farmaco aula 2 p3

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Farmacologia- aula 2- Professor Nilo (11/08/2015)
Sammy XLVII
Continuação SRAA
Aula passada terminamos exatamente em um ponto em que a gente mostrou o SRAA, mostramos os efeitos da aldrosterona, voltando rapidamente. Pra que é que esse sistema existe? Ele tem a função principal de participar do controle hidroeletrolítico do organismo, dentre outras coisas que veremos nessas e nas outras aulas. 
Bom o que da inicio a esse sistema? Temos no rim um aparelho justa glomerular das arteríolas aferentes, um sistema como se fosse um sensor que percebe a perfusão renal, a concentração de sódio que chega no rim, e percebe a concentração de potássio, se tivermos uma ou duas ou 3 dessas características o sistema é acionado. 
1-A diminuição da perfusão renal, que é o principal estímulo pra liberação de renina, e essa diminuição pode ocorrer por uma diminuição de pressão geral, e essa diminuição pode ocorrer por uma hemorragia, privação de água, queimadura... então existem vários problemas que podem levar a uma baixa perfusão renal, e essa perfusão renal então ela vai ativar o aparelho justaglomerular da arteríola aferente que vai liberar a renina. 
2-Outro estimulo bastante importante é a diminuição da concentração de sódio do sangue que chega no rim, e é percebida pelas células justaglomerulares e a renina também é liberada. E já entendemos o porquê, pois quando libera angiotensina 2, ela libera aldosterona e a aldosterona faz reabsorção de sódio e água e a própria angiotensina 2 absorve diretamente sódio do ducto proximal. 
3-E pro último, mas não menos importante é a concentração do potássio que também é um estimulo, mas agora o contrario do sódio, se esse aparelho perceber que a concentração do potássio está aumentada, ele também libera renina, que em ultima analise aumenta aldosterona, que reabsorve, no túbulo distal e no ducto coletor, sódio, por consequência água e diminui a reabsorção de potássio, ou seja, ela reabsorve sódio em troca do potássio, então com isso eu vou resolver aqueles três problemas, com liberação de angiotensina 2 e de aldosterona dessa forma que eu comentei pra vocês. 
	Finalizamos aula passada falando que isso é muito bonito, “vocês” quem deram o nome até, falaram que era um sistema endócrino circulante, é o que conheceram até essa época, depois, com evolução da biologia molecular, alguns cientistas importantes do cenário mundial, começaram a levantar hipóteses. Um deles levantou que o angitensinogenio só tem no fígado, mas será que não tem no rim? E quando vê tinha, e eles foram percebendo isso, aí uma vez que você tem a maquinaria pra formar um SRA não convencional que não seria esse, é normal que os cientistas pensassem, se tem angiotensinogenio no rim, tem ECA no rim, já tem renina mesmo, isso pode ter um SRAA no tecido, no rim pra atender as necessidades do rim, e tem, tanto que já até elaboraram a teoria, e tem o circulante pra atender as necessidades do organismo.
Nós não temos a hemoglobina que atende o organismo? Não temos a mioglobina que atende as necessidades do musculo? Então ai eles apresentaram num congresso, e isso deu briga mesmo, e quem provou isso foi um senhor médico de quase 80 anos, todos apontaram o dedo na cara dele mas ele saiu vencedor nesse congresso, o negocio foi tão feio que eles mudaram a programação do congresso, pois o senhor levou os dados e provou pra turma. 
Então o que acontece, eles propuseram esse sistema tecidual, e ele já foi com uma proposta muito convincente, factiva, primeiro ele mostrou o que tinha de mais fino na época de biologia molecular, tem que ser convincente, o mais importante é a resposta e o método, então ele apresentou tudo e montou o SRA nesse tecido e mostrou a utilidade, por exemplo, hipertrofia cardíaca, ele mostrou a parte básica e a parte clínica, tem um estudo que mostra que em animais com hipertrofia cardíaca que a gente induz, o SRA do coração está hipeativado, então ele está produzindo mais angiotensina 2 do que deve, e angiotensina 2 é nitrogênio, então não é só hipertrofia, é hipertrofia e hiperplasia, então ele provava que o SRA tecidual tinha importância fisiológica e patológica também. 
Mas como funciona esse SRA tecidual? E ele disse, tem varias formas, por exemplo, no tecido renal, nos diferentes tipos de células elas são vizinhas, então, pode ter o SRA tecidual parácrino, que é um tipo de célula produzindo a renina, a outra o angiotensinogenio, a outra a ECA, e depois eles liberal ali no interstício, no tecido, e se da o SRA parácrino. E tem também o autócrino, que é o SRA tecidual em que uma determinada célula produz tudo que ela precisa, e se ela produz tudo que ela precisa então ela mesma resolve o problema. Tem um outro conceito, o intrácrino, mas não iremos falar dele.
 E depois que rompeu essa barreira, viu que na hipertensão arterial a pessoa que não trata direito, acontece uma coisa que chama remodelamento cardiovascular, tem tudo haver com uma hiperprodução de angiotensina 2 no vaso, principalmente no musculo liso, então o aumento da camada de musculo liso vascular, gera uma contração mais forte, e isso é patológico, feito pela angiotensina 2 tecidual. Isso aconteceu na década de 90 pra vocês se situarem.
(pergunta de aluno) Paciente estava tomando medicamento que deu inchaço no coração, esse medicamente pode ter haver com esse SRA? O medicamento não, se for medicamento ligado ao SRA ele iria estar inibindo esse sistema, então pelo contrario ele é um tratamento pra essa hipertrofia. 
(pergunta inaudível) Quando eu falo tecidual pode ser em qualquer tecido, cérebro, rim, baço... na verdade o SRA circulante é o mais afetado pelos medicamentos, mas tem alguns medicamento que também afetam o SRA tecidual, mas não posso te garantir que todos, mas ai teria que testar todos. 
Tem um medicamento que atua tanto no sistema tecidual quanto no circulante, ele atua no tecidual em concentrações menores do que no circulante, então acredito que esses medicamentos possam atuar no tecidual, agora com certeza uns irão atuar mais no tecidual de alguns órgãos, uns mais no rim, uns mais no coração, ai vai da afinidade da molécula do medicamento com o tecido em questão que estamos falando. 
No congresso, ainda tinha gente que duvidava, ai veio um pessoal de uma empresa farmacêutica que levou o medicamento lançado que se chama ramipril, que é um do inibidores da ECA, como captopril, maleato de enalapril.. ele levou o pessoal que mostrou um estudo maravilhoso, e mostraram um estudo de quando eles estavam estudando o ramipril, antes dele ir pras farmácia, entre a fase 2, fase 3 de pesquisa clínica, e chegou num ponto que eles precisavam estabelecer a dose. Então eles fizeram vários grupos que tomavam doses diferentes do ramipril, isso chama curva dose resposta, você faz isso em animais e depois que tem toda segurança pode fazer em humanos, então ele começou com doses muito pequenas, e o ramipril funciona a partir de 5mg pra hipertensão arterial. Mas muitos pacientes que tem hipertensão arterial desenvolvem uma doença chamada Hipertrofia Ventricular Esquerda (HVE) e isso não é bom, é uma das consequências da Hipertensão Arterial (HÁ), e se eu não tratar a HA, vai tendo cada vez mais HVE, e essa hipertrofia vai crescendo o lado esquerdo do coração e pode levar uma insuficiência cardíaca, e isso é diagnosticado pelo ECG.
É comum pacientes com HA, terem HVE. E eles notaram que um paciente tomando 5-10mg, a pressão caiu lindamente, e foi imposto a dose de 5 a 10mg do medicamento por dia. Agora a rebarba do estudo foi melhor do que o estudo, alguns pesquisadores começaram a analisar e perceberam naqueles grupos, que tomaram sei lá, 1mg, estou chutando o valor, não abaixou o pressão, mas ele apresentou um estado muito bom que foi a redução da HVE, e os que tinham HA e HVE e tomaram o medicamento, a pressão pode não ter alterado mas melhorou a HVE, e isso iria passar despercebido pelos pesquisadores, e um deles percebeu isso, que o ramipril em baixa quantidade consegui inibir o SRA tecidual do coração, inibindoa ECA, forma menos angiotensina 2 no coração, que é hipertrófico e hiperplásico. E o ramipril foi o primeiro inibidor da ECA tecidual, bom para pessoas que tem HVE e não tem pressão alta. E depois apareceram outros inibidores da ECA tecidual.
Na época os fabricantes de captopril e enalapril fizeram o teste pra ver se erma inibidores também, o enalapril deu um pequeno efeito mas o captopril não. Hoje tem outros estudos do enalapril que diz que ele é tão bom como o ramipril pra isso, mas eu não acredito que seja.
Visto isso eu vou mostrar pra você agora que foram quebrados alguns paradigmas, esse de ter sido só circulante, e ele é tecidual e circulante. Depois tinha outro paradigma, na década de 80, 90 era conhecida só a agiotensina 2, no máximo era conhecida uma outra angiotensina, a 3, que tinha os mesmos efeitos da 2, mas em menor magnitude, era menos potente que angiotensina 2, não tinha efeito vasoconstrictor, reabsorvia sódio, liberava vasopressina, liberava aldosterona, só que em menor magnitude.
 Então o SRA conhecido era esse, então alguns cientistas começaram a estudar esse sistema, usando um aparelho de cromatografia liquida (HPLC) e media no sangue o que aparecia, e começava a aparecer no sangue substancias agiotensinicas diferentes da angiotensina 1, da 2 e da 3, ai foi outra briga, e isso é o que tá dando o que falar, sabemos que as angiotensinas menores tem muito efeito, cada vez mais, e já esta saindo da área acadêmica e já está começando a entrar na área terapêutica, alguns medicamentos já estão sendo estudados, como os que bloqueiam ou imitam essas angiotensinas.
 E começou a se encaixar, num estudo interessante na australia, que tratava hipertensos com enalapril, com inibidor da eca, bloqueando a enzima, então teoricamente tem uma diminuição da angiotensina 2 e reduz a pressão. O sangue desses foi coletado antes e depois de tratar com inibidor da ECA, ele observou que a angiotensina 2 no sangue, depois do tratamento, estava baixa. E tinha uma agiotensina que eles já conheciam na época que é a angiotensina (1-7) (ang- (1-7)), que todos falavam que era produto do metabolismo, e o que aconteceu, sobre essas condições, essa angiotensina aumentou 25 vezes na circulação do paciente, e ai que eles começaram a estuda-la. E essa angiotensina 1-7 vem de vários lugares, ela pode vir da angiotensina 2, mas nesse caso ela veio da 1, e de outros lugares (como da angiotensina 1 a 9). 
Angiotensina 1 é uma angiotensina que tem 10 aminoácidos, a angiotensina 2 tem 8 aminoácidos, a ECA tira 2 aa da angiotensina 1 ela se torna 2, então essa angiotensina 2, pode ser chamada de angiotensina 1-8, e essa angiotensina 1-7 é a angiotensina 2 menos a prolina, que é o aa 8 da angiotensina 2. E dessa angiotensina (1-7) tem a ang (3-7), ang (1-5), ang (2-7), ang (1-6). E temos também a angiotensina IV, e ang (3-8). Essa angiotensina 3 e uma angiotensina (2-8), e agora começa fazer sentido eu falar pra vocês sobre a prolina, na 1-7 não tem prolina, e ela tem os efeitos totalmente contrários da angiotensina 2, já na angiotensina 3 tem prolina, ela não tem o primeiro aa, e ela tem os efeitos iguaizinhos ao da angiotensina 2, ela só é menos potente, então mostra que a prolina é responsável pelos efeitos da angiotensina 2 e 3. 
Angiotensina I: Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu
Angiotensina II: Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe
Angiotensina III: Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe
Angiotensina IV: Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe
Angiotensina 1-7: Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro
Angiotensina 1-9: Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His
(obs: o professor disse que a Ang 1-7 não tem prolina mas não sei se ele confundiu ou ouvi errado, pois pelo esquema acima parece que ela tem)
O que eu quero mostrar é que tudo isso que eu coloquei, hoje em dia tem efeito biológico. Exemplo: angiotensina 2 é vasoconstrictora, e angiotensina 1-7 é vasodilatadora, melhora do reflexo barorreceptor (receptores de pressão no seio aórtico e carotídeo), contrario da ang 2, que piora o baro-reflexo, atrasa ele, a angiotensina 1-7 e a 2 liberam vasopressina. Um efeito interessante é que a ang 1-7 é antiprolifertiva, antimitogenica, e a angiotensina 2 é mitogênica, estudos recentes dizem que ela pode estar envolvida com o câncer, ela aumenta células do vaso sanguíneo, piorando hipertensão. Ang 1-7 é antifibrotica, e a ang 2 é fibrótica. Além de tudo a ang 1-7 é antiinflamatoria, contrario da ang 2 que é inflamatória. Hoje sabemos que varias doenças são inflamatórias, como arterosclerose, e hoje tem equipamentos que a gente consegue através do cateterismo, chegar até a placa e medir a temperatura da placa de ateroma, essa temperatura, se estiver elevada, mostra alta atividade inflamatória da placa, e placa assim pode romper a qualquer momento, podendo entupir algum vaso. A angiotensina 2 hoje, esta na fisiopatologia da doença renal crônica, que é considerada também uma doença que tem poder inflamatório. Teriam vários outro efeitos mas esses estão bons.
	ANGIOTENSINA (1-7)
	ANGIOTENSINA 2
	Vasodilatadora
	vasoconstrictora
	melhora reflexo barorreceptor
	piora reflexo barorreceptor
	libera vasopressina
	libera vasopressina
	Antiprolifertiva (antimitogênico)
	Proliferativa (mitogênico)
	antifibrotica
	fibrótica
	antiinflamatoria
	inflamatória
Essas outras angiotensinas [(1-5), (3-7) (2-7) (1-6)] estão sendo estudadas pois são psicoativas, aumenta a capacidade exploratória dos animais que foram injetados elas. Parece que essas angiotensinas participam no processo de aprendizagem, melhoram a memória de retenção. Já a (3-8) parece que ajuda na aprendizagem e também melhora o fluxo sanguíneo renal.
Próxima aula falaremos mais da angiotensina 1-7, pois dentro desse sistema ela tem um jeito próprio de agir, e como ela age, na maioria das vezes, se opondo aos efeitos da angiotensina 2, aí nos vamos falar que ela é uma via contra regulatória do SRAA. Vendo na pratica, em animais que induzimos a insuficiência renal crônica, e que a gente trate eles com um medicamento agonista da angiotensina (1-7) (AVE) eles melhoram da insuficiência renal crônica. Ratos com fibrose hepática também reverte boa parte da fibrose, pois ele é anti-fibrótico. Tem um estudo mostrando que o agonista da angiotensina 1-7, melhora até o desempenho sexual, pois ele é vasodilatador, como o viagra.