Patologia 3

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Reparo tecidual
Profa. Dra. Andressa Letícia Lopes da Silva
UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO
CENTRO DE CIÊNCIAS MÉDICAS – CCM
PROCESSOS PATOLÓGICOS GERAIS
Resolução da lesão
Robbins, 10ª Ed.
Reparo da Lesão
Reparo é o processo de cura de lesões teciduais e pode ocorrer por regeneração ou cicatrização;
Regeneração: o tecido morto é substituído por outro morfofuncionalmente idêntico.
Cicatrização (reparação): um tecido neoformado, originado do estroma (conjuntivo ou glia), substitui o tecido perdido.
Robbins, 10ª Ed.
Regeneração
Regeneração
Reconstituição da estrutura e função do tecido normal;
Robbins, 10ª Ed.
Regeneração
Células-tronco embrionárias;
Robbins, 10ª Ed.
iPS
Células-tronco induzidas
Células-tronco somáticas
Células-tronco
1. Células-Tronco Totipotentes:
Versáteis, capazes de se diferenciar em qualquer tipo de célula do corpo humano e até mesmo em tecidos extraembrionários, como a placenta. Essas células são encontradas nos estágios iniciais do desenvolvimento embrionário.
2. Células-Tronco Pluripotentes:
Têm a capacidade de se diferenciar em muitos tipos celulares, mas não têm a capacidade de formar tecidos extraembrionários. São encontradas no embrião em estágios mais avançados do desenvolvimento e são fundamentais para a formação de todos os tecidos e órgãos do corpo. 
3. Células-Tronco Multipotentes:
Têm a capacidade de se diferenciar em vários tipos de células dentro de um determinado linhagem celular. Células-tronco hematopoiéticas na medula óssea podem se diferenciar em várias células do sangue, como glóbulos brancos, glóbulos vermelhos e plaquetas.
(Bogliolo, 2016)
Células-tronco
4. Células-Tronco Oligopotentes:
Têm potencial mais limitado sendo capazes de se diferenciar em apenas alguns tipos celulares específicos. Célula-tronco neural, que pode se especializar em células do sistema nervoso.
5. Células-Tronco Unipotentes:
Capacidade de se diferenciar em apenas um tipo de célula. São encontradas em tecidos adultos e desempenham um papel na regeneração e manutenção desses tecidos específicos. Célula-tronco germinativa masculina, que pode se diferenciar em espermatozoides.
(Bogliolo, 2016)
Regeneração
A regeneração depende da nobreza das células. 
Células lábeis; 
Células estáveis;
Células permanentes (perenes);
(Bogliolo, 2016)
Regeneração
CÉLULAS LÁBEIS 
São células que possuem uma renovação contínua;
Ex: Epitélios, pele, mucosas, ductos, tecido hematopoético;
https://luciana.correa.nom.br/patoartegeral/patoarterepa2.htm
(Bogliolo, 2016)
Regeneração
CÉLULAS ESTÁVEIS (DE “PRONTIDÃO”)
São células que se proliferam através de estímulos quiescentes;
Ex: Células parenquimatosas (fígado, rim, pâncreas) - tecido osteocartilaginoso;
https://luciana.correa.nom.br/patoartegeral/patoarterepa2.htm
Regeneração
CÉLULAS PERENES
São células que não se dividem mais;
Ex: Sistema nervoso (neurônios), músculo estriado, cardíaco;
https://luciana.correa.nom.br/patoartegeral/patoarterepa2.htm
(Bogliolo, 2016)
Regeneração Hepática
Preservação do estroma reticular (completa);
Hepatócitos ou epitélio biliar diferenciado;
Fatores de crescimento (TNF e IL-6);
Fatores de transcrição  EGF, IGF, HGF;
Crônico: células progenitoras e tronco;
Necrose extensa = Colapso;
Trabéculas espessas;
(Bogliolo, 2016)
No fígado, a regeneração completa é a regra após pequenas lesões destrutivas, desde que haja preservação do estroma reticular. A regeneração pode ser feita a partir de hepatócitos ou do epitélio biliar diferenciado, especialmente em agressões agudas. Após agressões agudas, a regeneração de hepatócitos depende de fatores de crescimento liberados por células inflamatórias que migram para o local onde as células morreram ou por células vizinhas estimuladas por diferentes citocinas geradas na inflamação – TNF-α e IL-6 são fundamentais para iniciar o processo. Os receptores dessas citocinas, uma vez ativados nos hepatócitos vizinhos aos que morreram, ativam fatores de transcrição que estimulam genes para receptores de EGF, IGF e HGF. Ativados por seus agonistas, esses receptores estimulam os hepatócitos a entrar em G1 e a progredir no ciclo celular. Em agressões crônicas, em que muitos hepatócitos estão sem condições de entrar em mitose, são acionadas células progenitoras e células-tronco residentes ou vindas da circulação, que entram em proliferação e se diferenciam em hepatócitos. Se a destruição celular afeta apenas pequeno número de hepatócitos, as células vizinhas são estimuladas e entram em mitose, ocupando o lugar das que desapareceram. Se a necrose é mais extensa, o estroma reticular sofre colapso. O colapso da trama reticular impede a reorganização da arquitetura lobular, resultando na formação de nódulos regenerativos, com trabéculas espessas, com mais de dois hepatócitos, e com arquitetura vascular alterada. 
Em tecidos em que as células não mais se dividem, a regeneração é muito mais difícil, mas pode ocorrer em algumas circunstâncias. Na musculatura lisa do intestino ou de artérias, lesões destrutivas sofrem cicatrização conjuntiva seguida de remodelação, sendo a cicatriz substituída por tecido muscular liso neoformado. Nos músculos esquelético e cardíaco, nos quais existem células-tronco, há tentativa de regeneração, mas, geralmente, sem sucesso: a destruição de miocélulas é seguida de cicatrização conjuntiva e aparecimento de mioblastos sem diferenciação em miócitos. No tecido nervoso periférico, a regeneração de fibras nervosas ocorre com facilidade, mas é difícil no sistema nervoso central, como será visto adiante. 
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Regeneração Hepática
Lesão aguda 
- Fatores de crescimento liberados por células inflamatórias que migram para o local ou células vizinhas estimuladas por IL-6 e TNFa (citocinas);
- Fatores de transcrição os quais estimulam a expressão de proteínas e receptores ativando o ciclo celular dos hepatócitos que estavam antes estacionários na fase G0 do ciclo celular.
https://anatpat.unicamp.br/lamfig1.html
(Bogliolo, 2016)
Regeneração Hepática
Lesão crônica 
- Regeneração é feita a partir de células tronco e de progenitoras residentes;
(Bogliolo, 2016)
Regeneração
Regeneração óssea é feita a partir do perióstio;
Regeneração cartilaginosa é feita a partir do pericôndrio;
Regeneração da medula óssea é feita através de células reticulares primitivas que originam histócitos, LT e B;
CARTILAGEM:
Regeneração a partir do pericôndrio;
MEDULA ÓSSEA:
Regenera fácil (células reticulares primitivas medulares originam histiócitos, linfócitos T , B, etc);
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Questões de fixação
Quais são os dois tipos de reparo tecidual e suas definições?
 Qual a diferença da regeneração nos tecidos lábeis, estáveis e permanentes?
 Como se faz a regeneração hepática em lesões agudas e crônicas?
Cicatrização
Cicatrização
Robbins, 10ª Ed.
Cicatrização
Tecido lesado é substituído por um tecido conjuntivo vascularizado, sendo semelhante quer a lesão tenha sido traumática ou causada por morte celular. 
Reação inflamatória;
Proliferação fibroblástica e endotelial (Tecido conjuntivo – de granulação);
Remodelação;
(Bogliolo, 2016)
Em ambos os casos, o primeiro passo é a instalação de uma reação inflamatória, cujo exsudato de células fagocitárias reabsorve o sangue extravasado e os produtos da destruição tecidual. Em seguida, há proliferação fibroblástica e endotelial que forma o tecido conjuntivo cicatricial. Posteriormente, o tecido cicatricial sofre remodelação, que resulta em diminuição de volume da cicatriz, podendo haver até seu desaparecimento. Para exemplificar o fenômeno, será descrita a cicatrização de uma ferida na pele em duas circunstâncias: (1) ferida cujas bordas foram aproximadas por sutura e que não tenha sido infectada; (2) ferida mais ampla, com bordas afastadas ou que tenha sido infectada. No primeiro caso, a cicatrização é denominada primária ou por primeira intenção;no segundo, secundária ou por segunda intenção. 
Processo pelo qual o tecido lesado é substituído por tecido conjuntivo vascularizado.
Primeiro passo: instalação de reação inflamatória – células do exsudato de células fagocitárias reabsorvem restos celulares e sangue extravasado.
Em seguida – proliferação fibroblástica e endotelial formando o tecido conjuntivo cicatricial (tecido de granulação).
Finalmente – remodelação com redução do volume da cicatriz.
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Cicatrização
Cicatrização de feridas cutâneas
Primeira intenção
Sem infecção
Finas ou com bordas aproximadas por suturas
Segunda intenção
Ampla, com bordas afastadas
Infectadas
Cicatrização de primeira intenção
Robbins, 9ª Ed.
Cicatrização de primeira intenção
Mais rápida;
Menor cicatriz;
Menor destruição tecidual;
Feridas cirúrgicas;
Reação inflamatória: citocinas
Moléculas de adesão;
Vasodilatação;
Leucócitos para MEC – agentes quimiotáticos;
Tecido conjuntivo cicatricial;
Regeneração do epitélio;
(Bogliolo, 2016)
É mais rápida e forma cicatriz menor, visto que a fenda da ferida é mais estreita e a destruição tecidual nas suas bordas é menor. O exemplo clássico é o de feridas cirúrgicas, em que o sangue extravasado pelo corte forma um coágulo que ocupa o espaço entre as margens da ferida (Figura 8.7). A reação inflamatória instala-se a partir da liberação de mediadores originados do coágulo de fibrina, das células aprisionadas no coágulo, do tecido conjuntivo das bordas da ferida e das células epiteliais na margem da lesão. Citocinas (p. ex., IL-1 e TNF-α) são liberadas por macrófagos do coágulo e por ceratinócitos da margem da lesão. Tais citocinas ativam as células endoteliais, que expõem moléculas de adesão (ICAM, VCAM, selectinas), favorecendo a adesão de leucócitos. A vasodilatação arteriolar, com abertura dos capilares no tecido conjuntivo das margens, ocorre pela liberação de mediadores como taquicininas das terminações nervosas e histamina de mastócitos, estimulados diretamente pelo instrumento mecânico que produziu a lesão (corte). 
A migração de leucócitos para a área ocupada pelo coágulo e para a MEC nas bordas da ferida depende da liberação de agentes quimiotáticos: nas primeiras horas, há migração maciça de neutrófilos por ação de fatores quimiotáticos gerados a partir da fibrina (fibrinopeptídeos) e do complemento e, principalmente, da liberação de quimiocinas (ver Capítulo 4) do grupo CXC. A partir de 18 h, há grande produção de quimiocinas CC, que atraem monócitos, e quimiocinas CXC, que recrutam linfócitos, os quais predominam no exsudato após 1 semana (Figura 8.8). As fontes dessas quimiocinas são células conjuntivas da margem da ferida, monócitos e plaquetas presos no coágulo e células endoteliais de vasos nas bordas da lesão. Os leucócitos fagocitam o coágulo, iniciando-se a produção do tecido conjuntivo cicatricial e a regeneração do epitélio. 
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Cicatrização de segunda intenção
24h
3 a 7
dias
Semanas
Robbins, 9ª Ed.
Cicatrização de segunda intenção
Ferida extensa;
Margens afastadas;
Coágulo;
Infecção;
Abundante exsudação e tecido de granulação;
Retração da cicatriz por miofibroblastos;
(Bogliolo, 2016)
Quando a ferida é extensa e tem margens afastadas, forma-se um grande coágulo. Se ocorre infecção, surge reação inflamatória exuberante. Nos dois casos, a exsudação de fagócitos é muito intensa e forma-se abundante tecido de granulação. Como as bordas da ferida são distantes, a regeneração da epiderme é mais lenta e demora mais tempo para se completar. As células da epiderme proliferam nas margens, onde ocorre certo grau de hiperplasia devido à grande quantidade de fatores de crescimento liberados a partir de células exsudadas. Nas fases iniciais, o tecido de granulação faz saliência na superfície da ferida. Com o passar do tempo, ele sofre as mesmas transformações descritas na cicatrização por primeira intenção, sendo muito mais intenso e evidenciável o fenômeno de retração da cicatriz por miofibroblastos (a transformação de fibroblastos em miofibroblastos é muito mais frequente nesse tipo de cicatrização). A retração é tão pronunciada que pode, em alguns meses, reduzir a superfície da cicatriz em 90% da dimensão inicial. Como na cicatrização por primeira intenção, a resistência da cicatriz aumenta com o passar do tempo, mas não atinge os níveis da pele íntegra. Os fatores de crescimento envolvidos nessa cicatrização são os mesmos descritos para a cicatrização por primeira intenção. 
Todas as lesões destrutivas de qualquer órgão ou estrutura podem ter cicatrização pelos mesmos mecanismos descritos para a pele. Se a lesão é extensa e/ou há infecção, o processo é mais intenso e maior é a quantidade de tecido de granulação produzido. As cicatrizes formadas podem sofrer retração e remodelamento em graus variáveis, podendo, inclusive, diminuir de volume ou mesmo desaparecer.
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Mecanismos da cicatrização
Formação do coágulo;
Ativação da inflamação (liberação de mediadores provenientes do coágulo, das células aprisionadas, do tecido conjuntivo das bordas e das células epiteliais das margens da lesão;
Liberação de IL-1 e TNFa por macrófagos residentes e ceratinócitos;
Exposição de moléculas de adesão (ICAM, VCAM) e selectinas;
Vasodilatação arteriolar por liberação de taquicininas (terminações nervosas) e histamina (mastócitos) devido ao efeito mecânico;	
(Bogliolo, 2016)
Mecanismos da cicatrização
Migração dos leucócitos para a área;
- Primeiras horas quimiotaxinas CXC - atração de neutrófilos;
Após 18 horas – quimiotaxinas CC – atração de monócitos;
Produção de tecido de cicatrização e proliferação do tecido epitelial
Liberação de fatores de crescimento por macrófagos;
Angiogenese
Fatores de crescimento + TNFa;
Células endoteliais formam brotos em direção do coágulo, os quais formam novos tubos e se conectam restabelecendo a circulação capilar no tecido neoformado;
(Bogliolo, 2016)
Mecanismos da cicatrização
Remodelação do tecido cicatricial
- Ocorre o aumento da quantidade de colágeno;
Substituição do colágeno do tipo I para do tipo III (mais grosso); 
- Redução das células inflamatórias;
- Contração da cicatriz (pode chegar a 90% do volume inicial em cicatrização de segunda intenção);
(Bogliolo, 2016)
B Cratera da úlcera. (C) Inflamação crônica e tecido de granulação. 
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Tecido de granulação
Proliferação de fibroblastos e novos capilares;
Matriz extracelular frouxa;
Células inflamatórias – macrófagos;
Robbins, 9ª Ed.
células inflamatórias ocasionais. O colágeno está corado em azul pela coloração tricrômica; colágeno minimamente maduro pode ser observado neste ponto. (B) Coloração tricrômica de uma cicatriz madura, mostrando colágeno denso (corado em azul) e canais vasculares dispersos. 
é caracterizado pela proliferação de 
fibroblastos e novos capilares delicados, de parede fina, em uma matriz extracelular frouxa, muitas vezes em meio a células inflamatórias, principalmente macrófagos (Fig. 3.26A). Este tecido invade progressivamente o local da injúria; a quantidade de tecido de granulação formado depende da magnitude da deficiência de tecido criada pela ferida e a intensidade da inflamação. 
(A) Tecido de granulação exibindo numerosos vasos sanguíneos, edema e uma matriz extracelular frouxa contendo 
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Reparo de fraturas ósseas
Primário
(1ª intenção)
Secundário 
(2ª intenção)
Com coágulo e formação de calo ósseo
Sem pouco espaço entre as fraturas
Extremidades justapostas
Espaço entre as fraturas
O reparo primário ocorre quando as extremidades fraturadas ficam justapostas, com um mínimo de espaço entre elas. No 
início, há aumento do número de osteoclastos que removem as superfícies das extremidades fraturadas e, depois, ocorre neoformação de tecido ósseo cortical ligando as duas extremidades. Esse modode reparo, denominado reparo osteonal, raramente ocorre espontaneamente, pois só acontece se o espaço entre as extremidades do osso fraturado é muito pequeno, e a imobilização, adequada. 
O reparo secundário ocorre quando, entre as extremidades do osso fraturado, forma-se um espaço maior, ocupado por um coágulo resultante de hemorragia. O processo tem cinco fases: (1) formação de coágulo no espaço intercortical, que induz reação inflamatória, com angiogênese; (2) neoformação de cartilagem (calo mole); (3) início da formação de calo duro a partir de ossificação endocondral do calo mole; (4) formação de osso membranoso a partir do periósteo, completando a formação do calo duro; (5) remodelação do tecido ósseo neoformado, substituindo o osso trabecular do calo duro por osso lamelar. 
O coágulo é a grande fonte de mediadores inflamatórios que iniciam o processo do reparo: plaquetas ativadas liberam PDGF e TGF-β. Leucócitos são fonte de IL-1, IL-6, TNF-α e quimiocinas (CXCL8, CCL1 e 2), que ativam o endotélio no periósteo, no endósteo e nos vasos do sistema haversiano, favorecendo a migração de leucócitos para remover o coágulo. Monócitos migrados dos vasos do sistema de Havers originam osteoclastos que removem o tecido ósseo necrótico nas extremidades fraturadas. Fatores de crescimento mesenquimais (PDGF, TGF-β, FGF, VEGF e BMP) estimulam a proliferação e a diferenciação de precursores existentes no canal medular, no periósteo ou vindos da circulação (células-tronco e progenitores de células endoteliais), que originam vasos sanguíneos, condroblastos e osteoblastos envolvidos na neoformação do tecido ósseo reparador. Muitas BMP (bone morphogenetic proteins), que pertencem à superfamília TGF-β, estão envolvidas na morfogênese dos tecidos ósseo e cartilaginoso. 
No canal medular e no espaço intercortical onde o coágulo se forma, os fatores de crescimento induzem diferenciação de células mesenquimais em fibroblastos (PDGF, FGF, TGF-β), vasos sanguíneos (VEGF) e condroblastos (BMP). Forma-se, assim, o que se denomina calo mole ou calo fibrocartilaginoso. O calo duro origina-se da ossificação endocondral do calo mole e da formação de osso membranoso iniciada no periósteo (Figura 8.12). Os vasos neoformados invadem a cartilagem, os condrócitos sofrem apoptose, a matriz cartilaginosa é reabsorvida (por metaloproteases), e os osteoblastos produzem colágeno do tipo I e proteínas acessórias da mineralização (osteocalcina, osteopontina). Desse modo, forma-se tecido ósseo endocondral unindo as duas extremidades do osso fraturado. Simultaneamente, a partir do periósteo originam-se vasos sanguíneos, fibroblastos e osteoblastos, que iniciam a ossificação intramembranosa e formam um calo de osso esponjoso que encontra o osso endocondral, com o qual se funde. Em seguida, surge a remodelação, sendo o osso trabecular progressivamente transformado em osso lamelar, com formação do sistema de Havers. 
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Reparo de fraturas ósseas
http://www.luciana.correa.nom.br/reparo/AulaReparoOssoMusculo.pdf
(Bogliolo, 2016)
Neoformação tecidual;
Primária X Secundária;
O coágulo é a grande fonte de mediadores inflamatórios que iniciam o processo do reparo: plaquetas ativadas liberam PDGF e TGF-β. Leucócitos são fonte de IL-1, IL-6, TNF-α e quimiocinas (CXCL8, CCL1 e 2), que ativam o endotélio no periósteo, no endósteo e nos vasos do sistema haversiano, favorecendo a migração de leucócitos para remover o coágulo. Monócitos migrados dos vasos do sistema de Havers originam osteoclastos que removem o tecido ósseo necrótico nas extremidades fraturadas. Fatores de crescimento mesenquimais (PDGF, TGF-β, FGF, VEGF e BMP) estimulam a proliferação e a diferenciação de precursores existentes no canal medular, no periósteo ou vindos da circulação (células-tronco e progenitores de células endoteliais), que originam vasos sanguíneos, condroblastos e osteoblastos envolvidos na neoformação do tecido ósseo reparador. Muitas BMP (bone morphogenetic proteins), que pertencem à superfamília TGF-β, estão envolvidas na morfogênese dos tecidos ósseo e cartilaginoso. 
No canal medular e no espaço intercortical onde o coágulo se forma, os fatores de crescimento induzem diferenciação de células mesenquimais em fibroblastos (PDGF, FGF, TGF-β), vasos sanguíneos (VEGF) e condroblastos (BMP). Forma-se, assim, o que se denomina calo mole ou calo fibrocartilaginoso. O calo duro origina-se da ossificação endocondral do calo mole e da formação de osso membranoso iniciada no periósteo (Figura 8.12). Os vasos neoformados invadem a cartilagem, os condrócitos sofrem apoptose, a matriz cartilaginosa é reabsorvida (por metaloproteases), e os osteoblastos produzem colágeno do tipo I e proteínas acessórias da mineralização (osteocalcina, osteopontina). Desse modo, forma-se tecido ósseo endocondral unindo as duas extremidades do osso fraturado. Simultaneamente, a partir do periósteo originam-se vasos sanguíneos, fibroblastos e osteoblastos, que iniciam a ossificação intramembranosa e formam um calo de osso esponjoso que encontra o osso endocondral, com o qual se funde. Em seguida, surge a remodelação, sendo o osso trabecular progressivamente transformado em osso lamelar, com formação do sistema de Havers. 
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Reparo de fraturas ósseas
http://anatpat.unicamp.br/lamosso3.html
Reparo no sistema nervoso
Sistema nervoso periférico
(Bogliolo, 2016)
Esmagamento ou compressão: regeneração morfológica e funcional com proliferação das células de Schwann;
Rompimento: depende de sutura – degeneração Walleriana;
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Degeneração Walleriana
https://questoesdefisiocomentadas.wordpress.com/tag/degeneracao-walleriana/
Regeneração OK
Regeneração falha – neuroma de amputação
Em 1850, Augustus Waller descreveu a desintegração de fibras nervosas após secção do nervo, não só na extremidade distal como também na proximal, até o primeiro estrangulamento de Ranvier, fenômeno conhecido como degeneração walleriana. Dados experimentais in vivo e in vitro mostram que a degeneração walleriana é um processo ativo e complexo, envolvendo moléculas sinalizadoras, mediadores e receptores diversos. Após secção das fibras nervosas, ocorrem os seguintes eventos: (1) fechamento das extremidades do axônio, nos primeiros 30 min após o traumatismo, geralmente acompanhado de degeneração rápida de alguns micrômetros de extensão nos cotos seccionados; (2) entre 8 e 24 h, inicia-se a degeneração da membrana do axônio (axolema), que se torna tumefeito e com bolhas; (3) fragmentação da bainha de mielina, que se completa em algumas horas (os fragmentos originados da desintegração dos axônios e da mielina são removidos por endocitose por células de Schwann e macrófagos residentes ou vindos da circulação); (4) as células de Schwann proliferam e organizam-se em bandas que orientam o crescimento dos axônios, que se faz em velocidade variável (cerca de 1 mm por dia) e se completa entre 6 e 18 meses. 
O crescimento dos axônios e a remielinização sofrem influência de vários fatores. Fragmentos de mielina e fibrina inibem o crescimento axonal. Dois fatores são importantes: (a) autoanticorpos favorecem a remoção rápida da mielina; (b) o ativador do plasminogênio, produzido por células de Schwann, induz digestão da fibrina. Os fatores neurotróficos mais importantes para a regeneração de axônios são o NGF (nerve growth factor), o BDNF (brain derived neurotrophic factor), as neurotrofinas 3, 4 e 5, o FGF-2, o fator neurotrófico originado de células gliais (GDNF) e o TGF-β. Neurorregulinas, proteínas transmembranosas da membrana de axônios, estimulam vias de sobrevivência em células de Schwann e ativam a síntese de mielina. 
A recuperação funcional do nervo seccionado depende muito da facilitação encontrada pelo alinhamento das células de Schwann onde as extremidades ficam justapostas. Se háespaço maior entre as extremidades, com coágulo que induz neoformação de tecido conjuntivo, as células de Schwann formam cordões desorganizados, e os axônios regenerados, vindos do coto proximal, não são orientados para atingirem os túneis nos segmentos distais e, assim, chegarem corretamente ao seu destino. Muitos axônios passam a ter um trajeto anômalo e formam estruturas plexiformes, com fibras nervosas que chegam, às vezes, a formar pequena tumoração, geralmente dolorosa, conhecida como neuroma de amputação. 
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Reparo no sistema nervoso
Sistema nervoso central
Regeneração por células-tronco residentes ou da circulação (poucos estudos em humanos;
Remoção do tecido necrótico e proliferação de células da glia (gliose);
Fibras nervosas: degeneração Walleriana lenta;
(Bogliolo, 2016)
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Fatores que influenciam a cicatrização
Locais
Isquemia local – lesão vascular ou compressão; 
Falta nutrientes e O2, reduz pH, aumenta concentração de catabólicos;
Infecções e corpos estranhos – exacerba a inflamação e desequilibra a síntese e destruição da MEC;
(Bogliolo, 2016)
Fatores que influenciam a cicatrização
Temperatura local – modifica o fluxo sanguíneo;
Baixa perfusão tecidual – reduz aporte de nutrientes e O2, 
Ex: úlceras de decúbito, úlceras crônicas em pacientes com varizes ou vasculopatia diabética.
Irradiação	- evita mitose interrompendo a produção de tecido cicatricial e provocando úlceras;
(Bogliolo, 2016)
Fatores que influenciam a cicatrização
Sistêmicos
Diabetes – vasculopatia, neuropatia e excesso de glicosilação proteica;
Hipotireoidismo – alteração qualitativa síntese MEC;
Desnutrição – especialmente proteínas, vit. C e zinco;
(Bogliolo, 2016)
Fatores que influenciam a cicatrização
Neutropenia e neutropatias – facilita infecções;
Senilidade – co-morbidades;
Corticosteroides – inibe todas as fases;
Quimioterápicos – reduzem a mitose;
Tabagismo – vasoconstrição (nicotina);
(Bogliolo, 2016)
Aspectos patológicos
Formação deficiente da cicatriz
Deiscência (ruptura
da ferida)
Úlcera neuropática –
diabetes
Cicatrização hipertrófica X Quelóide
Formação excessiva de tecido conjuntivo denso em cicatriz cutânea;
Hipertrófica – reversível;
Queloide – irreversível ou quase;
Descontrole da síntese de colágeno (aumento de produção e/ou redução de degradação da MEC);
Cicatriz hipertrófica
Queloide
(Bogliolo, 2016)
Aspectos patológicos
Priolli et al., 2005
Formação excessiva dos componentes de reparo: Desmoides ou fibromatoses agressivas – proliferação de fibroblastos
Fibrose
Robbins, 10ª Ed.
Fibrose
Composta por fibroblastos fusiformes inativos, colágeno denso, fragmentos de tecido elástico e componentes da MEC;
Elastina;
Reticulina Estroma to TC – Colágeno tipo III);
Coloração tricrômica de uma cicatriz madura, mostrando colágeno denso (corado em azul) e canais vasculares dispersos. 
Robbins, 10ª Ed.
é composta preponderantemente por fibroblastos fusiformes inativos, colágeno denso, fragmentos de tecido elástico e outros componentes da MEC (Fig. 3.26B). Patologistas frequentemente utilizam colorações especiais para identificar diferentes constituintes proteicos das cicatrizes e tecidos fibróticos. A coloração tricrômica detecta fibras de colágeno, e a coloração da elastina identifica fibras delicadas de elastina, que é o principal componente do tecido elástico maleável. (Atualmente, o tricrômico apresenta três colorações – daí o seu nome – corando eritrócitos em laranja; em vermelho, o músculo; e, em azul, o colágeno.) Outra proteína da matriz extracelular que compõe o estroma de tecido conjuntivo dos órgãos normais e está presente nas cicatrizes iniciais é a reticulina, composta por colágeno do tipo III, e que também pode ser identificada com um corante especial. 
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Pancreatite crônica
https://anatpat.unicamp.br/pecasfig14.html
Granuloma em cura
https://anatpat.unicamp.br/laminfl8.html#GRANULOMAS
http://anatpat.unicamp.br/pecasfig5.html
Recapitulando...
O processo de cicatrização é controlado por vários fatores de crescimento e citocinas sintetizados por macrófagos, plaquetas, células endoteliais e linfócitos T, além daqueles liberados da matriz extra celular (MEC).
A velocidade de cicatrização depende do tamanho da ferida, da maior ou menor retração da cicatriz, da quantidade de citocinas e fatores de crescimento liberados e do equilíbrio entre a síntese e degradação da MEC.
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