Corticosteroides usados em cremes, pomadas e loções: 
 ● Dexametasona 
 ● Hidrocortisona 
 ● Triancinolona 
 6. Metabolismo e eliminação 
 Os corticosteroides são metabolizados principalmente no fígado , e seus metabólitos são 
 excretados na urina , principalmente: 
 ● glicuronídeos 
 ● sulfatos 
 - Uso inalatório / nasal 
 > Indicado para asma e rinite alérgica. A vantagem é a ação local nas vias aéreas com 
 menos efeitos sistêmicos. Ex.: beclometasona, budesonida, fluticasona. 
 - Uso intramuscular (IM) ou intravenoso (IV) 
 Usado em situações agudas ou quando é necessário efeito rápido. 
 IV: emergências (ex.: crise anafilática, edema cerebral, choque). 
 IM: quando se deseja liberação mais lenta. 
 - Uso oral 
 É a forma mais comum para tratamento de inflamações sistêmicas (artrite, doenças 
 autoimunes, alergias graves). 
 Todos os corticosteroides podem ser tomados por via oral. 
 - Uso tópico 
 Aplicado diretamente na pele para dermatites, eczema e alergias cutâneas. Tem ação local 
 com redução de efeitos sistêmicos. 
 - Rim e fígado (metabolismo e excreção) 
 O fígado metaboliza os corticosteroides. 
 Os metabólitos (glicuronídeos e sulfatos) são eliminados pela urina, o que indica que a 
 droga percorre todo o corpo quando usada por via sistêmica. 
 Glicocorticoides 
 • Suspensão deve ser gradual (Desmame). Consiste em diminuir progressivamente a dose 
 da medicação ao longo de dias, semanas ou até meses, dependendo do caso; 
 o Síndrome de insuficiência suprarrenal aguda; 
 o Efeito rebote 
 • O desmame permite que o organismo se readapte e recupere sua capacidade de produzir 
 cortisol, minimizando o risco decomplicaçõe. 
 Efeitos terapêuticos dos AINES 
 • Efeito Anti-inflamatório: diminuição da produção de prostaglandinas derivadas da 
 COX-2, levando a diminuição da vasodilatação, edema e dor; 
 • Efeito Analgésico: diminuição da dor (principalmente a inflamatória), diminuição de 
 prostaglandinas que sensibilizam nociceptores da DOR (PGE2 e PGI2); 
 • Efeito antipirético: reduz a temperatura corporal patologicamente elevada, e tem como 
 mecanismo de ação a inibição da produção das prostaglandinas PGE2, produzida a partir 
 de IL-1, no hipotálamo. 
 - Os AINEs inibem a ciclooxigenase (COX), enzima responsável pela síntese de 
 prostaglandinas. Reduzindo a síntese de prostaglandinas. 
 COMO OS CORTICOSTEROIDES ENTRAM NO CORPO 
 Os glicocorticoides podem ser administrados por várias vias: oral , onde são absorvidos pelo 
 trato gastrointestinal; inalatória , com absorção direta pelos pulmões; intravenosa ou 
 intramuscular , que leva o medicamento diretamente ao sangue; tópica , que pode ser 
 absorvida pela pele em menor quantidade; e intra‐articular , cujo objetivo é ação local, mas 
 ainda assim pode ocorrer alguma absorção sistêmica. Depois de absorvidos, os 
 glicocorticoides entram na circulação sistêmica , onde passam pelo metabolismo de 
 primeira passagem (principalmente quando usados por via oral). 
 Uma vez na corrente sanguínea, esses glicocorticoides agem sobre o eixo 
 hipotálamo–hipófise–adrenal (HHA) . Normalmente, o hipotálamo libera CRH , que 
 estimula a hipófise a liberar ACTH , que por sua vez faz o córtex da adrenal produzir 
 cortisol e andrógenos . No entanto, quando há glicocorticoides circulando em excesso 
 (seja endógenos ou administrados como medicamento), eles enviam um sinal de feedback 
 negativo para o hipotálamo e para a hipófise, reduzindo a liberação de CRH e ACTH. 
 Com o tempo, a exposição prolongada a glicocorticoides exógenos faz com que a produção 
 natural de ACTH diminua significativamente, e isso leva à atrofia das células produtoras 
 de cortisol na adrenal , especialmente nas zonas fasciculada e reticular . Apesar disso, a 
 secreção de aldosterona é geralmente preservada, porque depende principalmente do 
 sistema renina–angiotensina–aldosterona , e não do ACTH 
 - Como AINEs e paracetamol atuam nas vias metabólicas e diferencia seus 
 efeitos terapêuticos principais 
 os principais inibidores da enzima ciclooxigenase (COX) são os AINEs e o paracetamol . A 
 fosfolipase A2 libera o ácido araquidônico a partir dos fosfolipídios de membrana; esse 
 ácido pode seguir duas vias: a via da ciclooxigenase , que produz prostaglandinas e 
 tromboxanos, e a via da lipooxigenase , que gera leucotrienos. A imagem destaca com um 
 “X” que os AINEs bloqueiam exatamente a via da ciclooxigenase, impedindo a formação 
 das prostaglandinas responsáveis por dor, febre e inflamação. 
 No diagrama à direita, mostra-se que os AINEs exercem efeito forte nos três aspectos 
 principais: efeito anti-inflamatório , analgésico e antipirético , justamente porque inibem a 
 COX tanto periférica quanto central. Já o paracetamol aparece com ação fraca na 
 inflamação , mas forte na analgesia e no efeito antipirético. Isso ocorre porque o 
 paracetamol atua principalmente no sistema nervoso central e é pouco eficaz na inibição da 
 COX em tecidos inflamados. 
 - AINEs inibem a ciclooxigenase (COX-1 e COX-2) , bloqueando a produção de 
 prostaglandinas responsáveis por dor, febre e inflamação. 
 - Isso faz com que tenham forte efeito anti-inflamatório , além de ação analgésica e 
 antipirética significativa. 
 - O paracetamol também inibe a COX , porém atua principalmente no sistema 
 nervoso central , sendo inativado em tecidos inflamados. 
 Por isso, o paracetamol tem forte ação analgésica e antipirética , mas efeito 
 anti-inflamatório fraco . 
 Efeitos terapêuticos dos AINES 
 • Efeito Anti-inflamatório: diminuição da produção de prostaglandinas derivadas da COX-2, 
 levando a diminuição da vasodilatação, edema e dor; 
 • Efeito Analgésico: diminuição da dor (principalmente a inflamatória), diminuição de 
 prostaglandinas que sensibilizam nociceptores da DOR (PGE2 e PGI2); 
 • Efeito antipirético: reduz a temperatura corporal patologicamente elevada, e tem como 
 mecanismo de ação a inibição da produção das prostaglandinas PGE2, produzida apartir de 
 IL-1, no hipotálamo 
 Classificação dos AINES 
 • Não Seletivos 
 > Inibem as 2 isoformas da COX, ou seja, COX-1 e COX-2; Ex: AAS, cetoprofeno, 
 diclofenaco, ibuprofeno, piroxicam, naproxeno etc. 
 • Salicilatos: ácido acetil salicílico; 
 • Derivados do ácido acético: indometacina, etodolaco,cetorolaco e diclofenaco; 
 • Fenamatos: ácido mefenâmico (Ponstan); 
 • Derivados do ácido propiônico: ibuprofeno, naproxeno,cetoprofeno; 
 • Derivados do ácido enólico: piroxicam, meloxicam; 
 • Seletivos para COX-2 
 > Inibe a COX-2. Ex: Celecoxibe, etoricoxibe, parecoxibe. 
 Salicilatos 
 • Ácido acetilsalicílico e seus derivados; 
 • Tratamento de dor leve a moderada, cefaleia, mialgia; 
 • Ácido acetilsalicílico (AAS), ao contrário dos outros AINES promove a inibição irreversível 
 das COX; 
 > Inibição da COX1, constitutiva que promove agregação plaquetáriapelo TXA; 
 o Muito utilizado como anti trombogênico para profilaxia de problemas coronarianos 
 vascular encefálico. 
 SLIDE 25 
 Resumo 
 - A classe dos anti-inflamatórios não esteroidais mais seletivos (específicos) para inibir o 
 processo inflamatório, promovendo menos efeitos adversos gastrointestinais no 
 paciente? Celecoxibe. 
 - Os anti-inflamatórios são medicamentos que reduzem ou impedem a inflamação, sendo 
 utilizados para tratamento de diversas patologias. Qual alternativa é um representante 
 dessa classe farmacológica? NINESULIDA 
 - Considerando as classificações das células sanguíneas, assinale a opção que apresenta 
 um leucócito agranulócito.Monócito. 
 - Os AINEs não seletivos funcionam bloqueando a atividade de uma enzima chamada 
 ciclooxigenase (COX 1 e 2 ), que está envolvida na produção de substâncias 
 químicas chamadas prostaglandinas. As prostaglandinas desempenham um papel 
 importante na resposta inflamatória do corpo, causando dor, inchaço e febre. Ao 
 inibir a COX e, consequentemente, a produção de prostaglandinas, os AINEs 
 reduzem a inflamação e a dor.