Tolerância Imunológica e Autoimunidade

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Mariana Marques – T29 
Tolerância Imunológica e Autoimunidade 
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INTRODUÇÃO 
 Função normal do sistema imunológico: mantém a homeostase do organismo, reagindo com uma 
enorme variedade de microrganismos (imunogênico), mas não reage contra os antígenos próprios 
(autoantígenos ou tolerógenos) do indivíduo 
 TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA: não reatividade do sistema imune frente à antígenos próprios 
(autoantígenos) e não próprios (tolerogênicos) 
 Existem mecanismos que impedem as respostas imunes aos autoantígenos: capacidade de 
discriminar entre os antígenos próprios e não próprios (microbianos) 
→ Se há falha, o sistema imune pode atacar as células e tecidos do próprio indivíduo (quebra de 
tolerância), denominada AUTOIMUNIDADE gerando DOENÇAS AUTO IMUNES 
 
REVISANDO: ESTÁGIO DE MATURAÇÃO DOS LINFÓCITOS 
 Locais de produção de células imunes: medula óssea (através da célula pluripotentes) gerando células 
mielóides (macrófagos, neutrófilos) e células linfóides (linfócitos e células NK). 
 
VISÃO GERAL DA TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA 
 Há diversas características de tolerância nas populações de linfócitos B e T: 
 Indivíduos normais são tolerantes aos seus próprios antígenos pois os linfócitos responsáveis pelo 
reconhecimento dos autoantígenos são eliminados, inativados ou com especificidade alterada 
 A tolerância resulta do reconhecimento dos antígenos por linfócitos específicos 
 Autotolerância: induzida em linfócitos autorreativos imaturos nos órgãos linfóides centrais (central) 
ou em linfócitos maduros em órgãos linfóides secundários (periférica) 
→ Tolerância central: induzida quando os linfócitos em 
desenvolvimento (imaturos) localizados nos órgãos linfoides 
geradores - medula óssea e timo (fase de treinamento), no qual 
o encontro com um antígeno pode levar à morte celular ou a 
substituição de um receptor de antígeno autorreativo por outro 
que não apresente essa condição. 
→ Tolerância Periférica: tolerância imunológica desenvolvida 
após as células T e B estarem amadurecidas e se movimentarem 
para a periferia, onde reconhecem os antígenos próprios e 
morrem por apoptose ou quando se tornam incapazes de serem 
ativados pela exposição secundária ao antígeno pelo qual já teve 
contato prévio 
- órgãos linfoides periféricos: baço, linfonodos, adenoides, 
tonsilas, GALT 
- também é mantida pelas células T regulatórias (TREG) que 
suprimem ativamente os linfócitos autoantígenos-específicos 
 
 Antígenos externos, na ausência de sinais coestimulatórios, podem inibir as respostas imunológicas 
por meio da indução da tolerância em linfócitos específicos: alguns microorganismos e tumores 
escapam do ataque imunológico, induzindo à não responsividade 
Mariana Marques – T29 
MATURAÇÃO DE LINFÓCITOS 
 Maturação primaria ocorre em órgãos linfóides primários: ocorre um treinamento para que os linfócitos 
aprendam quais e contra quem podem agir e quais não. O linfócito saberá se vai virar regulador, efetor 
ou ignorado dependendo dos antígenos apresentados pela célula apresentadora de antígeno durante 
a maturação através das células dendríticas → TOLERÂNCIA CENTRAL 
 Maturação dos linfócitos T: timo 
 Maturação dos linfócitos B: medula óssea 
 
 Maturação secundária ocorre em órgãos linfóides secundário: através da corrente sanguínea, os 
linfócitos atingem os órgãos → TOLERÂNCIA PERIFÉRICA 
 Os antígenos podem ser divididos em três grupos: 
 Imunogênicos: antígenos que levam à ativação dos linfócitos e a uma reação imunológica 
 Tolerogênicos: antígenos que levam à inativação ou morte dos linfócitos quando expostos 
 Ignorados: antígenos que são ignorados pelos linfócitos, não desencadeando reação 
 Fatores que interferem na escolha entre ativação e tolerância: 
 Os micróbios são imunogênicos, e os antígenos 
próprios são tolerogênicos ou ignorados. A escolha entre 
a ativação do linfócito, a tolerância ou a ignorância é 
determinada pela: natureza dos linfócitos específicos do 
antígeno, natureza do próprio antígeno, vias de 
administração, como o antígeno é apresentado ao 
sistema imune e o tempo e quantidade: quando antígeno 
é exposto em tempo curto e baixa quantidade → 
regulador ou dendrítica apresentado na microbiota 
(persistente) → efetor 
 
TOLERANCIA AOS LINFÓCITOS T 
 A tolerância nas células T, principalmente de linfócitos T CD4+ auxiliares monitoram a maioria as 
respostas imunes contra os antígenos proteicos 
 A tolerância nessas células pode ser suficiente para impedir tanto as respostas mediadas por 
células quanto as respostas humorais contra proteínas próprias. 
 O fracasso de tolerância nessas células pode resultar na autoimunidade, manifestada por ataques 
de células T contra autoantígenos ou pela síntese de autoanticorpos contra proteínas próprias 
 
TOLERÂNCIA CENTRAL 
Os principais mecanismos de tolerância central em células T são morte de células T imaturas e a geração 
de células T CD4+ reguladoras 
 
 Os linfócitos que se desenvolvem no timo consistem em células com receptores capazes de reconhecer 
muitos antígenos, tanto os próprios quanto os estranhos 
 Se um linfócito que não tiver concluído a sua maturação interagir com um autoantígeno, 
apresentado via MHC, aquele linfócito recebe sinais que desencadeiam apoptose (célula 
autorreativa morre antes de poder tornar-se funcionalmente competente) → seleção negativa 
 Seleção negativa: mecanismo importante de tolerância central, que afeta as células T CD4+ (efetor ou 
regulador) e células T CD8+ (efetores) autorreativas que reconhecem os peptídeos próprios 
apresentados pelas moléculas do MHC classe II e I, respectivamente. 
 Quando linfócitos imaturos recebem um sinal forte do receptor de células T (TCR) no timo 
morrerem, enquanto os linfócitos maduros que receberam forte sinal TCR são ativados 
 
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 Algumas células T CD4+ imaturas que reconhecem os antígenos próprios no timo com alta 
afinidade não morrem, mas se desenvolvem em células T reguladoras e entram nos tecidos 
periféricos. 
 Os linfócitos imaturos podem interagir fortemente com um antígeno se este estiver presente em 
altas concentrações no timo e se os linfócitos expressarem receptores que reconhecem o antígeno 
com elevada afinidade. 
 Gene AIRE (regulador autoimune): é responsável pela expressão tímica de antígenos dos tecidos 
periféricos. 
- as mutações no gene AIRE causam um distúrbio raro chamado síndrome poliendócrina 
autoimune, em que vários antígenos teciduais não são expressos no timo, devido à falta da proteína 
AIRE funcional, assim, as células T imaturas específicas para estes antígenos não são eliminadas e 
não se desenvolvem para células reguladoras, permanecendo capazes de reagir negativamente 
contra os antígenos próprios. 
 
SUPRESSÃO IMUNE PELAS CÉLULAS T REGULADORAS: 
Células T reguladoras (Treg): desenvolvem-se no timo e agem nos tecidos periféricos com o 
reconhecimento de autoantígenos e suprimem a ativação dos linfócitos potencialmente prejudiciais 
específicos para estes autoantígenos 
 Esse processo de diferenciação depende da presença do fator de transcrição FOX-P3 (essencial para 
o processo de diferenciação) 
 As células T reguladoras podem suprimir as 
respostas imunes por vários mecanismos: 
 Produção de citocinas supressoras: IL-10 e TGF-beta 
 Redução da coestimulação pelas APCs: ligação do 
CTLA-4 (receptor inibitório) da célula T reguladora na 
molécula B7 das APCs 
 Presença de receptores de CD25+ 
 
O linfócito T CD4 é diferenciado pela apresentação de um gene via MCH2, caso este ativar o gene 
Foxp3 torna-se regulador por desenvolver o CD25 (mostra que a célula é uma TREG, não podendo ir 
para a periferia para realizar o reconhecimento de células próprias, anticorpos, células da microbiota 
e ativar a resoposta). Já se este ativar o CD28 torna-se um linfócito TCD4 efetor. 
No caso de apresentaçãode antígeno por MCH1, o linfócito fica especializado como linfócito T CD8 que 
pode unicamente ser um linfócito efetor. 
 
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TOLERÂNCIA PERIFÉRICA 
 Induzida quando as células T 
maduras reconhecem autoantígenos nos 
tecidos periféricos, o que leva à inativação 
funcional (anergia) ou morte, ou quando 
os linfócitos autorreativos são suprimidos 
pelas células T reguladoras. 
 É importante para a prevenção 
das respostas dos linfócitos T para os 
antígenos próprios que estão presentes 
principalmente nos tecidos periféricos e 
não no timo 
 O reconhecimento do antígeno, 
sem a coestimulação adequada resulta 
na anergia ou morte das células T, ou faz 
com que as células T se tornem sensíveis 
à supressão pelas células T reguladoras. 
 
REGULAÇÃO DE RESPOSTAS DAS CÉLULAS T POR RECEPTORES INIBITÓRIOS 
 Respostas imunes são influenciadas por um equilíbrio entre os receptores de ativação (coestimulador) 
e inibitórios. 
 Os receptores inibitórios mais bem definidos são CTLA-4 e o receptor de ativação – CD28. 
 Uma das mais impressionantes aplicações terapêuticas desses receptores inibitórios é o tratamento 
de pacientes com câncer com anticorpos que bloqueiam esses receptores. 
 
Anergia 
 Induzido pelo encontro com o tolerógeno) 
 Inativação funcional de linfócitos T após reconhecimento de antígenos sem os níveis adequados de 
coestimuladores nas células apresentadoras de antígeno 
 Ligação das células T a receptores inibitórios com a proteína associada ao linfócito T citotóxico 4 
(CTLA-4), que bloqueiam a ativação 
 
TOLERANCIA AOS LINFÓCITOS T 
 Os polissacarídeos próprios, lipídeos e ácidos nucleicos são antígenos independentes da célula T, esses 
antígenos devem induzir a tolerância do linfócito B para evitar a produção de anticorpos. 
 
TOLERÂNCIA CENTRAL 
 Quando os linfócitos B imaturos interagem fortemente com os autoantígenos na medula óssea, as 
células B ou mudam sua especificidade para o receptor, ou são mortas. 
 
TOLERÂNCIA PERIFÉRICA 
 Os linfócitos B maduros que encontram os autoantígenos em tecidos linfóides periféricos tornam-se 
incapazes de responder a esse antígeno 
 Célula B: é inativada e se torna incapaz de responder ao antígeno (anergia) ou morre por apoptose 
(eliminação), ou a sua ativação é suprimida pelo envolvimento dos receptores inibitórios 
Mariana Marques – T29 
TOLERANCIA AOS MICROORGANISMOS COMENSAIS DOS INTESTINOS E PELE 
 Os linfócitos maduros desses tecidos reconhecem os organismos, mas não reagem contra eles 
 No intestino, vários mecanismos contribuem para a incapacidade do sistema imunológico saudável 
para reagir contra a microbiota 
 Abundancia de células T reguladoras produtoras de IL-10 
 Inibição dos receptores do tipo Toll 
 GALT: tecido linfóide associado ao intestino 
Obs: Placa de Peyer – agentes imunológicos distribuídas ao longo do intestino e as células T reguladoras 
não deixam acontecer a resposta imune às bactérias comensais 
 
TOLERANCIA AOS ANTÍGENOS FETAIS 
 Antígenos paternos expressos no feto, que são estranhos ao da mãe, precisam ser tolerados pelo 
sistema imunológico da gestante 
 Um mecanismo dessa tolerância é a geração de células T reguladoras FOX-P3+ periféricas 
especificas para os antígenos do pai 
 A placentação está fortemente relacionada com a capacidade de erar células T reguladoras 
periféricas estáveis 
 Assim que a mulher fica gravida, as alterações hormonais diminuem a resposta imunológica, 
diminuindo assim, as chances de aborto (ficam imunossuprimidas) 
 
 
 
 
 
 
Mariana Marques – T29 
AUTOIMUNIDADE 
Falhas na tolerância de célula T → autoimunidade gerada por células → doença auto-imune 
 
 CONCEITO: Resposta imunológica a antígenos próprios 
Doenças auto-imunes: assemelham-se as respostas imunológicas normais contra patógenos, porém, 
nesse caso o reconhecimento ocorre para antígenos próprios (defeito no MHC) 
 São heterogêneas e multifatoriais 
 Podem ser causadas por anticorpos ou células auto-reativas 
 Sempre relacionadas à um processo inflamatório 
 
MECANISMOS DE AUTOIMUNIDADE 
 Defeito na deleção clonal: os linfócitos devem ser eliminados na seleção negativa, para não ter 
problemas (exemplo: falha na apoptose por anormalidades no FAZ ou FAZ-L) 
 Perda de anergia da célula T: APCs ativadas poderão apresentar antígenos próprios aos linfócitos e 
expressar moléculas coestimulatórias 
 Reação cruzada entre antígenos próprios e microbianos: quando os antígenos próprio e não próprio 
são parecidos e o sistema imune age perante esse antígeno 
 Falha no linfócito T regulador 
FATORES QUE CONTRIBUEM PARA O DESENVOLVIMENTO DA AUTOIMUNIDADE 
 Falha na tolerância de antígenos próprios e em fatores genéticos: HLA (antígeno leucocitário humano, 
que mede a compatibilidade de transplantes, responsável por montar o MHC de classes I e II) 
 Infecções prévias 
 
PAPEL DAS INFECÇÕES NA AUTOIMUNIDADE 
 Algumas doenças autoimunes são precedidas por infecções virais ou bacterianas 
 Infecções teciduais provocam recrutamento de leucócitos para o tecido 
 Pode provocar a ativação de células T que não são específicas para o microrganismo 
 
 FEBRE REUMÁTICA: 
 Anticorpos são produzidos contra a proteína M de Streptococcus beta hemolíticos e acabam 
reagindo de forma cruzada com proteínas celulares levando à uma inflamação 
 Inflamação → resposta efetora contra bactérias comensais → infecção por repetição 
 
 GLOMERULONEFRITE AGUDA: 
 Excesso de complexos antígeno-anticorpo nas membranas dos glomérulos renais, ativa o sistema 
complemento e gera uma reação inflamatória 
 Inflamação aguda do glomérulo renal com geração de edema, hipertensão, hematúria, oligúria e 
proteinúria 
 
 DIABETES TIPO I: 
 Destruição das células beta pancreáticas, 
determinada pela ausência de insulina, 
geralmente causada por processo autoimune, o 
qual pode ser detectado pela presença de 
autoanticorpos circulantes no sangue periférico 
(anti-ilhotas)