Patologia 1

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Neoplasias
Profa. Dra. Andressa Letícia Lopes da Silva
UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO
CENTRO DE CIÊNCIAS MÉDICAS – CCM
PROCESSOS PATOLÓGICOS GERAIS
Epidemiologia
Até 2035  24 milhões de novos casos no mundo;
  14,6 milhões de óbitos;
Fatores genéticos e ambientais;
Aumento em 70% no número de casos nas próximas 2 décadas;
Segunda principal causa de morte no mundo;
(OMS, 2024)
Epidemiologia
No Brasil
704 mil novos casos entre 2023-2025;
Homem = 30% câncer de próstata;
Mulher = 30,1% câncer de mama;
Nordeste
Mulher = 28,1% câncer de mama;
Homem = 38,1% câncer de próstata;
(INCA, 2024)
https://rbc.inca.gov.br/index.php/revista/article/view/3700/2681
História
Karkinos 
O que é?
Lesões com proliferação celular anormal, descontrolada e autônoma, com perda ou redução da diferenciação celular
- Mutações;
- Crescimento autônomo;
- Proliferação anormal;
- Perda da diferenciação celular;
- São clones;
(Bogliolo, 2016)
Processo Microevolutivo
Mutações
6
Podem ser causadas por agentes químicos, físicos como radiação e biológicos como vírus
Celulas normais se dividem entre 50 e 60 vezes
Celulas tumorais são imortais
6
Classificação
Comportamento clínico;
Aspecto histopatológico;
Origem (célula e tecido);
Célula normal X Célula neoplásica
(ALBERTS, 2017)
Progressão
Progressão tumoral - acúmulo gradual de mutações em um número de genes diferentes; 
 População inicial de células anormais descendentes de uma única célula mutada evolui através da seleção natural;
9
(ALBERTS, 2017)
Progressão
Mais mutações ou mudanças epigenéticas  progressão no ambiente;
Baixos níveis de oxigênio, escassez de nutrientes, barreiras naturais;
A medida que o tumor cresce, a progressão acelera através de clones dominantes;
Diversos clones celulares geneticamente diferentes;
Coexistem na mesma 
massa tumoral
Migrar – processo independente 
de metástase
(Bogliolo, 2016)
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Tipos
BENIGNA
- Tumores localizados;
- Células bem diferenciadas;
- Figuras celulares atípicas discretas;
- Proliferação baixa;
- Crescimento lento;
- Envoltos por cápsula;
MALIGNA
- Podem disseminar e infiltrar;
- Variados graus de diferenciação
- Figuras mitóticas;
- Alta proliferação;
- Sem cápsula;
Tipos
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Neoplasia benigna
Células bem diferenciadas;
Atipias celulares e arquiteturais discretas;
Baixo índice mitótico;
Sem infiltração;
Crescimento expansivo – compressão;
Cápsula fibrosa;
Nomenclatura
	Benignos	Nomenclatura
	Mesenquimais	Tipo celular + OMA
	Epiteliais com padrão glandular	Adenoma
https://anatpat.unicamp.br/lamneo5.html
tecido glandular e tecido conjuntivo. A histologia do fibroadenoma mostra um padrão de células epiteliais e estromais, comumente apresentando um padrão de empuxo e puxão. O estroma pode mostrar hiperplasia, mas as células epiteliais são uniformes e não apresentam atipia.
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Leiomioma uterino
https://anatpat.unicamp.br/lamneo4.html
Neoplasias malignas
Células indiferenciadas – anaplasia;
Atipias celulares e arquiteturais;
Alto índice mitótico – crescimento rápido;
Figuras de mitose atípicas;
Pleomorfismo;
Perda de adesão por contato;
Infiltrativo;
Sem cápsula;
Recidiva;
Nomenclatura
	Malignos	Nomenclatura
	Epitélio de Revestimento	Carcinoma
	Epitélio Glandular	Adenocarcinoma
	Hematopoiéticos	Linfomas e Leucemias
	Não-hematopoiéticos / Mesenquimal	Sarcoma
	Características de células embrionárias	Blastoma
Carcinoma Broncogênico Epidermóide
https://anatpat.unicamp.br/lamneo12.html
Leiomiossarcoma de útero
http://anatpat.unicamp.br/lamneo20.html
Teratoma
Oriundos dos 3 folhetos embrionários (multipotentes);
Origem em gônadas;
Teratoma maduro (cisto dermóide) da pineal
https://anatpat.unicamp.br/rpgteratomapineal1b.html
Teratoma maduro (cisto dermóide) da pineal
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Composição celular
O estroma fornece uma estrutura para o tumor.
Ele é composto de tecido conectivo normal contendo fibroblastos e leucócitos inflamatórios, assim como células endoteliais que formam vasos sanguíneos e linfáticos associadas a pericitos e células musculares lisas 
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Microambiente tumoral
Estroma
- Fibroblastos, leucócitos inflamatórios, células endoteliais, vasos sanguíneos e linfáticos, células musculares lisas;
 
Tumor
- Secreção de proteínas de sinalização;
- Secreção de enzimas proteolíticas;
Células estrômicas
- Secreção de proteínas de sinalização;
- Estímulo do crescimento e divisão celular;
Proteases: remodelação da matriz extracelular
Desenvolvimento
em
Conjunto
(Bogliolo, 2016)
Ele é composto de tecido conectivo normal contendo fibroblastos e leucócitos inflamatórios, assim como células endoteliais que formam vasos sanguíneos e linfáticos associadas a pericitos e células musculares lisas 
modificações no estroma pela secreção de proteínas de sinalização que alteram o comportamento das células do estroma e também enzimas proteolíticas que modificam a matriz extracelular. 
As células estrômicas, por sua vez, secretam proteínas de sinaliza- ção que estimulam o crescimento das células cancerosas e a divisão celular, assim como proteases que remodelam a matriz extracelular. 
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Células tumorais
Fenótipo transformado – anormalidade na motilidade, em resposta a FC;
Perda de inibição por contato;
Polimorfismo celular;
Aneuploidia;
Relação núcleo-citoplasma;
Mitoses atípicas;
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(Bogliolo, 2016)
Células normais não se dividirão a menos que se encontrem aderidas à superfície; células altera- das se dividirão mesmo se mantidas em suspensão 
Metabolismo parecido com o de um embrião – maior consumo de glicose uma grande quantidade de lactato é produzida, e muitos dos átomos de carbono remanescentes da glicose são desviados para serem utilizados na síntese de proteínas, ácidos nucleicos e lipídeos necessários ao crescimento tumoral 
Aneuploidia: alteração na quantidade normal de cromossomos
Citoplasma basófilo com muitos ribossomos
Citoesqueleto reduzido ou completamente desorganizado, com concentração de microtúbulos
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Células tumorais
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 Lactato 
Metabolismo alterado;
 Consumo de glicose
 Desviados para 
síntese de proteínas, 
ácidos nucléicos e 
lipídeos
Microambiente tumoral
efeito Warburg 
(Bogliolo, 2016)
tendência que as células tumorais têm de desviar a ênfase da fosforilação oxidativa, mesmo quando o oxigênio é abundante, ao mesmo tempo em que consomem elevadas quantidades de glicose 
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Células tumorais
Tumor sólido  morte celular em grande escala = necrose;
Taxa de geração de novas células > taxa de morte celular;
O tempo que o tumor leva para dobrar o tamanho é maior que o tempo do ciclo celular de células tumorais;
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Adenocarcinoma de cólon com metástase no pulmão
no interior de um tumor sólido, a morte celular ocorre em grande escala – as condições de sobrevivência são difíceis, com uma grande competição entre as células por oxigênio e nutrientes. Muitas morrem, em geral mais por necrose do que por apoptose (Figura 20-14). O tumor continua crescendo porque a taxa de geração de novas células é maior do que a taxa de morte celular, porém essa margem costuma ser pequena. Por essa razão, o tempo que um tumor leva para dobrar de tama- nho é maior do que o tempo do ciclo celular das células tumorais. 
24
Células tumorais
Mutações adicionais  Evitar ou bloquear defesas contra comportamento celular anormal;
Estresse celular;
25
(ALBERTS, 2017)
Apopstose
no qual mecanismos homeostáticos celulares são inadequados para lidar com a perturbação imposta – é referido como estado de estresse celular. 
25
Células tumorais
http://patoestomatoufrgs.com.br/patologia-bucal/2_neoplasias.php
Anaplasia
Falta ou perda da diferenciação celular;
Pleomorfismo
Figuras mitóticas atípica
pleomorfismo Celular: variação de forma e tamanho das células e seus núcleos. 2. Hipercromasia:núcleos com coloração bem escura
1- célula tumoral multinucleada
2- mitose tripolar 
Quanto mais anaplásico mais diferentessão as células
Células gigantes tumorais
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Neoplasias
https://anatpat.unicamp.br/lamneo16.html
http://patoestomatoufrgs.com.br/patologia-bucal/2_neoplasias.php
Células gigantes
Figuras de mitose atípicas
Perda da polaridade
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Características do Câncer
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Crescimento
Fracao de crescimento
Velocidade de crescimento = compartimento proliferativo
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Autossuficiência nos sinais de crescimento
Os oncogenes promovem o crescimento celular, mesmo na ausência de sinais normais de promoção do crescimento;
Podem secretar seus próprios fatores de crescimento ou induzir células estromais a produzir fatores de crescimento no microambiente tumoral;
31
(ALBERTS, 2017)
Insensibilidade aos Sinais Inibidores
do Crescimento
Os produtos dos genes supressores de tumor aplicam “freios” à proliferação celular; 
Perda de sua função contribui para o crescimento celular desordenado;
O sinal pode fazer com que as células em divisão entrem em G0 (quiescência); 
Senescência não replicativa, mecanismo de escape do crescimento celular sustentado;
Apoptose;
32
(ALBERTS, 2017)
onde permanecem até que sinais externos estimulem sua reentrada no ciclo proliferativo 
32
Inibição de contato
As células não transformadas param de proliferar uma vez que formam monocamadas confluentes; 
Β-catenina se liga a E-caderina (mantém a adesão celular);
Perda de contato célula-célula = Interrupção da interação da β-catenina com a E-caderina, com isso a β-catenina livre promove proliferação celular;
Perda de caderinas = permite fácil desagregação das células.
33
(Bogliolo, 2016)
Um segundo mecanismo pelo qual a E-caderina pode regular a inibição de contato envolve sua capacidade de se ligar à β- catenina, outra proteína de sinalização. A β-catenina é um componente essencial da via de sinalização WNT (descrita a seguir), que possui funções amplas, mas ainda incompletamente compreendidas na regulação da morfologia e organização de estruturas de revestimento de células epiteliais, como o intestino. 
33
Metabolismo Celular Alterado 
Mesmo na presença de oxigênio suficiente, as células cancerosas demonstram uma forma distinta de metabolismo celular;
Altos níveis de absorção de glicose e maior conversão de glicose em lactato (fermentação) através da via glicolítica; 
Efeito Warburg; 
Fosforilação oxidativa não consegue produzir grupamentos de carbono;
34
(Bogliolo, 2016)
a glicólise aeróbica fornece às células tumorais, que se dividem rapidamente, os intermediários metabólicos necessários para a síntese de componentes celulares, enquanto a fosforilação oxidativa mitocondrial não. 
ela deve duplicar todos os seus componentes celulares – DNA, RNA, proteínas, lipídeos e organelas – antes de poder dividir e produzir duas células filhas. Enquanto a fosforilação oxidativa produz ATP abundante, não consegue produzir quaisquer grupamentos de carbono que possam ser usados para construir os componentes celulares necessários para o crescimento (proteínas, lipídeos e ácidos nucleicos). Mesmo as células que não estão crescendo ativamente devem desviar alguns intermediários metabólicos, a partir da fosforilação oxidativa, para sintetizar macromoléculas que são necessárias para a manutenção celular. 
34
Evasão da Morte Celular 
Mutações em genes que regulam a apoptose, tornando as células resistentes à morte celular;
Mutações adquiridas e alterações na expressão gênica que desativam componentes da via intrínseca;
Reajustaram o equilíbrio dos fatores reguladores, de modo a favorecer a sobrevivência celular em face aos estresses intrínsecos;
(Bogliolo, 2016)
Potencial de Replicação Ilimitado 
(Imortalidade) 
Telômeros encurtados  reparo do DNA como rupturas na cadeia dupla do DNA  interrupção do ciclo celular e senescência, mediada por TP53 e RB;
 Manutenção do telômero; 
Regulação positiva da enzima telomerase; 
36
(Bogliolo, 2016)
Se, durante a “crise”, a célula consegue reativar a telomerase, os ciclos ponte-fusão-ruptura cessam, e a célula pode evitar a morte. No entanto, durante este período de instabilidade genômica que precede a ativação da telomerase, numerosas mutações podem se acumular, ajudando a célula a marchar em direção à malignidade. A telomerase, ativa em células- tronco normais, está ausente ou presente em níveis muito baixos na maioria das células somáticas. Em contrapartida, a manutenção do telômero é encontrada em praticamente todos os tipos de câncer. Em 85% a 95% dos cânceres, isso se deve a uma regulação positiva da enzima telomerase. Alguns tumores usam outros mecanismos, denominados alongamento alternativo dos telômeros, que dependem da recombinação do DNA. 
36
Angiogênese Sustentada 
Suprimento de oxigênio e nutrientes e remoção de resíduos; 
Angiogênese também contribui para a metástase; 
Brotamento, vasculogênese, mimetização vasculogênica;
37
(Bogliolo, 2016)
Mimetizacao: CT indiferenciadas se diferenciam e se desenvolvem em células endoteliais
37
Angiogênese Sustentada 
Produção por células tumorais ou por células inflamatórias (macrófagos) ou células residentes no estroma (fibroblastos associados a tumores);
Hipóxia  ativa a transcrição de citocinas pró-angiogênicas, como VEGF; 
38
(Bogliolo, 2016)
Invasão
Interações complexas envolvendo células cancerosas, células estromais e a matriz extracelular (MEC) 
(1) Invasão da MEC;
(2) Disseminação vascular e realojamento das células tumorais;
Rompem a membrana basal subjacente, depois atravessar o tecido conjuntivo intersticial;
 Acesso à circulação penetrando a membrana basal vascular;
39
(Bogliolo, 2016)
Invasão 
Afrouxamento das conexões intercelulares entre as células tumorais;
Degradação local da membrana basal e do tecido conjuntivo intersticial; 
Alterações na fixação das células tumorais às proteínas da MEC (perda de adesão);
Locomoção;
40
(Bogliolo, 2016)
Invasão Local
Infiltraçao progressiva
Metastase – disseminação, propagação, quanto mais anaplasico mais metastático
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Disseminação
Localização anatômica e a drenagem vascular do tumor primário e o tropismo de tumores específicos para tecidos específicos;
Primeiro leito capilar disponível; 
Fígado (área portal) e Pulmão (veia cava);
(Bogliolo, 2016)
Metástase
Células cancerosas podem se multiplicar e migrar;
Metástase;
- Disseminação de um tumor para locais que são anatomicamente distantes do tumor primário;
43
(Bogliolo, 2016)
A metástase também é um processo de muitas etapas: primeiro, as células devem desprender-se do tumor primário, invadir o tecido local e os vasos, mover-se ao longo da circulação, deixar os vasos e, então, estabelecer uma nova colônia em locais distantes (Figura 20-16). Cada um dos eventos é complexo, e muitos dos mecanismos moleculares envolvidos não estão bem esclarecidos. 
43
Metástase
Invasividade 
Padrão de crescimento desorganizado com extensões a tecidos circunvizinhos;
Ruptura de mecanismos de adesão (matriz extracelular) – Transição epitelial-mesenquimal;
44
(Bogliolo, 2016)
a invasividade certamente requer a ruptura dos mecanismos de adesão que em geral conservam as células unidas às suas vizinhas e à matriz extracelular. 
transição epitelial-mesenquimal (do inglês, epitelial-mesenchymal transition, EMT) que ocorre em alguns tecidos epiteliais durante o desenvolvimento norma 
44
Metástase
Entrada das células tumorais na circulação;
Penetração da parede de vasos sanguíneos e linfáticos;
Células tumorais circulantes (CTCs);
45
(Bogliolo, 2016)
entrada de células tumorais na circulação: as células cancerosas inva- sivas devem penetrar a parede dos vasos sanguíneos e linfáticos. Os vasos linfáticos são maiores e têm paredes mais fracas do que os vasos sanguíneos, permitindo que as células cancerosas entrem em pequenos aglomerados; esses aglomerados podem ficar presos nos linfonodos, dando origem a metástases nos linfonodos. Ao contrário, as células cancerosas que entram nacorrente sanguínea parecem estar sozinhas. Com técnicas modernas para separação de células de acordo com suas propriedades de superfície, tem se tornado pos- sível, em alguns casos, detectar essas células tumorais circulantes (CTCs) em amostras de sangue de pacientes com câncer, mesmo que sejam apenas uma pequena fração em toda a população de células sanguíneas. Essas células, pelo menos a princípio, são uma amostra da população de células tumorais que pode ser utilizada para análise genética. 
De todas as células que entram no sistema linfático ou na corrente sanguínea, ape- nas uma pequena fração consegue atingir seu objetivo final, alojar-se em um novo local, sobreviver, proliferar e tornar-se fundadora de metástases. 
Porém, uma micrometástase não detectada permanecerá latente por muitos anos, para então revelar a sua presença me- diante um grande crescimento, formando um tumor secundário bem distante do tumor primário que já havia sido retirado. 
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Características
Elas crescem (biossintetizam) quando não deveriam, principalmente por uma mudança no metabolismo de fosforilação oxidativa para glicólise aeróbica; 
Elas entram em divisão celular quando não deveriam; 
Elas escapam dos tecidos aos quais pertencem e sobrevivem e proliferam em sítios estranhos;
Escape da senescência replicativa;
Imortalidade;
(ALBERTS, 2017)
Elas apresentam respostas anormais ao estresse, permitindo que sobrevivam e continuem se dividindo em condições de estresse que iriam bloquear ou matar células normais, e elas são menos propensas à morte por apoptose do que as células normais. 
Elas são genética e epigeneticamente instáveis. 
Elas escapam da senescência celular replicativa, seja pela produção de telomerase ou pela aquisição de outros modos de estabilizar seus telômeros. 
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Evasão do Sistema Imune 
Imunoedição;
Alterações que anulam as respostas dos CTLs;
 Mutações impedem a montagem de moléculas funcionais de MHC de classe I;
Aumento da expressão várias diferentes proteínas que inibem a função do CTL; 
47
(Bogliolo, 2016)
Linfocitos t citotóxicos
Proteína chamada PD-L1 (ligante de morte celular programada 1 frequentemente é expressa na superfície das células tumorais 
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Aspectos macroscópicos dos tumores
Císticos e sólidos
Cistoadenoma de ovário
https://anatpat.unicamp.br/pecasneo9.html
Cistadenoma seroso multilocular do ovário. Esta é a forma mais comum de neoplasia epitelial benigna do ovário (derivada do epitélio celômico da superfície do ovário, que provém embriologicamente dos ductos de Müller). O epitélio mülleriano pode ter três tipos principais de diferenciação: serosa (semelhante ao epitélio tubário), mucosa (semelhante ao epitélio endocervical ou intestinal) e endometrióide. Como o material secretado pelo epitélio neoplásico fica retido no interior de cistos, usa-se o termo cistadenoma. Os cistadenomas do ovário são mais freqüentemente serosos, sendo constituidos por um ou mais cistos preenchidos por líquido claro amarelado. A superfície dos cistos pode ser lisa (como no presente caso), ou papilífera.  Como aqui há vários cistos, fala-se em cistadenoma multilocular. 
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Aspectos macroscópicos dos tumores
Císticos e sólidos
Adenoma da tireóide
https://anatpat.unicamp.br/pecasneo6.html
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Tumores sólidos
Nodular
Vegetante
https://www.famerp.br/atlasvirtualpatologia/NeoplasiasGerais/Intestino/Carcinoma_Vegetante_de_Colon.html
Tumores sólidos
Infiltrativo
Estenosante
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