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JÉSSICA ESTEVAM Anemia Falciforme
HEMOGRAMA
ERITROGRAMA
Contagem de eritrócitos (RBC)
É realizada pelo método da impedância, cada célula gera um aumento de impedância que é proporcional ao tamanho da célula. A contagem de eritrócitos ou 
eritrometria é expressa em milhões/μL. 
	 •	 VR homens adultos: 4,5 a 6,1 milhões/μL 
	 •	 VR mulheres adultos: 4,0 a 5,4 milhões/μL 
	 •	 VR crianças: 4,0 a 5,2 milhões/μL
	 •	 ALTO: Pode ser primária (Policitemia Vera, uma neoplasia mieloproliferativa) ou secundária (resposta à hipóxia crônica em doenças pulmonares/cardíacas, 
tabagismo, ou desidratação relativa, onde há hemoconcentração).
	 •	 BAIXO: Indica redução da massa eritrocitária, sugerindo anemia (por falha medular, carência de substrato ou hemólise) ou hemodiluição (excesso de volume 
plasmático, como na gestação ou ICC).
Concentração de hemoglobina (HGB)
Os eritrócitos são lisados, a hemoglobina (proteína contida no interior do eritrócito) é dosada e sua medição realizada espectrofotometricamente em comprimento 
de onda de 540 nm. É o parâmetro mais fidedigno e padrão-ouro para o diagnóstico de anemia segundo a OMS.
	 •	 VR homens adultos: 13 a 17,5 g/dL 
	 •	 VR mulheres adultas:12 a 15,5 g/dL.
	 •	 VR crianças: 11,0 a 14,5 g/dL 
	 •	 ALTO: Aumenta a viscosidade sanguínea, elevando o risco de eventos trombóticos (AVC, infarto), comum em DPOC e Policitemia Vera.
	 •	 BAIXO: Hipóxia tecidual. Valores 100 fL): Na deficiência de B12 ou Folato, a síntese de DNA nuclear é lentificada pela falta de timidina, enquanto a síntese de RNA e proteína 
no citoplasma prossegue normalmente. Ocorre dissociação núcleo-citoplasma: o citoplasma cresce, mas o núcleo demora a dividir. A célula "pula" a última 
mitose, sendo liberada grande (macro-ovalócito). Também ocorre em hepatopatias e reticulocitose intensa (macrocitose sem megaloblastose).
2- HCM (Hemoglobina Corpuscular Média)
Indica, na média, o peso de hemoglobina dentro dos eritrócitos. Fórmula: HCM = (HGB × 10) / RBC. O resultado é expresso em picogramas (pg).
	 •	 Interpretação: Valores abaixo de 27 pg indicam microcitose (célula com pouco peso de Hb), que geralmente acompanha a microcitose. Valores elevados 
geralmente indicam macrocitose (célula maior cabe mais hemoglobina).
3- CHCM (Concentração de Hemoglobina Corpuscular Média)
É a concentração de hemoglobina dentro de cada hemácia, expressa em g/dL. Fórmula: CHCM = (HGB / HCT) × 100. Reflete a saturação da célula.
	 •	 Hipocromia (1/3 do diâmetro). Típico de Ferropriva e Talassemias.
	 •	 Hipercromia (> 36 g/dL): Fisiologicamente raro, pois a Hb cristalizaria. Quando real, indica esferocitose (perda de membrana, concentrando o conteúdo) 
ou drepanócitos densos. Frequentemente é artefato por lipemia ou aglutininas a frio.
4- Índice de anisocitose — RDW (Red Cell Distribution Width)
Avalia a variação do tamanho da população eritrocitária (anisocitose), expresso em %.
	 •	 RDW-CV: Coeficiente de variação.
	 •	 RDW-SD: Desvio padrão (medida real em fL na base da curva).
	 •	 Interpretação: Informa a cinética da doença. RDW Alto (população mista/heterogênea) sugere anemias carenciais (ferro/B12) ou resposta medular 
(reticulocitose). RDW Normal (população uniforme) sugere anemias genéticas (Talassemia Menor) ou Anemia de Doença Crônica.
LEUCOGRAMA
Os parâmetros avaliados são: contagem global; contagem diferencial (neutrófilos, linfócitos, monócitos, eosinófilos e basófilos); e alterações morfológicas (desvio 
à esquerda, granulações tóxicas, linfócitos atípicos).
	 •	 Valores de Referência (Total): 3.600 a 11.000/μL (adultos).
	 •	 Variação Etária: Crianças possuem linfocitose fisiológica (inversão da fórmula leucocitária) até aproximadamente 4-6 anos de idade, quando os neutrófilos 
passam a predominar, atingindo o padrão adulto na adolescência.
PLAQUETOGRAMA
Determina o número total de plaquetas e índices plaquetários (VPM e PDW).
	 •	 VR: 140.000 a 450.000/μL (independente do gênero).
	 •	 Trombocitopenia (Baixo): Verificar qualidade da amostra (coágulo) e descartar pseudotrombocitopenia (agregados por EDTA). Causas reais: destruição 
periférica (PTI), sequestro esplênico (hipertensão portal) ou falha medular.
	 •	 Trombocitose (Alto): Processos inflamatórios (reagentes de fase aguda), ferropenia ativa ou neoplasias mieloproliferativas (Trombocitemia Essencial).
	 •	 Interferentes: Fragmentos de eritrócitos (esquizócitos) ou microcitose severa podem ser contados erroneamente como plaquetas pela automação, 
superestimando o valor.
FORMAS DAS HEMÁCIAS
Esferócitos
Eritrócitos densos, sem halo de palidez central, com biconcavidade e diâmetro reduzidos.
	 •	 Fisiopatologia: Originam-se de defeitos genéticos nas proteínas de ancoragem vertical da membrana (espectrina/ancirina) que desestabilizam o 
citoesqueleto. Isso leva à perda de microvesículas de membrana e hemólise prematura no baço (microesferócitos).
	 •	 Causa Adquirida: Nas Anemias Hemolíticas Autoimunes (AHAI), os anticorpos opsonizam a membrana; macrófagos esplênicos removem pedaços dessa 
membrana (fagocitose parcial), causando uma esferocitose adquirida secundária.
Drepanócitos (Células em Foice)
Eritrócitos com pontas afiladas, em forma de "foice" ou "barco", característicos das síndromes falcêmicas. Resultam da polimerização da Hemoglobina S em 
situações de baixa tensão de oxigênio.
	 •	 Teste de Afoiçamento (Solubilidade): Observa a formação de drepanócitos in vitro. É feito selando uma gota de sangue entrelâmina e lamínula (privação de 
O2) por até 24-48h. Se positivo, confirma a presença de HbS (mas não diferencia traço de doença), exigindo Eletroforese para confirmação.
Eliptócitos ou Ovalócitos
Eritrócitos de forma elíptica ou oval (semelhantes a charutos ou ovos).
	 •	 Causas: Ocorrem devido a defeitos genéticos nas proteínas de ancoragem horizontal do citoesqueleto (Eliptocitose Hereditária). Geralmente, apresentam 
sobrevida normal sem anemia.
	 •	 Ocorrência secundária: Um pequeno número pode ser visualizado nas anemias ferroprivas (lápis), megaloblásticas (macro-ovalócitos) e síndromes 
mieloproliferativas.
Equinócitos 
Eritrócitos com espículas curtas e regulares distribuídas em toda a membrana (aspecto de ouriço do mar).
	 •	 Causas: Frequentemente artefatuais (efeito do vidro da lâmina, pH alcalino), sangue estocado (lesão de armazenamento), uremia (insuficiência renal) ou 
deficiência de piruvato quinase.
Estomatócitos 
Eritrócitos com uma fenda central linear semelhante a uma "boca" ou "fenda de cofrinho" (em vez do halo redondo).
	 •	 Causas: Doença hepática alcoólica (comum), Estomatocitose Hereditária e alterações na bomba de sódio-potássio da membrana.
Acantócitos
Eritrócitos densos, contraídos, esferoides, com espículas irregulares e de tamanhos variados (tipo "baqueta de tambor").
	 •	 Causas: Alteração lipídica da membrana. Ocorrem na hepatopatia grave ("Spur cell anemia"), pós-esplenectomia, na Abetalipoproteinemia Congênita e em 
recém-nascidos com deficiência de Vitamina E (tocoferol).
Codócitos ou Leptócitos (Células em Alvo)
Eritrócitos delgados, com excesso de membrana citoplasmática em relação à hemoglobina, assumindo aspecto de "alvo de tiro" (halo central com um ponto 
de cor no meio).
	 •	 Causas: Hemoglobinopatias (C, S, Talassemias), hepatopatias (troca lipídica com o plasma) e pós-esplenectomia.
Dacriócitos
Eritrócitos em forma de "gota" ou "lágrima".
	 •	 Mecanismo: Deformam-se ao tentar passar pela polpa vermelha do baço ou medula fibrótica ("espremidos").
	 •	 Causas: Mielofibrose (clássico), talassemia maior e hematopoiese extramedular.
Poiquilocitose
Termo genérico que designa a presença de hemácias com formas anormais variadas no sangue periférico (não apenas drepanócitos, mas 
qualquer forma citada acima).
ERITROPOIESE
Definição e Dinâmica Hematopoiética
A hematopoiese é o processo homeostático contínuo de formação, diferenciação e renovação dos elementos figurados do sangue. Inicia-se a partir de uma Célula-
Tronco Hematopoiética (HSC), que é multipotente e capaz de realizar divisão assimétrica:
	 •	 Autorrenovação: Manutenção do pool de células-tronco.
	 •	 Diferenciação: Comprometimento com linhagens específicas (Mieloide ou Linfoide).
	 •	 O processo ocorre mediante intensa atividade mitótica e é regulado para equilibrar a produção e a destruição celular (demanda).
Linhagens 
	 •	 Linhagem Mieloide: Origina a Eritropoiese (eritrócitos), Granulopoiese (neutrófilos, eosinófilos, basófilos), Monocitopoiese (monócitos) e Trombocitopoiese 
(plaquetas a partir de megacariócitos).
	 •	 Linhagem Linfoide: Origina linfócitos T, B e NK.
Nutrientes Essenciais: A maturação nuclear depende de Vitamina B12 e Ácido Fólico (síntese de DNA). A maturação citoplasmática depende de Ferro e Vitamina 
B6 (síntese de Heme).
Regulação Hormonal: Eritropoietina (EPO) e via HIF
A EPO é um hormônio glicoproteico produzido majoritariamente (90%) pelas células intersticiais peritubulares renais em resposta à tensão de oxigênio tecidual.
Mecanismo Molecular de Detecção de O2:
	 •	 Em Normóxia: O Fator Induzível por Hipóxia (HIF-2alpha) é hidroxilado pela enzima prolil-hidroxilase (PHD2). Isso permite a ligação da proteína von 
Hippel-Lindau (VHL), que marca o HIF para degradação.
	 •	 Em Hipóxia: A PHD2 é inibida. O HIF-2alpha não é degradado, acumula-se e transloca para o núcleo, induzindo a transcrição do gene da EPO.
	 •	 Nota Clínica: Mutações em VHL, PHD2 ou HIF podem causar poliglobulia congênita.
Ação da EPO:
Atua nos receptores de progenitores eritroides (BFU-E e CFU-E), ativando fatores de transcrição GATA-1 e FOG-1.
• Estimula a proliferação e diferenciação.
• Previne a apoptose (morte celular programada) dos progenitores.
• Aumenta a síntese de receptores de transferrina (CD71).
Síntese de Hemoglobina
A função primordial do eritrócito depende da hemoglobina, um tetrâmero formado por quatro cadeias de globina, cada uma contendo um grupo Heme.
	 •	 Síntese do Heme (Mitocôndria): Inicia-se com a condensação de Succinil-CoA e Glicina, catalisada pela ALA-Sintase (dependente de Vitamina B6). A etapa 
final incorpora o Ferro ferroso (Fe2+) à protoporfirina.
	 •	 Síntese da Globina (Ribossomos): Produção das cadeias polipeptídicas (\alpha, \beta, \delta, \gamma).
	 •	 Hemoglobina A (Adulto): Estrutura alpha2\beta2.
Ciclo de Vida e Hemocaterese
A renovação eritroide é constante (vida média de 120 dias). O envelhecimento celular leva à perda de flexibilidade da membrana e alterações enzimáticas.
	 •	 Hemocaterese: Destruição fisiológica dos eritrócitos senescentes pelos macrófagos do Sistema Reticuloendotelial (SRE), predominantemente no baço (e 
fígado/medula).
	 •	 Reciclagem:
• Globina: Degradada em aminoácidos e reutilizada.
• Ferro: Separado do heme, armazenado como ferritina ou transportado pela transferrina para reutilização na medula.
• Porfirina: Convertida em bilirrubina, conjugada no fígado e excretada.
SÍNDROME, DOENÇA E TRAÇO FALCIFORME
SÍNDROMES FALCÊMICAS
Definição: é o termo que engloba qualquer hemoglobinopatia onde há a herança do gene da B-globina S e a consequente presença de fenômenos 
vaso-oclusivos.
	 •	 Fisiopatologia Molecular: A anormalidade base é a mutação pontual no gene da B-globina (cromossomo 11), resultando na substituição do Ácido Glutâmico 
(hidrofílico) pela Valina (hidrofóbica) na posição 6
	 •	 Espectro de Genótipos: As síndromes incluem não apenas a homozigose, mas interações com outras hemoglobinas anormais:
DOENÇA FALCIFORME 
Definição: Refere-se aos indivíduos homozigotos (HbSS) ou duplamente 
heterozigotos sintomáticos que apresentam o fenótipo clínico de anemia hemolítica e 
vaso-oclusão.
TRAÇO FALCIFORME (O Estado de Portador - HbAS)
Definição! O indivíduo com Traço Falciforme é heterozigoto (HbAS). Ele herda um gene BA 
(Normal) e um gene BS (Mutante).
	 •	 Perfil Eletroforético: Possui HbA (60-70%) e HbS (30-40%).
	 •	 Fator Protetor: A presença de HbA em grande quantidade inibe a polimerização da HbS 
dentro da hemácia, impedindo o afoiçamento em condições fisiológicas normais.
	 •	 Aconselhamento Genético: É a principal indicação do diagnóstico. Pais portadores (AS x 
AS) têm 25% de risco (Autossômica Recessiva) de gerar um filho com Doença Falciforme 
(HbSS) a cada gestação.
CONCEITO ANEMIA FALCIFORME
A doença falciforme é uma hemoglobinopatia hereditária, autossômica recessiva, caracterizada por substituição de um aminoácido (valina por ácido 
glutâmico) no sexto códon da cadeia beta da globina, resultando em hemoglobina S (HbS). As doenças falciformes mais frequentes são: anemia falciforme 
(homozigose HbSS), hemoglobina SC (heterozigose HbS e HbC) e traço falciforme (heterozigose HbS).
Heterozigose para 
Hemoglobina S (HbAS) -> 
"Traço Falciforme"
	 •	 Genética: O paciente 
herdou um gene Normal 
(betaA) e um gene 
Mutante (betaS).
	 •	 O que tem no sangue: 
Ele produz cerca de 
60% de HbA e 40% 
de HbS.
	 •	 Clínica: Como ele tem 
mais de 50% de HbA, 
essa hemoglobina 
normal "dilui" a HbS e 
impede que ela forme 
polímeros. O paciente 
NÃO TEM a doença, 
é assintomático e tem 
vida normal (exceto em 
condições extremas de 
hipóxia).
Homozigose para 
Hemoglobina S (HbSS) 
-> "Anemia Falciforme"
	 •	 Genética: O paciente 
herdou dois genes 
Mutantes (betaS + 
betaS). Não existe 
gene para produzir 
HbA.
	 •	 O que tem no sangue: 
Predomínio quase 
total de HbS (>90%) 
e um pouco de HbF 
ou HbA2. Zero HbA.
	 •	 Clínica: É a forma 
mais grave. Sem 
nenhuma HbA para 
atrapalhar a 
polimerização,a HbS 
falciza livremente. É a 
"Anemia 
Falciforme" 
clássica.
Hemoglobinopatia SC (HbSC) 
-> "Doença SC"
	 •	 Genética: Um gene para 
HbS (mutação Glu6Val) + 
Um gene para HbC (outra 
mutação: Glu6Lys).
	 •	 O que tem no sangue: 50% 
HbS + 50% HbC. Zero 
HbA.
	 •	 Mecanismo: A HbC não 
falciza sozinha, mas ela 
"desidrata" a célula (tira 
água). Ao deixar a célula 
seca, ela concentra a 
HbS, facilitando a 
falcização.
	 •	 Clínica: É uma doença 
falciforme, mas geralmente 
mais leve que a HbSS 
(anemia menor, vivem mais). 
Porém, têm mais retinopatia 
e necrose óssea (porque o 
sangue é mais viscoso/
grosso).
S/B0-Talassemia (S-Beta-
Zero)
	 •	 Genética: Um gene BS 
+ Um gene de 
talassemia que NÃO 
produz nada (B0).
	 •	 Matemática: S + 0 = S
	 •	 O que tem no 
sangue: Igual à 
anemia falciforme 
clássica (só tem 
HbS, HbA2 e HbF). 
Zero HbA.
	 •	 Clínica: Grave. 
Fenotipicamente 
idêntica à Anemia 
Falciforme (HbSS). 
A eletroforese 
distingue porque o 
VCM é muito baixo 
(microcitose da 
talassemia) e a HbA2 
é aumentada (>3,5%).
S/B+-Talassemia (S-Beta-
Mais)
	 •	 Genética: Um gene BS + 
Um gene de talassemia 
que produz um 
pouquinho (B+).
	 •	 Matemática: S + 
pouquinho de A.
	 •	 O que tem no sangue: 
Maioria HbS, mas 
consegue ter 5% a 30% 
de HbA.
	 •	 Clínica: Leve/
Moderada. A presença 
dessa pequena 
quantidade de HbA 
protege contra a 
falcização maciça. É mais 
grave que o traço, mas 
muito mais leve que a 
HbSS.
EPIDEMIOLOGIA ANEMIA FALCIFORME
	 •	 É considerada a doença genética de maior incidência no Brasil. 
	 •	 Com base em dados do Programa Nacional de Triagem Neonatal, estima-se que anualmente nascem no Brasil 3.500 crianças com doença 
falciforme e cerca de 200 mil portadores do traço falciforme, fato que indica a abordagem dessa doença como problema de saúde pública.
 • 74,7% das internações por Doença Falciforme no Brasil são de pessoas negras; internações entre crianças e adolescentes se destacam
No mundo
	 •	 A anemia falciforme prevalece na raça negra, e sua maior incidência ocorre na África, embora seja também encontrada em países mediterrâneos, 
principalmente Grécia, Itália e Israel, assim como na Arábia Saudita, Índia e nos negros americanos.
Mortalidade
	 •	 Maior entre 4-6 anos de idade 
 • Infecção: principal causa de óbito 
FISIOPATOLOGIA ANEMIA FALCIFORME
MUTAÇÃO GENÉTICA 
	 •	 A globina, a porção proteica da hemoglobina, abriga o anel heme da porfirina contendo 
ferro e permite à molécula operar de forma eficiente no transporte de oxigênio e em suas 
funções fisiológicas. 
	 •	 A anemia falciforme é causada pela hemoglobina falciforme (HbS:alpha2beta2S), 
originada pela substituição de uma adenina (A) por uma timidina (T) (GAG -> 
GTG) no códon 6 do gene da beta-globina (HBB). Essa mutação leva à 
substituição de um resíduo normal de ácido glutâmico por um de valina 
(Glu6Val).
	 •	 Essa mutação muda a carga elétrica da molécula, alterando sua solubilidade e 
favorecendo interações hidrofóbicas anormais.
POLIMERIZAÇÃO DA HbS
A HbS se polimeriza quando desoxigenada. 
 • Mecanismo: Passagem do eritrócito pela microcirculação onde a pO2 é baixa —> A hemoglobina muda do estado Relaxado [R] para o 
estado Tenso [T], expondo a Valina na posição 6 -> período de latência: Tempo crítico onde as moléculas estão instáveis, mas ainda 
solúveis. A duração depende inversamente da concentração de HbS -> Formação termodinamicamente desfavorável de um pequeno 
agregado instável ou "núcleo crítico" de HbS desoxigenada -> Interações hidrofóbicas (não-cogalente) e eletrostáticas unem as moléculas 
em longas cadeias compostas por 14 filamentos helicoidais -> Os polímeros rígidos crescem mais que o diâmetro da célula, empurrando a 
membrana -> A célula assume a forma de foice
 • Ciclo: A desoxigenação ocorre na circulação capilar; ao retornar aos pulmões e captar oxigênio, os polímeros sofrem desagregação. 
Esse ciclo de falcização-desfalcização repete-se com a recirculação. 
	 •	 Se Reoxigenado Rápido (Pulmão): Despolimerização -> Célula volta ao normal.
	 •	 Se Trânsito Lento (Microvasculatura): Polimerização completa dentro do vaso -> Vaso-oclusão.
 • Se Repetição Crônica: Lesão oxidativa e perda de membrana -> Célula Irreversivelmente Falcizada (ISC) (Mantém a 
forma de foice/densa mesmo sem polímero, devido à "cicatriz" na membrana).
Consequências dos eritrócitos falcizados: 
	 •	 Menor deformabilidade -> dificuldade para atravessar capilares
	 •	 Sofre, lesões de membrana 
	 •	 Redução da vida útil (sobrevive, 10-20 dias comparado com as normais (120 dias) -> anemia hemolítica crônica 
LESÃO CELULAR E ALTERAÇÃO DE MEMBRANA
O polímero de desoxiHbS lesa o eritrócito, gerando uma população heterogênea de células falciformes com citoesqueleto danificado e distribuição lipídica 
alterada (exposição de fosfatidilserina). A homeostase dos cátions torna-se anormal, levando à desidratação celular. A perda de potássio ocorre através do 
canal de Gardos (ativado por cálcio) e dos cotransportadores K-Cl (KCC1, KCC3, KCC4). A adenosina plasmática também pode reprogramar o metabolismo do 
eritrócito via receptor ADORA2B, alterando a esfingosina-1-fosfato.
	 •	 As células irreversivelmente falcizadas (ISCs) permanecem deformadas devido a danos permanentes na membrana, mesmo sem conter o polímero HbS no 
momento. Em algumas células densas, a concentração de hemoglobina corpuscular média (CHCM) atinge 50 g/dL (normal: 27-38 g/dL). Como a 
polimerização é extremamente sensível à concentração de hemoglobina, essas células densas falcizam muito mais rápido. Em decorrência de sua 
acentuada rigidez, as células irreversivelmente falcizadas têm vida-média reduzida e contribuem significativamente para a anemia hemolítica dos 
pacientes. 
	 •	 Danos e disfunção da membrana causados pela polimerização levam à hemólise. Proteínas oxidadas revelam antígenos que se ligam a anticorpos 
naturais, e a exposição de fosfatidilserina promove a fagocitose pelos macrófagos. Curiosamente, indivíduos com maior número de células falciformes 
irreversíveis têm maior grau de hemólise e anemia, mas não necessariamente a maior incidência de eventos agudos vaso-oclusivos dolorosos.
HEMÓLISE E ÓXIDO NÍTRICO 
	 •	 A hemólise na doença falciforme é predominantemente extravascular, ocorrendo via eritrofagocitose por macrófagos que reconhecem o eritrócito 
danificado.
	 •	 Porém, uma quantidade variável de hemólise é intravascular, liberando hemoglobina livre no plasma. Essa hemoglobina livre consome o óxido nítrico 
(NO), reduzindo-o a nitrato e oxidando a hemoglobina a metemoglobina. Simultaneamente, eritrócitos lisados liberam arginase-1, que destrói a L-arginina 
(substrato para a produção de NO pela NO sintase), e a dimetilarginina assimétrica (ADMA), que inibe a enzima NOS.
	 •	 A redução da biodisponibilidade de NO impede suas funções homeostáticas, como o relaxamento do músculo liso vascular e a inibição da agregação 
plaquetária. O equilíbrio normal é distorcido para a vasoconstrição, ativação endotelial e remodelação vascular (especialmente pulmonar). Além disso, o 
heme e o ferro catalisam a produção de radicais livres de oxigênio (ROS), limitando ainda mais o NO e ativando o endotélio
VASO-OCLUSÃO E INFLAMAÇÃO
A iniciação da vaso-oclusão é complexa e envolve interações adesivas multicelulares. Na vasculatura, células falciformes interagem com o endotélio, leucócitos e 
plaquetas. O evento primário que prepara o "terreno" vascular para a oclusão é a hemólise intravascular crônica. 
	 •	 Quando os eritrócitos falciformes se rompem dentro do vaso, eles liberam quantidades massivas de hemoglobina livre e grupo heme no plasma. O heme 
livre atua como uma molécula de padrão associado ao perigo (DAMP), funcionando como um sinalizador de dano que se liga aos receptores Toll-like 4 
(TLR4) presentes na membrana de monócitos, macrófagos e, crucialmente, nas células endoteliais.
	 •	 A ativação do receptor TLR4 desencadeia uma cascata de sinalização intracelular mediada pelofator de transcrição nuclear NF-\kappaB, que transloca 
para o núcleo da célula endotelial e altera sua expressão gênica, transformando o endotélio de uma superfície anticoagulante e antiadesiva para um 
fenótipo pró-inflamatório e "pegajoso". Como resposta a essa ativação transcricional, o endotélio passa a expressar moléculas de adesão em sua superfície 
luminal: inicialmente a P-selectina (liberada rapidamente dos corpos de Weibel-Palade) e a E-selectina, responsáveis pela captura inicial e rolamento dos 
leucócitos, seguidas pela expressão robusta de VCAM-1 (Vascular Cell Adhesion Molecule-1) e ICAM-1 (Intercellular Adhesion Molecule-1), que promovem 
a adesão firme das células circulantes. 
	 •	 Simultaneamente, a ativação de monócitos via TLR4 resulta na liberação sistêmica de citocinas inflamatórias potentes, como TNF-\alpha e IL-1beta, que 
retroalimentam essa ativação endotelial, criando um ambiente vascular inflamado crônico ("inflamação estéril").
	 •	 Neste cenário de endotélio ativado, inicia-se o recrutamento celular que levará à obstrução. Diferente do que se pensava antigamente, os leucócitos 
(neutrófilos) são frequentemente as primeiras células a aderir à parede do vaso, capturados pelas selectinas e fixados pelas integrinas Mac-1 e LFA-1 (que 
se ligam ao ICAM-1 endotelial). Os neutrófilos ativados tornam-se sítios de ancoragem para outras células e podem liberar NETs (Neutrophil Extracellular 
Traps), redes de DNA e histonas que aumentam a viscosidade local e aprisionam mais células.
	 •	 É neste momento que entram os eritrócitos. Na doença falciforme, não são apenas os discócitos maduros que circulam, mas uma grande população de 
"Reticulócitos de Estresse". Estas células jovens, liberadas prematuramente pela medula óssea hiperplásica, ainda retêm em sua membrana complexos de 
adesão que eritrócitos normais já perderam, especificamente a integrina VLA-4 (alpha4beta1), a glicoproteína CD36, a ICAM-4 e a BCAM/Lu. A presença 
da VLA-4 permite que esses reticulócitos se liguem diretamente ao VCAM-1 do endotélio e à fibronectina subendotelial exposta. Além disso, ocorre a 
formação de agregados heterotípicos: os eritrócitos falciformes se ligam aos neutrófilos já aderidos, criando barricadas multicelulares que reduzem 
drasticamente o lúmen vascular.
	 •	 Paralelamente a essa "construção" da obstrução celular, ocorre uma desregulação do tônus vasomotor. A hemoglobina livre no plasma (produto da 
hemólise) reage avidamente com o Óxido Nítrico (NO), consumindo-o e formando nitrato e meta-hemoglobina; simultaneamente, a enzima arginase 
liberada pelos eritrócitos lisados consome a L-arginina, o substrato necessário para a produção de novo NO. A depleção de NO remove o principal 
mecanismo vasodilatador do vaso e retira a inibição natural da expressão de moléculas de adesão (VCAM-1). O endotélio injuriado passa a secretar 
Endotelina-1, um potente vasoconstritor. O resultado é um vaso que se contrai espasmodicamente ao redor do agregado de células (neutrófilos + reticulócitos 
+ plaquetas), selando a obstrução.
	 •	 O processo é agravado pela participação das plaquetas, que se encontram em estado de hiperativação crônica devido à exposição ao ADP (liberado de 
hemácias lisadas) e ao ambiente inflamatório. As plaquetas ativadas expressam P-selectina e liberam mediadores como CD40L e Fator de von Willebrand 
(vWF), formando pontes moleculares que estabilizam os agregados celulares e ativam a cascata de coagulação, com deposição de fibrina local. A 
interrupção do fluxo sanguíneo gera hipóxia tecidual, que perpetua a polimerização da HbS nos eritrócitos aprisionados. Finalmente, quando o fluxo é 
eventualmente restaurado (reperfusão), a reintrodução de oxigênio em um tecido isquêmico ativa a enzima xantina oxidase e a NADPH oxidase, gerando 
uma explosão de Espécies Reativas de Oxigênio (ROS). Este estresse oxidativo causa peroxidação lipídica nas membranas celulares, consome ainda mais 
NO e induz mais danos ao DNA e proteínas, fechando o ciclo vicioso de lesão endotelial, inflamação e vaso-oclusão recorrente.
O PAPEL PROTETOR DA HEMOGLOBINA FETAL (HbF)
As manifestações clínicas da doença falciforme não estão presentes ao nascimento. O recém-nascido é protegido pela alta concentração de 
Hemoglobina Fetal (HbF). A criança começa a apresentar sintomas apenas por volta do terceiro ou quarto mês de vida, momento em que 
ocorre a "virada da chave" genética: a produção de cadeias (gama) cai e a de cadeias betaS (mutantes) aumenta.
	 •	 Mecanismo de Proteção da HbF: A HbF é formada por duas cadeias alfa e duas cadeias gama (alpha2gamma2). Como a mutação 
falciforme ocorre exclusivamente no gene da cadeia beta, a HbF é estruturalmente normal e imune à falcização. Mais importante ainda, 
a HbF possui um efeito "anti-polimerizante": ela se mistura dentro da hemácia e interfere fisicamente na formação dos bastões de HbS, 
impedindo a nucleação do polímero. Enquanto a HbF predomina, a doença permanece "silenciosa".
	 •	 A primeira década de vida é tipificada por problemas agudos: alto risco de infecções graves por asplenia funcional, crises de sequestro 
esplênico e risco elevado de acidente vascular cerebral (AVC). À medida que o paciente avança para a idade adulta, o perfil muda 
para danos crônicos e progressivos em órgãos-alvo (insuficiência renal, hipertensão pulmonar e sequelas neurológicas)
FATORES DESENCADEANTES DAS CRISES DA ANEMIA FALCIFORME
A polimerização da HbS não é instantânea; ela possui um Tempo de Latência. Em condições normais, a hemácia atravessa o capilar e retorna ao pulmão 
(reoxigenação) antes que o polímero se forme. A crise ocorre quando o Tempo de Trânsito Capilar torna-se mais lento que o Tempo de Latência, 
ou quando o Tempo de Latência é drasticamente encurtado (ex: desidratação). Os gatilhos abaixo atuam manipulando essas variáveis cinéticas.
ESTRESSE TÉRMICO 
A exposição ao frio é um precipitante clássico de dactilite e crises álgicas.
	 •	 O resfriamento da superfície corporal ativa reflexos simpáticos que causam vasoconstrição cutânea e muscular periférica. Isso reduz o fluxo 
sanguíneo local (estase) e aumenta o tempo de trânsito capilar -> Com o fluxo lento, o eritrócito permanece mais tempo no ambiente 
desoxigenado do leito capilar. Se esse tempo exceder o tempo de latência da nucleação da HbS, a polimerização ocorre dentro do vaso, 
aprisionando a célula.
	 •	 Mecanismo Inflamatório: A vasoconstrição altera a força de cisalhamento nas paredes do vaso. O endotélio, sensível a essa mudança, aumenta a 
expressão de moléculas de adesão (P-selectina). Estudos recentes indicam que o frio pode ativar a cascata do complemento (fração C5a), exacerbando a 
inflamação endotelial e facilitando a captura leucocitária.
DESIDRATAÇÃO E HIPERTONICIDADE
A desidratação é o gatilho que altera a densidade da célula. A polimerização da HbS é exponencialmente dependente da Concentração de 
Hemoglobina Corpuscular Média (CHCM).
	 •	 A perda de água plasmática (vômito, diarreia, sudorese) leva à hemoconcentração e hiperosmolaridade plasmática.
	 •	 Mecanismo Iônico (Canal de Gardos): O ambiente hipertônico ativa canais iônicos na membrana do eritrócito: o Canal de Gardos (canal de 
K^+ dependente de Ca2+) e o cotransportador K-Cl (KCC). Isso provoca efluxo de Potássio (K+) e água da célula.
	 •	 Desidratação Celular: A célula "murcha", aumentando drasticamente a concentração interna de HbS (aumento da CHCM). Pequenos 
aumentos na CHCM reduzem o tempo de latência da polimerização de minutos para segundos, permitindo a falcização mesmo com quedas 
discretas da pO2.
INFECÇÃO E INFLAMAÇÃO 
A infecção é o principal gatilho de morbidade, atuando via "Imunotrombose" (interação entre imunidade e coagulação).
	 •	 Efeito Imediato: Liberação de citocinas pró-inflamatórias (TNF-alpha, IL-1, IL-6), febre (aumento do consumo de O2) e leucocitose.
 Aceleração da Falcização e Adesão:
	 •	 Adesão Leucocitária: As citocinas ativam o endotélio, que expressa VCAM-1 e ICAM-1. Na falciforme,o neutrófilo é frequentemente a célula que 
inicia o "engarrafamento", aderindo ao endotélio e capturando as hemácias falcêmicas.
	 •	 O Eixo Heme-TLR4: A hemólise (agravada na infecção) libera Heme livre. O Heme age como um DAMP (Damage-Associated Molecular Pattern), 
ligando-se ao receptor TLR4 no endotélio. Isso ativa o fator nuclear NF-kappaB, perpetuando a inflamação e a liberação de Fator de von 
Willebrand (vWF).
ESFORÇO FÍSICO E ACIDOSE LÁTICA 
O exercício extenuante cria uma "tempestade perfeita" de fatores pró-falcização.
	 •	 Aumento do consumo de O2, produção de lactato (redução do pH), sudorese (desidratação) e liberação de catecolaminas.
Aceleração da Falcização:
	 •	 Acidose (Efeito Bohr): O pH ácido reduz a afinidade da hemoglobina pelo oxigênio, forçando a HbS a liberar o O2 e assumir a forma 
desoxigenada (polimerizável).
	 •	 Microtrauma: O dano muscular libera mioglobina e radicais livres, que lesionam o rim. Em portadores do traço (HbAS), exercícios extremos podem levar 
ao colapso súbito e rabdomiólise (ECAST), mesmo sem anemia prévia.
QUADRO CLÍNICO ANEMIA FALCIFORME
O Episódio Doloroso (Crise Vaso-Oclusiva)
A dor aguda é a característica essencial da doença falciforme, causada pela vaso-oclusão e isquemia tecidual. Ocorre com frequência imprevisível, podendo ser 
desencadeada por infecção, desidratação, estresse ou sem fator precipitante.
 • Padrão de Dor: Em crianças pequenas ( Adulta).
• Traço Falciforme: HbFAS (Fetal > Adulta > S).
• Doença Falciforme: HbFS (Fetal + S, sem HbA).
	 •	 Diagnóstico Pré-Natal: Indicado para casais de risco. Realizado por análise de DNA (PCR) em amostras de vilo coriônico (10-12 semanas) ou amniocentese 
(14-16 semanas). A pesquisa de mutações no gene da globina é específica e definitiva.
HEMOGRAMA E ESFREGAÇO SANGUÍNEOO hemograma inicial sugere o quadro, mas não é confirmatório.
Série Vermelha:
 • Hemoglobina: Moderada a grave (Hb 6-9 g/dL), geralmente Normocítica e Normocrômica.
 • Hematócrito (Ht): reduzido
	 •	 Variações do VCM: Pode ser macrocítico (pela reticulocitose intensa ou uso de Hidroxiureia). A microcitose sugere co-herança com Talassemia ou 
Ferropenia.
 • RDW: Elevado (Anisocitose).
 • Reticulócitos: Elevados (5-20%), indicando resposta medular à hemólise (anemia hiperproliferativa).
Série Branca e Plaquetária:
 • Leucocitose (12.000-15.000/mm³) com neutrofilia é comum, mesmo sem infecção, devido à inflamação crônica e desmarginação.
 • Trombocitose é frequente (asplenia funcional ou resposta inflamatória).
 • Plaqueta: elevada, podendo atingir até 1.000.000/µL.
Morfologia (Esfregaço):
 • Drepanócitos: Células em foice (patognomônicas, mas podem ser raras em genótipos leves).
 • Leptócitos: celular em alvo 
 • Corpos de Howell-Jolly: Inclusões nucleares indicativas de asplenia funcional (o baço não filtrou).
	 •	 Codócitos (Células em Alvo): Comuns nas hemoglobinopatias C e S.
	 •	 Policromasia: Hemácias azuladas (reticulócitos jovens).
MARCADORES BIOQUÍMICOS DE HEMÓLISE 
Confirmam a natureza hemolítica da anemia e a velocidade de destruição celular.
 • Bilirrubina Indireta: Elevada (catabolismo do heme).
 • Lactato Desidrogenase (DHL): Muito elevada (liberação enzimática por lise celular).
 • Haptoglobina: Reduzida ou indetectável (consumida ao se ligar à Hb livre no plasma).
	 •	 Urobilinogênio: Aumentado na urina.
TESTES DE FALCIZAÇÃO E SOLUBILIDADE
São testes qualitativos baratos, úteis em emergências, mas com limitações importantes: não diferenciam Traço (HbAS) de Doença (HbSS), pois ambos contêm 
HbS.
 • Teste de Falcização (Metabissulfito de Sódio 2%): Induz hipóxia in vitro adicionando um agente redutor selando a gota de sangue entre lâmina e 
lamínula. Positivo se surgirem hemácias em foice.(limitação: apenas mostra a presença de HbS, não diferencia traço falciforme de doença falciforme)
 • Teste de Solubilidade: A HbS desoxigenada é insolúvel em solução fosfatada, turvando o tubo. A HbA permanece límpida.
	 •	 Falso-negativo: Em recém-nascidos (muita HbF) ou anemia grave (pouca Hb total).
ELETROFORESE DE HEMOGLOBINA E HPLC (confirmatórios)
São os métodos "Padrão-Ouro" para quantificar e diferenciar os tipos de hemoglobina.
Eletroforese em Acetato de Celulose (pH Alcalino 8.4): Separa as hemoglobinas pela carga elétrica. (Padrão ouro)
	 •	 Padrão HbSS: Banda forte de HbS, banda variável de HbF. Ausência de HbA.
	 •	 Padrão HbAS (Traço): Banda de HbA (~60%) e banda de HbS (~40%).
	 •	 Limitação: HbS, HbD e HbG migram na mesma posição. HbC, HbE e HbO migram juntas.
HPLC (Cromatografia Líquida de Alta Performance): (mais utilizado por menor custo)
	 •	 Método automatizado, altamente sensível e preciso. Separa e quantifica frações (HbA2, HbF, HbS, HbC) pelo tempo de retenção na coluna. É o método 
preferencial para triagem neonatal e quantificação de HbF para monitorar tratamento com Hidroxiureia.
SÍNDROME TORACIDA AGUDA (STA)
	 •	 É a segunda causa mais comum de internação e frequentemente responsável pela morte de adultos. Caracteriza-se por por dor torácica, febre, 
dispneia, opacidade nova na radiografia de tórax e queda no nível de hemoglobina, podendo evoluir com hipóxia grave. 
	 •	 É três vezes mais frequente em crianças do que em adultos
	 •	 Etiologia: Multifatorial. Inclui infarto de costela (hipoventilação), infecção (Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae), 
trombose pulmonar e, crucialmente, embolia gordurosa (proveniente da necrose da medula óssea).
	 •	 Evolução: Frequentemente desenvolve-se 24 a 72 horas após o início de um episódio doloroso agudo.
 • Sempre devemos suspeitar de STA diante de um paciente falcêmico com sintomas respiratórios, como tosse e dispneia. Nesses casos, é 
preciso solicitar uma gasometria arterial a fim de verificar a presença de hipoxemia, a alteração mais precoce desse quadro. Além disso, a radiografia de 
tórax será essencial para confirmar o diagnóstico, já que esse é feito clinicamente pelo achado de opacidade pulmonar em conjunção à sintomatologia 
respiratória 
ÚLCERA 
	 •	 A prevalência de úlcera de perna (região maleolar) na anemia falciforme é estimada em 5 a 10% dos pacientes. É mais comum em homens e em 
pacientes mais velhos, e raras nas crianças e doenças falciformes heterozigóticas duplas. 
	 •	 É uma complicação altamente incapacitante, principalmente para jovens. 
	 •	 O tratamento é quase sempre insatisfatório e inclui cuidados locais da ferida: higiene, antibióticos, e repouso. 
SEQUESTRO ESPLÊNICO AGUDO/ ASPLENIA FUNCIONAL
	 •	 Mecanismo: Hemácias falcizadas ficam retidas no baço → esplenomegalia aguda + queda abrupta da volemia → risco de choque 
hipovolêmico. Com o tempo, o baço sofre infartos repetidos -> fibrose progressiva → atrofia (asplenia funcional)
	 •	 Manifestação: palidez súbita, choque, maior risco de infecções.
NEFROPATIA FALCIFORME
	 •	 Mecanismo: Hipóxia medular renal favorece a falcização das hemácias nos vasos renais → microinfartos → proteinúria, perda de função renal 
progressiva.
	 •	 Manifestação: hematúria, proteinúria, até insuficiência renal crônica.
	 •	 A hipostenúria (perda da capacidade de concentrar urina) está presente em quase todos os pacientes devido ao infarto da medula renal. A hiperfiltração 
glomerular na juventude evolui para glomeruloesclerose e insuficiência renal crônica em adultos (4% dos pacientes falciformes desenvolvem 
insuficiência renal média aos 23 anos).
HIPERTENSÃO PULMONAR 
	 •	 Documentada em 5-10% dos adultos, mas 30-40% apresentam velocidade de regurgitação tricúspide elevada. É um marcador de risco de mortalidade 
aumentado em dez vezes.
CARDIOMEGALIA
 Cardiomegalia e sopros sistólicos são comuns devido ao estado hiperdinâmico (débito cardíaco elevado para compensar a anemia). O infarto do miocárdio é 
raro, mas a isquemia miocárdica por doença de pequenos vasos pode ocorrer.
DERRAME ARTICULAR 
 • Infarto ósseo justa-articular: Ocorre a vaso-oclusão na metáfise ou epífise do fêmur distal ou tíbia proximal —> A necrose do osso vizinho à articulação 
libera citocinas inflamatórias (IL-1, TNF-\alpha) que irritam a membrana sinovial —> A sinóvia produz líquido em excesso como resposta inflamatória estéril. 
Chamamos isso de Sinovite Simpática ou Derrame Reacional. É uma consequência direta da isquemia óssea.
 • Artrite séptica/ Osteometlite: Devido à asplenia funcional (falta de defesa) e à provável translocação bacteriana (histórico de gastroenterite), bactérias 
como Salmonella ou Staphylococcus aureus podem ter se alojado no osso necrótico ou na articulação -> Esta é uma emergência ortopédica que destrói a 
cartilagem.
	 •	 Dada a febre alta e a leucocitose com desvio, deve-se suspeitar fortemente de infecção (Artrite Séptica) sobreposta a um infarto ósseo
RETINOPATIA PROLIFERATIVA
Ocorre pela oclusão vascular periférica e neovascularização. É mais comum na doença HbSC e HbS-\beta-talassemia do que na Anemia Falciforme homozigota. A 
retinopatia falciforme pode ser não proliferativa (infarto de arteríolas retinianas + hemorragia concomitante) ou proliferativa (quadro mais grave), que evolui 
seguindo 5 fases:
	 •	 Oclusão de arteríola periférica; —> Anastomose arteriolar-venular; —> Neovascularização; —> Hemorragia vítrea; —> Descolamento retiniano.
CRISES ALGICAS: 
As crises dolorosas são a complicação mais comum da anemia falciforme, além de principal causa de internação nessa população.
	 •	 Mecanismo: Decorrentes da isquemia tecidual secundária à obstrução do fluxo sanguíneo pelas hemácias falcizadas no território de ossos e músculos 
DACTILITE FALCEMICA 
A dactilite falcêmica é uma forma particular de crise dolorosa que costuma ser a primeira manifestação da anemia falciforme, acometendo crianças de seis 
meses a dois anos de idade. Decorre de vaso-oclusão nas articulações e nos ossos de mãos e pés, provocandodor intensa, edema e eritema local 
COMPLICAÇÕES DA ANEMIA FALCIFORME
ACIDENTE VASCULAR CEREBRAL (AVC)
Resulta de danos vasculares causados por eritrócitos falciformes e pela velocidade de fluxo sanguíneo elevada.
	 •	 Isquêmico: Mais comum em crianças. Na era pré-doppler, o risco era de 11% aos 20 anos. Ocorre por estenose de grandes vasos.
	 •	 Hemorrágico: Mais comum em adultos (20 a 40 anos), resultando da ruptura de aneurismas ou da vasculatura colateral frágil (Doença de 
Moyamoya).
	 •	 Infartos Silenciosos: Eventos neurológicos subclínicos são ainda mais comuns que o AVC declarado e associam-se à diminuição da inteligência e desempenho 
cognitivo.
PRIAPISMO
É uma complicação relativamente frequente e ocorre quando as células falcizadas obliteram os corpos cavernosos e esponjoso e impedem o 
esvaziamento do sangue do pênis. Existem duas apresentações clínicas: 
	 •	 priapismo agudo: A apresentação aguda corresponde à ereção dolorosa, prolongada, que persiste por várias horas
	 •	 priapismo recorrente ou “intermitente”: é caracterizado por episódios reversíveis da ereção que podem ocorrer em períodos variáveis, com duração de 
minutos, e também em múltiplos episódios no mesmo dia.
ADAPTAÇÕES DOS ÓRGÃOS NA ANEMIA FALCIFORME
CARDIOVASCULAR
Se o Conteúdo (Hemoglobina) cai pela metade, o Débito Cardíaco (volume bombeado por minuto) precisa dobrar. 
 • Aumento da Frequência Cardíaca: Taquicardia basal (mesmo sem febre, ela teria FC mais alta que outras crianças).
 • Aumento do Volume Sistólico: O coração ejeta mais sangue a cada batida.
 • Hipertrofia Excêntrica: As paredes do ventrículo esquerdo não ficam grossas (como na hipertensão), mas a câmara se dilata. O coração cresce de 
tamanho (Cardiomegalia) para caber mais sangue —> hipertrofia do VE 
MEDULA ÓSSEA 
É o órgão mais exigido na doença devido à vida média curtíssima das hemácias falcêmicas (17 dias vs. 120 dias)
Hiperplasia Eritroide Compensatória (Eritropoiese de Estresse)
	 •	 Mecanismo: A hipóxia tecidual constante eleva os níveis de Eritropoietina (EPO). Isso estimula a proliferação maciça dos precursores 
eritroides.
	 •	 Alteração na Relação Mieloide/Eritroide: Normalmente 3:1 (mais glóbulos brancos), na falciforme essa relação se inverte para 1:3 ou 1:4 (domínio 
absoluto da série vermelha).
	 •	 Consequência: A medula torna-se hipercelular, ocupando quase todo o espaço disponível.
Expansão Anatômica e Remodelamento Ósseo
Para acomodar essa fábrica hipertrofiada, a medula vermelha (hematopoiética) invade áreas que normalmente seriam medula amarela (gordurosa) 
e expande a cavidade óssea -> Ocorre alargamento do espaço medular e afilamento das trabéculas e da cortical óssea. Sinais Radiológicos 
Clássicos:
	 •	 Crânio em "Hair-on-end" ou "Crew-cut": A expansão da diploe (camada esponjosa do crânio) empurra a tábua externa, criando estrias verticais que 
parecem "cabelo espetado" no Raio-X.
	 •	 Gnatopatia: Protrusão da maxila (fácies de "esquilo") e má oclusão dentária devido à expansão da medula nos ossos da face.
	 •	 Vértebras: Deformidade em "boca de peixe" (biconcavidade dos corpos vertebrais) por enfraquecimento ósseo (osteopenia/osteoporose secundária).
Necrose da Medula Óssea e Embolia Gordurosa
Este é um evento grave e agudo.
	 •	 A circulação da medula é terminal e lenta. Quando ocorre falcização dentro dos sinusoides medulares, há infarto total do tecido 
hematopoiético (necrose).
	 •	 Consequência Local: Dor óssea excruciante (crise vaso-oclusiva).
	 •	 Consequência Sistêmica (Fatal): A necrose do tecido medular libera gotículas de gordura e restos necróticos na circulação venosa, que viajam 
até o pulmão, causando a Síndrome Torácica Aguda por Embolia Gordurosa.
	 •	 Evolução Crônica: A área necrosada pode não recuperar a função hematopoiética, sendo substituída por fibrose, reduzindo a reserva medular do paciente.
O Nicho Eritroblástico e Macrófagos
	 •	 Ilhotas Eritroblásticas: Aumentam em número. São estruturas onde um macrófago central "alimenta" e instrui os eritroblastos ao redor.
	 •	 Reciclagem de Ferro: O macrófago da medula fagocita hemácias defeituosas ali mesmo (hemólise intramedular ou eritropoiese ineficaz) e repassa o ferro 
imediatamente para os novos eritroblastos.
BAÇO
Esplenomegalia Congestiva (Infância)
Nos primeiros anos de vida, o baço aumenta muito (esplenomegalia).
	 •	 Mecanismo: A polpa vermelha fica congestionada com hemácias falcêmicas que tentam passar pelas fendas dos sinusoides, mas são rígidas e 
ficam presas. O fluxo sanguíneo lento e ácido favorece mais falcização, criando um ciclo vicioso de sequestro.
	 •	 Risco Agudo (Crise de Sequestro Esplênico): Represamento súbito de grande volume de sangue, causando anemia aguda grave e choque 
hipovolêmico. Emergência pediátrica comum.
Infartos Repetidos e Autoesplenectomia (Adolescência/Adulto)
Com o tempo, a obstrução constante dos vasos esplênicos causa múltiplos infartos isquêmicos.
 • O tecido funcional (polpa branca e vermelha) morre e é substituído por fibrose (cicatriz). O baço encolhe progressivamente (Spleen shriveling).
	 •	 Resultado Final: Autoesplenectomia. O órgão torna-se um pequeno nódulo fibroso e calcificado, visível no Raio-X ou USG, sem nenhuma função.
Asplenia Funcional e Risco Imunológico
Mesmo antes de o baço desaparecer fisicamente, ele para de funcionar (asplenia funcional).
	 •	 Perda da Filtração Mecânica: O sangue não é mais "peneirado". Células velhas e defeituosas permanecem no sangue.
	 •	 Marcador: Presença de Corpos de Howell-Jolly (restos de DNA nuclear) e eritrócitos "esburacados" (pitted cells) no esfregaço periférico.
	 •	 Perda da Função Imune (Opsonização): O baço é o principal produtor de IgM e opsoninas contra bactérias encapsuladas. Sem ele, o paciente 
perde a capacidade de fagocitar Pneumococo, Haemophilus e Meningococo, elevando o risco de sepse fulminante em até 400x.
FÍGADO 
O fígado sofre um "ataque triplo": anemia (hipóxia), sobrecarga de transfusão (ferro) e cálculos (bilirrubina).
Hepatomegalia Multifatorial
O fígado aumenta devido a:
	 •	 1. Congestão Sinusoidal: Hemácias falcêmicas entopem os sinusoides hepáticos.
	 •	 2. Hematopoiese Extramedular: Como a medula não dá conta, o fígado tenta voltar a produzir sangue (retomando sua função fetal).
	 •	 3. Hiperplasia de Células de Kupffer: Os macrófagos hepáticos aumentam em número e tamanho para fagocitar as hemácias doentes que o 
baço (já infartado) não conseguiu remover.
Crise Hepática Aguda 
	 •	 Mecanismo: Vaso-oclusão massiva nos sinusoides hepáticos. Isso causa isquemia difusa dos hepatócitos e colapso do fluxo biliar.
	 •	 Clínica: Dor súbita no quadrante superior direito, aumento doloroso do fígado, icterícia profunda e coagulopatia. Pode ser fatal.
Hemossiderose Secundária (Sobrecarga de Ferro)
Apesar da anemia, o paciente falcêmico tem excesso de ferro no corpo (devido às múltiplas transfusões e à reciclagem acelerada).
	 •	 Depósito: O ferro livre deposita-se nos hepatócitos (Hemossiderose).
	 •	 Consequência: O ferro é tóxico, gera radicais livres, causa inflamação crônica e leva à Fibrose Hepática e, eventualmente, Cirrose, mesmo na ausência 
de vírus da hepatite.
AUMENTO DA BILIRRUBINA
Mecanismo do aumento da bilirrubina indireta na anemia falciforme
1. Hemólise crônica
	 •	 Na anemia falciforme, os eritrócitos falcizados vivem 10-20 dias (vs. 120 dias normais).
	 •	 Eles são destruídos por dois mecanismos principais:
	 1.	 Extravascular (predominante) → nos macrófagos do baço, fígado e medula óssea.
	 2.	 Intravascular (menos comum, mas presente) → ruptura dos eritrócitos diretamente na circulação.
2. Catabolismo da hemoglobina
Quando os eritrócitos são destruídos, sua hemoglobina é liberada. Ela passa por uma série de etapas:
1. Hemoglobina → degradada em heme + globina.
• A globina é reciclada em aminoácidos.
2. Heme → convertido em biliverdina pela heme-oxigenase.
3. Biliverdina → reduzida a bilirrubina não conjugada (indireta) pela biliverdina-redutase.
Essa bilirrubina é lipossolúvele circula no plasma ligada à albumina.
3. Sobrecarga do figado
	 •	 Em condições normais, a bilirrubina indireta chega ao fígado, entra no hepatócito por transportadores específicos (OATP2), e é 
conjugada com ácido glicurônico pela enzima UDP-glicuronil-transferase (UGT1A1), tornando-se bilirrubina direta (conjugada, 
hidrossolúvel).
	 •	 Na anemia falciforme, a hemólise é tão intensa e constante que: A quantidade de bilirrubina indireta liberada supera a 
capacidade de conjugação do fígado.
Resultado → hiperbilirrubinemia indireta.
Consequências de hiperbilirrubinemia indireta.
Icterícia escleral e cutânea → pela deposição da bilirrubina indireta nos tecidos
Cálculos biliares pigmentares → excesso de bilirrubina no fígado leva à formação de cálculos de bilirrubinato de cálcio na vesícula biliar.
Crises hepáticas falcêmicas podem agravar ainda mais esse quadro, adicionando componente de colestase intra-hepática.
TRATAMENTO ANEMIA FALCIFORME
O manejo da doença falciforme exige uma abordagem multidisciplinar focada em três pilares: prevenção de complicações infecciosas, 
terapia modificadora da doença (indução de HbF) e tratamento agudo dos eventos vaso-oclusivos.
MEDIDAS GERAIS E PROFILAXIA DE INFECÇÕES
 • Profilaxia Antibiótica: A administração de Penicilina V oral profilática deve ser iniciada imediatamente após o 
diagnóstico na triagem neonatal e mantida até os 5 anos de idade. Essa medida, isoladamente, reduziu significativamente a 
mortalidade infantil por bacteremia pneumocócica.
 • Imunização: O calendário vacinal deve ser rigoroso, incluindo a vacina pneumocócica conjugada e polissacarídica, meningocócica, 
anti-Haemophilus e influenza anual.
 • Nutrição e Suplementação: Devido ao turnover eritrocitário acelerado (hemólise crônica), há consumo excessivo de folato. 
Recomenda-se a suplementação rotineira de Ácido Fólico (5 mg/dia) para prevenir crise megaloblástica, salvo se a dieta for 
comprovadamente rica. A boa hidratação é fundamental para prevenir a falcização por hemoconcentração.
 • Educação: O paciente e a família devem ser treinados para reconhecer sinais de perigo (febre, palidez súbita, aumento do 
baço) e realizar a palpação esplênica. A transição do cuidado pediátrico para o adulto é um período crítico de vulnerabilidade e deve 
ser estruturada para evitar descontinuidade do tratamento.
 • Infecções: crianças falcemicas menores de cinco anos com febre devem ser prontamente internadas e submetidas à 
antibioticoterapia empírica endovenosa, porque há elevado risco de evolução para sepse e morte!
TERAPIA MODIFICADORA DA DOENÇA: HIDROXIUREIA
A Hidroxiureia (HU) é o fármaco de escolha e o único aprovado pelo FDA para uso amplo na doença falciforme.
	 •	 Mecanismo de Ação: Atua principalmente induzindo a produção de Hemoglobina Fetal (HbF). A HbF interfere na polimerização da 
HbS, prevenindo o afoiçamento. Secundariamente, a HU reduz a contagem de neutrófilos e plaquetas (diminuindo a 
inflamação vascular) e a adesão celular ao endotélio.
	 •	 Eficácia Clínica: Reduz a frequência de crises dolorosas e Síndrome Torácica Aguda (STA) em cerca de 50%, diminui a necessidade de 
transfusões e hospitalizações, e reduz a mortalidade cumulativa em 40% a longo prazo. Também diminui o risco de AVC em pacientes 
com Doppler alterado. Crianças apresentam resposta de HbF ainda mais robusta que adultos.
	 •	 Indicações (Diretrizes Americanas): Recomendada para todos os lactentes (>9 meses), crianças e adolescentes, independentemente da 
gravidade clínica, e para adultos com crises recorrentes, STA prévia ou anemia sintomática grave.
	 •	 Monitoramento: Exige controle hematológico regular devido ao risco de mielossupressão (neutropenia/trombocitopenia reversíveis). 
Embora haja preocupação teórica sobre teratogenicidade e carcinogênese, estudos de longo prazo (>17 anos) não confirmaram 
aumento na incidência de leucemia secundária em relação à população falcêmica não tratada. Deve ser suspensa na concepção/
gestação.
MANEJO DAS COMPLICAÇÕES AGUDAS
Episódios Dolorosos (Crise Vaso-Oclusiva)
A dor é uma emergência médica subjetiva. A decisão de internação baseia-se na refratariedade ao tratamento ambulatorial ou 
presença de sinais de alarme (febre >38,3°C, leucocitose acentuada, queda da Hb, dispneia).
	 •	 Tratamento: Os pilares são Hidratação (para reduzir a viscosidade, cuidando para não causar hipervolemia/edema agudo) e 
Analgesia Escalonada.
	 •	 Protocolo Analgésico: Opioides (morfina, hidromorfona) são a base para dor moderada/grave. A dosagem deve ser 
individualizada, preferencialmente em horário fixo ou analgesia controlada pelo paciente (PCA), evitando regimes "se necessário" 
(PRN) que favorecem picos de dor. A meperidina deve ser evitada pelo risco de neurotoxicidade (convulsões) por seu metabólito. 
A reavaliação frequente é vital para titular a dose e monitorar depressão respiratória.
	 •	 O uso de corticosteroides para crise álgica não é recomendado.
	 •	 Só dar Anti-inflamatório se a função renal permitir (se tiver proteinúria, é contraindicado)
Síndrome Torácica Aguda (STA)
Emergência com risco de vida.
	 1.	 Antibioticoterapia com um Beta-lactâmico (cefalosporina 30 geração —> ceftriaxona) + Macrolídeo (azitromicina ou claritromicina)
	 2.	 Oxigenioterapia suplementar, para manter uma SatO2 > 95%.
	 3.	 Analgesia adequada assim como para crise álgica aguda. —> se for 
	 4.	 Monitoramento rigoroso para broncoespasmo, hipoxemia e anemia aguda.
	 5.	 Hemotransfusão simples para melhorar a capacidade de oferta de oxigênio em pacientes sintomáticos com queda > 1.0 g/dL da 
hemoglobina basal. Alvo de Hb de 10g/dL.
	 6.	 Transfusão de troca em casos de rápida progressão da STA, definida por: SatO2 10g/dL, objetivando-se não deixar hemoglobina 
maior que 10, pelo aumento da viscosidade sanguínea)
	 7.	 Tromboprofilaxia.
	 •	 Transfusão: É o pilar do tratamento se houver piora da hipóxia ou queda do hematócrito. A transfusão simples ou 
exsanguíneotransfusão (troca) visa reduzir a % de HbS para 4 horas requer aspiração e irrigação dos corpos cavernosos e uso de agonistas \alpha-adrenérgicos intracavernosos. Se 
refratário após 24-48h, indica-se shunt cirúrgico. Agonistas orais (pseudoefedrina) podem prevenir recorrências, mas não tratam o episódio 
agudo estabelecido.
	 •	 4h:analgesia e hidratação + aspiração dos corpos cavernosos 
	 •	 >24h: injeção de fenilefrina
Sequestro esplênico 
Definição: Aumento abrupto do tamanho do baço com queda da hemoglobina
 • Ressuscitação volêmica imediata para restauração do status volêmico;
	 •	 Transfusão em casos de anemia grave, objetivando-se níveis estáveis de hemoglobina;
	 •	 Em pacientes com sequestro esplênico recorrente ou hiperesplenismo sintomático, avaliar indicação de esplenectomia.
TERAPIA TRANSFUSIONAL E QUELAÇÃO DE FERRO
As transfusões são ferramentas terapêuticas essenciais, usadas em duas modalidades:
 • 1. Transfusão Simples: Para corrigir anemia aguda sintomática (ex: sequestro esplênico, pré-operatório).
 • 2. Exsanguíneotransfusão (Troca): Remove hemácias com HbS e infunde hemácias normais. Preferida em STA grave e 
AVC agudo para reduzir rapidamente a viscosidade e a HbS sem aumentar a viscosidade ou volume excessivamente.
	 •	 Complicações Transfusionais: O principal risco é a Aloimunização (desenvolvimento de anticorpos contra antígenos 
eritrocitários menores). Recomenda-se fenotipagem estendida (Rh estendido + Kell) para sangue compatível.
 • Sobrecarga de Ferro (Hemossiderose): Inevitável em transfusões crônicas. O monitoramento é feito por Ferritina seriada e, 
idealmente, Ressonância Magnética (T2*) hepática e cardíaca.
 • Quelação: Indicada quando Ferritina >1000 ng/mL ou sobrecarga hepática na RM. Opções: Deferasirox (oral, diário), 
Desferroxamina (parenteral, bomba de infusão) ou Deferiprona (oral, boa penetração cardíaca).
SITUAÇÕES ESPECIAIS
	 •	 Gestação: Considerada de alto risco materno-fetal (prematuridade, RCIU, pré-eclâmpsia, piora da anemia). O manejo exige equipe 
multidisciplinar. Recomenda-se AAS em baixa dose (prevenção de pré-eclâmpsia) e monitoramento rigoroso. A transfusão profilática 
não é rotina, mas reservada para casos com histórico de complicações graves. A Hidroxiureia deve ser suspensa antes da concepção.
	 •	 Cirurgia e Anestesia: A anestesia geral carrega risco de atelectasia e STA pós-operatória. A transfusão pré-operatória simples para 
atingir Hb ~10 g/dL é recomendada em cirurgias de médio/grande porte, sendo tão eficaz quanto a transfusão de troca na prevenção 
de complicações, com menos custos e riscos.
Lesão de Órgãos Crônica
	 •	 Nefropatia: Microalbuminúria deve ser tratada com IECA (ex: Captopril) para retardar a progressão. Insuficiência renal terminal é 
manejada com diálise ou transplante, embora com prognóstico reservado.
	 •	 Osteonecrose: Tratamento conservador (fisioterapia, AINEs) é sintomático. Casos avançados exigem artroplastia (prótese), porém com 
taxa de falha elevada a médio prazo.
	 •	 Hipertensão Pulmonar: Triagem com ecocardiograma. O manejo é complexo (sildenafil, bosentana), mas a evidência de eficácia é 
limitada e o risco de efeitos adversos é alto.
TERAPIAS CURATIVAS E FUTURO
	 •	 Transplante de Células-Tronco Hematopoiéticas (TCTH): Única cura clínica estabelecida. Indicado classicamente para crianças 90%). Regimes não-mieloablativos estão expandindo a 
indicação para adultos e doadores haploidênticos.
	 •	 Terapia Gênica: Campo promissor em investigação. Envolve a coleta de células do paciente, correção do gene da globina (via vetores 
virais ou edição gênica CRISPR/Cas9 para reativar HbF) e reinfusão. Visa curar sem os riscos de rejeição imunológica do transplante 
alogênico.