Novas Abordagens da Sintese Assimetrica

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FACULDADE DE CIÊNCIAS 
DEPARTAMENTO DE QUÍMICA 
 
Estereoquímica 
Trabalho de Investigação 
Tema: Novas abordagens da síntese assimétrica 
 
 
 
 
 
 
DISCENTES: 
Janeiro, Adalberto Jorge Dias 
 
DOCENTE: Prof. Doutor Francois Munyemana 
 
 
 
 
 
 
 
 
Maputo, Junho de 2015
1 
 
 
Índice 
1. Introdução ..................................................................................................................................... 2 
1.1 Objectivo Geral .................................................................................................................... 3 
1.2 Objectivos Específicos ...................................................................................................... 3 
1.3 Metodologia .......................................................................................................................... 3 
2. Revisão Bibliográfica ................................................................................................................ 4 
2.1 Síntese Assimétrica: Importância e Aplicações ...................................................... 4 
2.1.1 Compostos quirais – a sua importância ............................................................ 4 
2.1.2 Quiralidade e Síntese assimétrica ....................................................................... 6 
2.2 Novas Abordagens da síntese assimétrica..............................................................11 
2.2.1 Síntese Knowles-Monsanto para aminoácidos ............................................11 
2.2.2 Uso de ligandos QuinoxP * ...................................................................................12 
2.2.3 Uso de ligandos Carreira DOLEFIN ...................................................................14 
2.2.4 Uso de auxiliares Oxazolidinetiona e Tiazolidinationa .............................15 
2.2.5 Auxiliar quiral de Gleason ....................................................................................19 
2.2.6 Shi Epoxidação dicetal Catalisador ...................................................................20 
3. Conclusão ....................................................................................................................................23 
4. Bibliografia..................................................................................................................................24 
 
 
 
 
 
 
 
 
2 
 
1. Introdução 
O estudo da relação entre quiralidade molecular e actividade biológica ocupou, nas 
duas últimas décadas, uma posição de destaque no panorama científico. Um 
apreciável conjunto de dados é disponível, envolvendo estudos farmacocinéticos, 
farmacodinâmicos e toxicológicos com substâncias quirais pertencentes a diversas 
classes terapêuticas. Em alguns caso têm sido relatados actividades biológicas 
idênticas para fármacos enantioméricos, observando-se apenas diferenças nas 
actividades intrínsecas em função da quiralidade da estrutura. Nestes casos o uso 
do racemato como medicamento é aceitável. Entretanto, em outros casos 
actividades particulares tem sido observadas para cada isômero óptico de fármacos 
enantioméricos, estas actividades são algumas vezes incompatíveis entre si para uso 
terapêutico. Tem sido relatado com alguma frequência actividades tóxicas 
relacionadas a um enantiômero específico. Nestes últimos casos, o uso de 
substâncias enantiomericamente puras (SEP) é tanto desejável quanto 
imprescindível no preparo do medicamento de forma a se observar uma prática 
terapêutica mais eficiente e segura. A Food and Drug Administration e outras 
agências reguladoras na Comunidade Comum Europeia e no Japão exigem 
actualmente que todos os estudos pré-clínicos sejam realizados com cada 
enantiômero isoladamente quando se trata de licenciar um novo fármaco de 
estrutura quiral. Na indústria de defensivos agrícolas e de alimentos o uso de SEP 
também vem sendo considerado como mais apropriado para a elaboração de 
produtos. O mercado atual de SEP gira em torno de X milhões de dólares, com 
expectativa de crescimento para Y milhões de dólares nos próximos cinco anos. 
Em resposta à crescente demanda por SEP, a síntese assimétrica experimentou um 
crescimento espetacular nos últimos anos. Quase todas as reações empregadas em 
síntese orgânica já foram desenvolvidas sem versões assimétricas, um certo número 
delas em versões catalíticas, com rendimentos ópticos comparáveis ao das reações 
enzimáticas. Inclusive vários processos de síntese assimétrica já foram 
desenvolvidos em versões assimétricas, um certo número deles em versões 
catalíticas, com rendimentos ópticos comparáveis ao das reações enzimáticas. 
Inclusive vários processos de síntese assimétrica já foram incorporadas em 
procedimentos industriais. 
 
 
 
 
 
 
 
3 
 
1.1 Objectivo Geral 
 Dar a conhecer as novas abordagens da síntese assimétrica. 
1.2 Objectivos Específicos 
 Falar da síntese assimétrica suas importâncias e aplicações; 
 Descrever as novas abordagens da síntese assimétrica para aminoácidos; 
 Falar das novas abordagens usando ligandos; 
 Mencionar as novas abordagens usando auxiliares; 
 Mostrar as novas abordagens usando catalisadores. 
 
1.3 Metodologia 
A metodologia usada consistiu na pesquisa bibliográfica onde consultou-se diversos 
manuais electrónicos como foi o caso de algumas revistas cientificas, jornais, artigos, 
endereços eletrónicos que abordam o tema de novas abordagens da síntese 
assimétrica, de seguida fez se análise e posterior interpretação dos dados, 
finalmente a elaboração do presente trabalho e apresentação em forma de 
PowerPoint. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
4 
 
2. Revisão Bibliográfica 
2.1 Síntese Assimétrica: Importância e Aplicações 
2.1.1 Compostos quirais – a sua importância 
Muitos dos compostos que compõem os organismos vivos são quirais, incluindo 
componentes vitais como o DNA, enzimas, proteínas, hormonas e anticorpos. Neste 
caso cada enantiómero interage de uma maneira distinta com outros sistemas 
quirais ou aquirais como ocorre, por exemplo, com o (R)- limoneno e seu 
enantiómero (S)-limoneno, Figura 1. O limoneno é constituído por dois 
enantiômeros, em que um deles tem odor a limão e o outro é o responsável pela 
fragrância característica das laranjas. A carvona é outro exemplo em que cada um 
dos enantiômeros tem uma resposta diferente. Utilizada como essência de 
perfumes, cada um dos enantiômeros apresenta odores diferentes: um cheira a 
hortelã verde e o outro a cariz. É óbvio que as respectivas misturas racémicas terão 
ainda um cheiro diferente do dos dois enantiômeros constituintes. 
Um facto curioso é como somos nós capazes de distinguir através do sentido do 
olfacto, odores diferentes num par de enantiômeros, uma vez que estes apresentam 
estruturas tão semelhantes. Pensa-se que este fenómeno é devido ao facto de os 
sensores olfactivos existentes no nariz também serem quirais, pelo que um dado 
enantiómero só se adapta a um receptor, tendo o outro que se adaptar a um receptor 
diferente. Sendo assim, a informação referente às interacções químicas, que é 
transferida pelo sistema nervoso até ao cérebro por cada um dos sistemas, é 
obviamente distinta. 
 
Figura 1 - Fórmulas estereoquímicas e cheiros característicos dos pares de enantiômeros do limoneno 
e da carvona. 
 
A resposta a diferentes enantiômeros assume uma importância vital no que respeita 
à área de fármacos. Estima-se que cerca de 1/3 dos fármacos comercializados sejam 
compostos orgânicos de origem natural ou sejam obtidos por modificações químicasa partir de produtos naturais. A maioria deles é quiral e são obtidos de fontes 
naturais sob a forma de um único enantiómero, são opticamente puras e de forma 
exclusiva, ou seja, um dos enantiômeros predomina sobre o outro, onde apenas o 
5 
 
predominante produz a “resposta correcta” num organismo vivo. Este fenómeno 
acontece com muita frequência em fármacos, originando duas situações distintas: 
1) Um dos enantiômeros apresenta o efeito farmacológico desejado e o outro não 
exibe actividade biológica, sendo excretado sem efeito nocivo à saúde do paciente. 
Mesmo neste caso, não é aconselhável o uso da forma racémica do medicamento 
uma vez que isso traria duplicação da dosagem com implicações económicas e 
ambientais no que se refere à sua produção e com a possibilidade de riscos de longo 
prazo na saúde do paciente. Mesmo assim, vários medicamentos ainda são 
comercializados sob forma racémica. Um deles é o ibuprofeno, agente anti-
inflamatório não-esteroidal para o qual apenas o isómero (S) é responsável pela sua 
propriedade analgésica. No entanto, o enantiómero R presente na formulação pode 
ser parcialmente convertido no enantiómero (S) através de reacções enzimáticas do 
nosso metabolismo. 
2) Um dos enantiômeros apresenta a propriedade farmacológica desejada e o outro 
causa danos à saúde do paciente, ou seja, um dos enantiômeros produz um efeito 
eficiente para terapêutica e o outro pode ser ineficiente ou mesmo tóxico [5,6]. Neste 
caso, a comercialização do fármaco na sua forma enantiomericamente pura torna-
se absolutamente necessária. Um exemplo da diferença de actividade de dois 
enantiômeros é o (L)–DOPA (Esquema 1) que é usado no tratamento da doença de 
Parkinson. A forma activa deste medicamento é formada no próprio organismo a 
partir de (L)- DOPA, através de um processo de descarboxilação. No entanto a 
enzima responsável por este processo descrimina os enantiómeros do DOPA e 
apenas descarboxila o (L)-DOPA, acumulando (D)- DOPA no organismo, que pode 
ser perigoso. Actualmente o medicamento é preparado por hidrogenação catalítica 
assimétrica e administrado na sua forma (L). 
 
Esquema 1 
A talidomida é outro exemplo, passou a ser comercializada na Europa no final dos 
anos 50 e início dos anos 60, sob a forma de mistura racémica, como sedativo leve e 
para aliviar os sintomas de náuseas em mulheres grávidas. O aumento na incidência 
de má formação em fetos a partir da sua entrada no mercado foi associado ao uso da 
talidomida e, posteriormente, verificou-se que apenas o enantiómero (R) tinha as 
propriedades analgésicas e anti-nauseante enquanto o enantiómero (S) apresentava 
efeitos teratogénicos. Embora seja certo que a comercialização apenas da (R)- 
talidomida teria reduzido significativamente o número de casos de má formação de 
fetos, sabe-se hoje que o problema ainda não estaria totalmente resolvido pois, à 
6 
 
semelhança do caso do ibuprofeno, os enantiómeros da talidomida interconvertem-
se pela acção de enzimas. 
Na Tabela 1.1 está evidenciado os efeitos benéficos bem como os adversos de alguns 
enantiómeros de certas moléculas quirais. 
Tabela 1.1- Efeitos adversos dos enantiômeros de vários fármacos 
 
 
2.1.2 Quiralidade e Síntese assimétrica 
A Quiralidade é um atributo geométrico, e diz-se que um objecto que não pode ser 
sobreposto à sua imagem especular é quiral, por outro lado um objecto aquiral é 
aquele na qual a sua imagem especular pode ser sobreposta ao objecto original. 
Existem vários objectos quirais, como por exemplo as próprias mãos, as conchas 
marinhas etc. Esta propriedade também é exibida por moléculas orgânicas. Uma 
molécula é quiral quando a sua imagem especular não poder ser sobreposta à 
molécula original. 
Na Figura 1.2 apresentam-se as fórmulas estereoquímicas de dois aminoácidos 
constituintes de proteínas, a glicina – A – e a alanina – B. 
7 
 
 
Figura 1.2: A: Fórmula estereoquímica da glicina. B: Fórmulas estereoquímicas dos dois 
enantiômeros da alanina. 
A imagem especular da glicina é sobreponível com a molécula inicial, a glicina é só 
uma molécula [(1) = (2)], enquanto que a imagem no espelho da molécula de alanina 
(3), como se pode observar na Figura 1.2B, não é sobreponível com a mesma – [(4) 
é diferente de (3)], logo a alanina pode aparecer sob a forma de dois compostos 
diferentes, designados por enantiômeros. 
Normalmente para que um composto orgânico seja quiral, é necessário que tenha 
pelo menos um átomo de carbono com quatro substituintes diferentes, pois só assim 
há possibilidade de assimetria na molécula; no entanto, o facto de ter dois ou mais 
átomos de carbono com quatro substituintes diferentes por vezes não implica 
necessariamente que o composto seja quiral. Veja-se, por exemplo, o caso do ácido 
tartárico, Figura 1.3. O composto (3) com plano de simetria é denominado composto 
meso, uma vez que ele e a sua imagem no espelho são sobreponíveis. 
8 
 
 
Figura 1.3: Estrutura estereoquímica do ácido tartárico 
 
Os compostos opticamente activos podem formar-se por três vias principais. A 
primeira via é a resolução de uma mistura de enantiômeros, consistindo na 
transformação dos enantiômeros em diastereóisomeros, separação e posterior 
regeneração dos enantiômeros livres. A segunda via que se traduz na construção de 
uma estrutura sobre uma base quiral, consta na utilização de vários precursores que 
podem ser obtidos a partir de fontes naturais, o chamado “chiral pool”. Na terceira 
e última via, uma unidade aquiral numa molécula é convertida numa unidade quiral 
de tal modo que os enantiômeros ou diastereóisomeros se formam em quantidades 
diferentes. Este processo chama-se síntese assimétrica. 
A síntese assimétrica envolve a formação de um novo centro quiral num substrato 
sob a influência de um outro grupo quiral. Existem vários métodos pelos quais se 
pode gerar um centro quiral, estes dividem-se em quatro classes principais. 
 
1) Métodos controlados pelo substrato 
𝑆∗
 𝑅 
→ 𝑃∗ 
Ex: 
9 
 
 
2) Métodos controlados por um auxiliar 
𝑆 + 𝐴∗
 
→ 𝑆 − 𝐴∗
 𝑅 
→ 𝑃∗ 
Ex: 
 
3) Métodos controlados pelo reagente 
𝑆
 𝑅∗ 
→ 𝑃∗ 
Ex: 
 
 
4) Métodos controlados pelo catalisador 
𝑆
 𝐶𝑎𝑡∗ 
→ 𝑃∗ 
𝑆
 𝐶𝑎𝑡/𝐿∗ 
→ 𝑃∗ 
Ex: 
 
No caso do primeiro e segundo método, conhecidos por métodos de síntese 
assimétrica de primeira e segunda geração, respectivamente, a indução de 
quiralidade no produto é obtida através da reacção de um reagente aquiral com um 
substrato quiral, ou com um substrato aquiral ao qual foi acoplado um reagente 
quiral. A formação do novo centro quiral ocorre, nos dois casos, por reacção do 
substrato com um reagente aquiral num local diastereotópico, onde a indução de 
quiralidade pode ser controlada pelo centro quiral pré existente. No segundo 
método é utilizado um auxiliar quiral sendo necessário a sua remoção no final da 
10 
 
transformação enantiosselectiva, o que torna este método de síntese menos 
atractivo. 
O terceiro método, também conhecido como de terceira geração, é controlado pelo 
reagente. Neste método um substrato aquiral é directamente convertido num 
produto quiral por reacção com um reagente quiral. Este método é diferente dos 
referidos anteriormente pelo facto que no método de primeira e segunda geração a 
indução de quiralidade é intramolecular, já no caso de 3ª geração, o controlo estéreo 
é conseguido intermolecularmente. O problema dos três métodos referidos 
anteriormente é que em todos eles são necessárias quantidades estequiométricasde compostos enantiomericamente puros, o que de um modo geral torna-o produto 
final dispendioso e os métodos pouco viáveis. 
O método de quarta geração foi precedido de significativos avanços nos últimos 
anos, na aplicação de catalisadores quirais que induzem a conversão de substratos 
proquirais em produtos quirais. A utilização de um ligando quiral pode mesmo 
aumentar a velocidade de uma transformação catalítica já existente. A natureza do 
ligando e a sua interacção com outros componentes, usualmente um complexo 
metálico, afectam sempre a selectividade e a velocidade da reacção por eles 
catalisada. 
Nos métodos de quarta geração, um substrato proquiral é directamente convertido 
num produto quiral através da utilização de um reagente aquiral e na presença de 
um catalisador quiral. Estes catalisadores podem ser sintéticos (compostos 
organometálicos) ou biológicos (microrganismos e enzimas). A vantagem da síntese 
catalítica assimétrica é bastante clara, pois apenas são necessárias pequenas 
quantidades de catalisador quiral para que se formem grandes quantidades de 
produto quiral. 
 
Figura 1.4 – Representação esquemática da catálise enantiosselectiva 
A escolha de um ligando para a síntese catalítica assimétrica é muito importante. Em 
muitos dos trabalhos publicados nesta área, a síntese de novos ligandos quirais é 
feita usando como matéria-prima compostos quirais que são posteriormente 
modificados. 
11 
 
A síntese assimétrica catalítica com metais de transição é um dos processos mais 
importantes para a produção de compostos quirais. São várias as reacções de síntese 
assimétrica que são catalisadas por complexos organometálicos e o metal usado 
deve ser o que origina complexos que apresentam conversões mais elevadas e 
melhor indução de quiralidade. Os compostos quirais de ocorrência natural 
representam uma vasta fonte de matérias de partida. 
À escala industrial o uso de síntese assimétrica abrange áreas da Química Fina, com 
aplicação na indústria farmacêutica, na agroquímica, perfumaria e indústria 
alimentar. 
 
2.2 Novas Abordagens da síntese assimétrica. 
Síntese assimétrica permanece um desafio para os químicos sintéticos como a 
demanda por compostos enantiomericamente puros continua a aumentar. Muitos 
cientistas que trabalham em síntese química e descoberta de drogas estão 
determinados a encontrar novos métodos para síntese assimétrica que iria levar ao 
desenvolvimento de novos e excitantes auxiliares quirais. Em compensação, a 
catálise assimétrica está explodir, como novos métodos para a obtenção compostos 
enantiomericamente puros que tem alimentado um rápido campo de crescimento 
em síntese química. 
2.2.1 Síntese Knowles-Monsanto para aminoácidos 
William S. Knowles ganhou o premio Nobel em 2001, juntamente com Noyori e 
Sharpless, por seu trabalho pioneiro no desenvolvimento da hidrogenação 
assimétrica da didehidroaminoacidos. Knowles e seu parceiro começaram este 
projecto enquanto tentavam desenvolver um processo industrial para sintetizar L-
DOPA que não envolvia resoluções consumo-tempo e reciclagem. Isto levou ao 
desenvolvimento da DiPAMP, um ligando quiral fosfina para hidrogenações 
assimétricas com metal Ródio. Esta nova fosfina quiral catalisada por Ródio foi 
usada na síntese de Monsanto de L-DOPA (um derivado fenilalanina que é usado no 
tratamento da doença de Parkinson) e desde então o seu uso tem-se espalhado fora 
do laboratório que foi desenvolvido. Este catalisador dá-nos rendimentos elevados 
e excesso enantiômerico, e a disponibilidade dos dois enantiômeros de DiPAMP(R,R 
e S,S) proporciona ambos enantiômeros do aminoácido. 
 
Esquema 1: Substancias usadas na síntese Knowles-Monsanto 
12 
 
2.2.2 Uso de ligandos QuinoxP * 
Vários ligantes de fosfinas opticamente activas, incorporam um centro quiral em 
fósforo que exibe enantioselectividade excepcional em síntese assimétrica 
catalisada por metais. Por exemplo, classes conhecidas de ligantes de fosfina P-
quiral oferecem um bom a excelente enantiocontrolo em reacções de hidrogenação 
catalisadas por Ru- e Rh-. A única limitação associada a estes ligandos é a sua 
sensibilidade para o ar, o que tem impedido aplicabilidade generalizada na bancada 
química. Imamoto e colegas de trabalho têm abordado esta deficiência através do 
desenvolvimento de QuinoxP *, que se baseia numa arquitetura de remoção de 
electrões quinoxalino. 
Sigma-Aldrich ofereceram ambos enantiômeros de QuinoxP * para o mercado de 
pesquisa. O perfil de reatividade destes inovadores, ligantes quirais é coberto abaixo 
e destaca a impressionante amplitude de transformações mediadas por valiosas 
QuinoxP *. Estes poderosos e eficientes ligandos exibem níveis elevados de 
enantiocontrolo em transformações sintéticas que variam a partir de adições 
assimétricas 1,4- catalisadas por metais de ácidos arilborónicos para abertura 
enantiosselectiva do anel de alquilativo para hidrogenações assimétricas. É 
interessante notar que QuinoxP* não é oxidado no centro estereogénico de fósforo 
em repouso à temperatura ambiente ao ar durante mais de 9 meses. 
Imamoto também tem feito grandes esforços para desenvolver ligandos P-quirais 
enantiomericamente puros para transformações uteis industrialmente, tais como a 
hidrogenação assimétrica. Impressionantemente, uma matriz diversificada de 
substratos proquirais de aminoácidos e aminas foram hidrogenados com grande 
eficiência para produzir derivados de amina altamente enantiopura. Estes 
experimentos foram realizados à temperatura ambiente em metanol sob baixas 
pressões de hidrogénio (3 atm). Todas reacções de hidrogenação foram 
completadas em 6 horas e com excessos enantioméricos que variam de 96 a 99,9%. 
Uma dramática inversão estereoquímica, consistente com os resultados observados 
com o correspondente ligando (S,S)-terc-Bu-Bisp*, foi obtido quando 1-acetilamino-
1-adamantileteno foi hidrogenado para se obter a amina com a configuração S com 
mais de 96% de enantiosselectividade. 
 
Esquema 2: Reacção dos substratos proquirais de aminoácidos com ligando QuinoxP* 
 
Tabela 2: Correspondência dos radicais do 1-acetilamino-1-adamantileteno 
13 
 
 
Imamoto e seus colegas de trabalho também têm explorado a alta actividade do 
ligando QuinoxP* em adições enantiosselectivas -1,4 catalisadas por Ródio de ácidos 
arilborónicos para substratos de carbonilo a,b-insaturados. Elevados rendimentos 
dos produtos de adição foram obtidos executando as reações entre 40 e 50 ºC. O 
enantiocontrolo excepcional exercida por este sistema catalisado por Rh(I), é 
evidente no desempenho robusto, quando comparado com o uso de BINAP como um 
ligando quiral. 
 
Esquema 3: Reacção enantiosselectiva -1,4 catalisadas por Ródio 
 
Além disso, Imamoto e seus colaboradores conseguiram o desenvolvimento de uma 
reacção catalisada por Pd de formação da ligação C-C, que exibe altas 
enantiosseletividades com ambos dimetil e dietil-zinco. Esta metodologia de 
abertura aquilactiva do anel benefícioa da simples pré-mistura PdCl2 e QuinoxP * 
durante 2 horas à temperatura ambiente, levando a um catalisador altamente activo. 
Este sistema de catalisador proporciona excelentes rendimentos dos produtos e 
seletividade de anel aberto que rivalizam com o mais alto relatado para esta 
transformação. Estes resultados, quando combinado com as metodologias 
pendentes apresentadas acima, indicam que QuinoxP * é de grande utilidade para 
uma variedade de transformações assimétricas catalisadas por metais. 
14 
 
 
Esquema 4: Reacção de formação da ligação C-C catalisada por Pd, que exibe altas 
enantiosseletividades com ambos dimetil e dietil-zinco. 
Tabela3: Correspondência dos radicais do produto da reacção 
 
2.2.3 Uso de ligandos Carreira DOLEFIN 
Durante os últimos anos, o grupo Carreira foi empregando o quiral [2.2.2] 
biciclooctadienos derivado a partir de (R)- ou (S)–carvona em resolução cinética 
catalisada por Ir(I) de carbonatos alílico e as reacções de adição conjugada de acido 
borónico catalisadas por Rh(I). Mais recentemente, o grupo Carreira desenvolveu o 
ligando 1 (Figura 1), que exibiu enantiosselectividade substancialmente melhorada 
na adição 1,4- de ácidos arilborónicos para carbonilos a, b-insaturados. Este novo 
ligando facilita preparações selectivas de centros estereogénicos diarilmetino, 
mesmo quando há pouca diferenciação entre os dois grupos arilo. Até agora, a 
síntese estereosselectiva deste motivo tinha sido um desafio, com métodos bastante 
limitados para a sua preparação. 
 
Figura 2: Ligando 1 
 
Em um relatório, terc-butilo cinamato foi convertido a (S)-terc-butil 3-(4-
metoxifenil)-3-fenilpropanoato de metilo, na presença do complexo Rh(I)-1 com um 
excelente rendimento e selectividade. Além disso, a partir de um único enantiômero 
do ligando, o acesso a ambos os enantiômeros de um produto pode ser conseguido 
15 
 
simplesmente por comutação do arilo aceitador e dador. Deste modo, o isómero (R) 
foi preparado a partir do ácido fenilborónico e terc-butil-4-metoxicinamato. Da 
mesma forma, outros 3,3-diaril e 3-aril-3-heteroarilpropanoatos foram preparados 
em bons a excelentes rendimentos e com alta e consistente enantioselectividade 
(89-94% ee). 
 
Esquema 5: Preparação do isómero (R) de terc-butil 3-(4-metoxifenil)-3-fenilpropanoato de metilo a 
partir do ácido fenilborónico e terc-butil-4-metoxicinamato 
 
A preparação de 3,3-diarilpropanais quirais tem sido recentemente alcançada por 
outros investigadores através de uma adição catalisada por amina de nucleófilos 
aromáticos a derivados de acroleína 3-substituído. Infelizmente, este método não 
funciona bem com poucos eletrões aromáticos. No entanto, a adição conjugada 
catalisada por Rh(I)-1 oferece uma rota geral independente da natureza eletrônica 
dos grupos arilo. A adição de ácido 4-fluorofenilborónico a cinamaldeído forneceu 
aducto 1,4 em 90% de rendimento e 93% de ee. Mais uma vez, outros substratos 
mantiveram alta enantiosselectividade na adição conjugada (89-93% de ee). 
 
Esquema 6: adição de ácido 4-fluorofenilborónico a cinamaldeído 
 
2.2.4 Uso de auxiliares Oxazolidinetiona e Tiazolidinationa 
A reacção assimétrica de aldol mediada por auxiliares quirais é considerada como 
sendo um dos métodos mais importantes para a formação da ligação assimétrica C-
C. Oxazolidinetionas e thiazolidinetionas quirais, variantes estruturais do bem-
conhecido Evans Oxazolidinonas, têm provado ser um auxiliar quiral altamente 
selectivo e eficiente. A reacção acetato aldol de enolatos do titânio dos auxiliares N-
acilados com aldeídos resulta em excelentes diastereosseletividades. Curiosamente, 
16 
 
o produto aldol syn foi obtido com elevada proporção diastereomérica quando 
usado 1 equivalente de esparteína, enquanto o produto de aldol anti obteve-se 
preferencialmente quando foram empregados 2 equivalentes da base. No entanto, 
as oxazolidinonas correspondentes são só capazes de alcançar 
diastereosseletividades pobres nessa particular transformação. 
 
Esquema 7: Reacção acetato aldol de enolatos do titânio dos auxiliares N-acilados com aldeídos 
 
Numa série de experimentos, Crimmins mostrou em detalhe que, por escolha das 
condições de reacção apropriadas, é possível para sintetizar selectivamente 
produtos de condensação aldol empregando a estereoquímica tanto "Evans-syn" ou 
"não-Evans-syn" começando com o mesmo auxiliar. Tanto N-propionil 
oxazolidinetionas e N-propionil thiazolidinetionas podem ser utilizado para este 
efeito. A mudança na selectividade facial nas adições aldólicas propõe-se ser um 
resultado de comutação entre os estados de transição quelado e não-quelado no 
caminho do mecanismo. 
 
Esquema 8: Sintese estereoquímica de "Evans-syn" e "não-Evans-syn" começando com o mesmo 
auxiliar 
 
 
17 
 
 
Sequências aldólicas iterativas com alta diastereosseletividade também podem ser 
realizadas. Crimmins demonstrou a utilidade desta metodologia em uma sequência 
aldol iterativa que dá acesso a qualquer o aducto de syn-syn-syn ou syn-anti-syn, 
dependendo do aducto condições de reacção. 
 
Esquema 9: Sequencia aldol iterativa 
 
Em contraste com os análogos de oxazolidinona, o N-acil thiazolidinethiona e N-acil 
oxazolidinethiona podem ser directamente reduzidas aos seus correspondentes 
aldeídos e o auxiliar quiral por clivagem redutiva com hidrido diisobutilalumínio. 
Alcoólise utilizando metanol e imidazole leva aos ésteres correspondentes, 
enquanto a transaminação para as amidas Weinreb pode ser realizada por 
tratamento com hidrocloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina na presença de 
imidazole ou compostos de organoalumínio. 
18 
 
 
Esquema 10: Tratamento com hidrocloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina na presença de imidazole 
ou compostos de organoalumínio 
 
Recentemente, o auxiliar tiazolidinationa foi aplicado com sucesso por Crimmins e 
DeBaillie em uma total síntese convergente enantiosselectiva de Bistramida A, um 
membro de uma nova classe de moléculas bioactivas isoladas a partir da ascídia 
marinha Lissoclinum bistratum com propriedades neuro e citotóxicos, bem como os 
efeitos sobre regulação do ciclo das células. O fragmento de anel de pirano foi 
construído diastereoselectivamente em um total de 10 passos a partir do aldeído 
TIPS protegido e do enolato clorotitânio de (4S) - N-propionil-4-benziltiazolidino-2-
tiona. Este passo de estereoindução prosseguiu com um rendimento excelente 
(87%) e deu uma proporção diastereomérica de > 98: 2. 
19 
 
 
Esquema 11: Formação do fragmento do anel pirano a partir do aldeído TIPS protegido e do enolato 
clorotitânio de (4S) - N-propionil-4-benziltiazolidino-2-tiona 
 
2.2.5 Auxiliar quiral de Gleason 
A síntese estereocontrolada de todos centros de carbonos quaternários é um desafio 
formidável em síntese assimétrica. A alquilação de um enolato é uma reacção 
fundamental que pode ser utilizada para esta tarefa. Enquanto o progresso tem sido 
feito usando métodos assimétricos catalíticos em alilação e arilação, a maioria dos 
métodos directos de alquilação continuam a exigir a utilização de auxiliares quirais. 
Professor James Gleason, da Universidade McGill desenvolveu um método elegante 
para a preparação de carbonos quaternários utilizando um auxiliar quiral lactama 
tioglicolato. 
 
Figura 3: Estrutura da lactama tioglicolato 
20 
 
A lactama pode ser alquilada três vezes; duas vezes utilizando enolização básica e 
uma vez utilizando enolização redutiva, para dar derivados de ácido carboxílico a-
quaternários. Cada passo de alquilação ocorre com um rendimento excelente e com 
um elevado grau de diastereosseletividade. A clivagem do auxiliar por condições 
ácidas ou redutivas fornece o ácido carboxílico correspondente ou álcool primário, 
respectivamente. 
 
Esquema 11: Alquilação da lactama 
 
Além disso, a partir de um único auxiliar quiral, o acesso a ambos antípodas pode 
ser conseguido simplesmente através da alteração da ordem de alquilação de 
enolato. Por exemplo, ambos enantiômeros de ácido 2-etil-2- metilpentanóico foram 
sintetizados com um bom rendimento global e em excelente pureza óptica 
(conforme o esquema 18 e a Tabela 6). Importante, este exemplo ilustra que a 
terceira etapa prossegue alquilação redutiva diastereoselectivamente tanto para (Z)- ou (E) enolatos dissubstituído. Gleason e colaboradores demonstraram que grupos 
sinteticamente úteis, tais como: alilo, alquilo funcionalizado, e grupos benzilo 
podem ser introduzidos no centro quaternário, mantendo bons rendimentos e 
estereocontrolo. 
 
Figura 4: Exemplos dos grupos alilo, alquilo e benzilo. 
 
2.2.6 Epoxidação Shi catalisada por dicetal 
Epoxidação assimétrica catalítica de alcenos tem sido o foco de muitos esforços de 
pesquisa nas últimas duas décadas, o mais conhecido provável método foram 
21 
 
desenvolvidos por Sharpless e Jacobsen-Katsuki. Shi também desenvolveu um 
método muito eficiente para epoxidação assimétrica, usando catalisador orgânico 2 
derivado de cetona baseado em d-frutose. Este catalisador orgânico é capaz 
epoxidar alcenos trans e certos alcenos cis com bom a excelente rendimento e 
selectividade. Mais recentemente, Shi alcançou excelentes resultados usando 
peróxido de hidrogénio como um oxidante em vez de oxona, o que permite uma 
redução significativa na quantidade de sais adicionais introduzidos e do solvente 
utilizado na reacção. 
 
Figura 5: Catalisador orgânico 2 derivado da cetona 
 
 
Esquema 12: Epoxidação de Shi 
 
Outros grupos têm encontrado uso de metodologia de Shi em busca de várias 
porções únicas. Por exemplo, McDonald e colegas relataram recentemente a síntese 
do robusto e selectivo 2-amino-3,5- dióis que emprega a epoxidação Shi num passo 
chave. Estes 2-amino-3,5-dióis são análogos de 1-desoxi-5-hidroxisfingosino, que 
mostram a promessa como agentes anticancerígenos. 
22 
 
 
Esquema 13: síntese do 1-desoxi-5-hidroxisfingosino 
A epoxidação de Shi também tem aparecido em várias sínteses totais. Num exemplo, 
Morimoto e colaboradores têm utilizado a metodologia de Shi para conseguir a 
conformação cis do anel D na síntese total da (+) aurilol. 
 
Esquema 14: metodologia de Shi para a síntese da (+)- aurilol 
23 
 
3. Conclusão 
Chegados ao fim desta investigação científica, pode se concluir que a síntese 
assimétrica é muito importante para a síntese de substâncias enantiomericamente 
puras, mas esta em alguns pode ser difícil de alcançar, para isso leva-se a introdução 
de uma funcionalidade quiral que irá promover a formação de um enantiômero 
sobre outro através de interacções no estado de transição. 
É importante ressalvar que está síntese assimétrica tem-se mostrado permanecer 
um desafio para os químicos sintéticos visto que está demanda por compostos 
enantiomericamente puros continua a aumentar, daí criou-se a necessidade de criar 
novos e mais eficazes métodos de síntese destes enantiômeros puros visto que a 
maioria deles são usados na industria farmacêutica. Em compensação o método de 
catálise assimétrica tem estado em evidência como um dos novos métodos de 
obtenção destes compostos enantiomericamente puros e o seu campo de 
crescimento em síntese química cresce a cada dia. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
24 
 
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