Resumo IMUNOLOGIA 9 Tolerância imunológica e auto imunidade

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By Cohen 
Tolerância imunológica e auto-imunidade 
 
 
O sistema imunológico normal é capaz de reagir contra uma grande diversidade de micróbios, mas não contra os 
antígenos próprios. Essa não-resposta aos antígenos próprios é chamada de tolerância imunológica. Os linfócitos 
com a habilidade de reconhecer os antígenos próprios estão constantemente sendo gerados durante o processo 
normal de maturação dos linfócitos. No entanto, há mecanismos que previnem as respostas imunológicas aos 
antígenos próprios, discriminando os antígenos próprios dos não-próprios. Se esses mecanismos falham, o sistema 
imunológico pode atacar as células e os tecidos do próprio indivíduo. Tais reações são chamadas de auto-
imunidade, e as doenças que elas causam são chamadas de doenças auto-imunes. 
 
 
Tolerância imunológica: significância e mecanismos. Os antígenos podem ser divididos em três grupos: 
 
1- Imunogênicos � antígenos que levam à ativação dos linfócitos e a uma reação imunológica; 
2- Tolerogênicos � antígenos que levam à inativação ou morte dos linfócitos quando expostos a eles; 
3- Ignorados � antígenos que são ignorados pelos linfócitos, não desencadeando nenhuma reação. 
 
Normalmente, os micróbios são imunogênicos, e os antígenos próprios são tolerogênicos ou ignorados. A escolha 
entre a ativação do linfócito, a tolerância ou a ignorância é determinada pela: 
 
- natureza dos linfócitos específicos do antígeno; 
- natureza do antígeno; 
- como o antígeno é apresentado para o sistema imunológico; 
- via de administração. 
 
 
A tolerância imunológica para diferentes antígenos próprios pode ser induzida quando os linfócitos em 
desenvolvimento encontram esses antígenos nos órgãos linfóides generativos, processo chamado de tolerância 
central; ou quando os linfócitos maduros encontram os antígenos próprios nos tecidos periféricos, a chamada 
tolerância periférica. A tolerância central é um mecanismo da tolerância somente para antígenos próprios que 
estão presentes nos órgãos linfóides generativos, como a medula óssea e o timo. A tolerância aos antígenos 
próprios, que estão presentes nesses órgãos, deve ser induzida e mantida pelos mecanismos periféricos. 
 
 
Auto-imunidade: princípios e patogênese. A auto-imunidade é definida como uma resposta imunológica contra 
antígenos próprios. A auto-imunidade resulta de uma falha da autotolerância, a qual pode ocorrer por causa de 
anormalidades intrínsecas nos linfócitos e devido a anormalidades na natureza e na apresentação dos antígenos 
próprios. 
 
Tolerância central do linfócito T. Se os linfócitos T imaturos no timo reconhecem com alta avidez os antígenos 
próprios apresentados no timo, os linfócitos morrem por apoptose, processo conhecido como seleção negativa. A 
seleção negativa é a base da tolerância central. Portanto, o processo de tolerância central elimina os linfócitos T 
com receptores de alta afinidade para antígenos próprios que são abundantes e disseminados no organismo. Esse 
processo de tolerância central afeta os linfócitos T CD4+ e T CD8+ auto-reativos, os quais reconhecem peptídeos 
próprios apresentados pelas moléculas do MHC classe II e classe I, respectivamente. É importante destacar a 
importante relação do gene AIRE (gene regulador auto-imune) na seleção negativa, uma vez que mutações em tal 
gene levam ao aparecimento de distúrbios auto-imunes. 
 
 
 
 
 
 
 
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By Cohen 
Tolerância periférica do linfócito T. A tolerância periférica é induzida quando os linfócitos T maduros reconhecem 
os antígenos próprios nos tecidos periféricos, levando à inativação funcional (anergia), à morte ou à supressão 
ativa dos linfócitos auto-reativos. A tolerância periférica é importante para a prevenção das respostas dos 
linfócitos T para os antígenos próprios que estão presentes principalmente nos tecidos periféricos e não no timo. 
 
1- Anergia. Anergia é a inativação funcional dos linfócitos T que ocorre quando essas células 
reconhecem os antígenos sem os níveis adequados de co-estimuladores (sinal 2) que são necessários 
para a ativação completa do linfócito T. Em alguns casos, os linfócitos T que encontram os antígenos 
próprios podem iniciar a expressão de uma molécula chamada de CTLA-4, a qual é um receptor de alta 
afinidade para as moléculas B7, que envia os sinais inibitórios para os linfócitos T. Quando esse 
linfócito T vê um antígeno próprio nas APCs, a CTLA-4 pode encaixar as moléculas B7 na APC e inativar 
a célula T. A CD28 é o ativador do receptor da célula T para as moléculas B7 e o principal receptor para 
enviar os sinais secundários para as células T. Não se sabe como as células T escolhem um ou outro 
receptor para B7, isto é, a CD28 para iniciar as respostas ou CTLA-4 para inibir as respostas. Uma 
possibilidade é que as APCs em repouso podem expressar um número suficiente de B7 para se ligar ao 
receptor inibitório, mas não o suficiente para ativar as células T. 
 
 
2- Deleção: morte celular induzida por ativação. A ativação repetida dos linfócitos T maduros pelos 
antígenos próprios dispara uma via de apoptose que resulta na eliminação ou deleção dos linfócitos 
auto-reativos. Esse processo é chamado de morte celular induzida por ativação. Nos linfócitos T 
CD4+, a ativação repetida leva à co-expressão do receptor de morte denominado Fas (CD95) e seu 
ligante Fas (FasL). O FasL se liga ao Fas na mesma célula ou na célula vizinha. Essa interação gera 
sinais através do receptor de morte do Fas que culmina na ativação das caspases, enzimas citosólicas 
que induzem a apoptose. Dessa forma, os antígenos próprios podem eliminar os linfócitos T 
específicos, porque esses antígenos estão presentes por toda a vida e são capazes de estimular 
repetidamente os linfócitos. Por outro lado, a maioria dos micróbios é eliminada pelas respostas 
imunológicas, e os antígenos microbianos são improváveis de persistirem o tempo suficiente para 
estimular repetidamente os linfócitos específicos. 
 
3- Supressão imunológica. Ao encontrar com os antígenos próprios, alguns linfócitos T auto- reativos 
podem se desenvolver em linfócitos reguladores (supressores), que previnem ou inibem a ativação de 
outros linfócitos auto-reativos, potencialmente prejudiciais. Estudos recentes sugerem que alguns 
linfócitos T auto-reativos podem produzir citocinas, como a TGF-β e a IL-10, cujas principais ações 
são inibir a ativação dos linfócitos, macrófagos e outras células imunológicas. 
 
 
 
 
Tolerância do linfócito B. Os polissacarídeos, os lipídeos e os ácidos nucléicos próprios são antígenos timo-
independentes que não são reconhecidos pelos linfócitos T. Esses antígenos devem induzir à tolerância nos 
linfócitos B para que previnam a produção de anticorpos. 
 
Tolerância central do linfócito B. Quando os linfócitos B imaturos interagem fortemente com os antígenos próprios 
na medula óssea, os linfócitos B ou são mortos (seleção negativa) ou mudam a especificidade do seu receptor, 
através do rearranjo gênico de suas imunoglobulinas (Ig) e da expressão de uma nova cadeia leve de Ig. Esse 
processo de troca da especificidade do receptor é chamado de edição do receptor. 
 
Tolerância periférica do linfócito B. Os linfócitos B maduros que encontram concentrações elevadas dos 
antígenos próprios nos tecidos linfóides periféricos se tornam anérgicos, e não podem responder a esse 
antígeno de novo.