Apostila COMPLETA de Imunologia

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FESO
Medicina Veterinária
Imunologia ***
Por: Giselle Keller El Kareh de Souza
2004
Imunologia
Introdução:
2000 AC – Egito – Registros históricos de graves epidemias;
Crenças – espíritos, demônios ou influências místicas;
Velho testamento – livros históricos que relatam a ocorrência de pestes (lepra);
OBS: Como não havia conhecimento das causas das doenças (os antígenos) nem do sistema imune, as relacionavam com castigo por terem cometido pecados, ou seja, era vontade divina. Quando ocorria a cura da doença, acreditava-se que haviam sido perdoados daquele pecado.
Tucides – Atenas, 430 AC – foi o primeiro estudioso que começou a questionar o por quê de alguns morrerem e outros se curarem da mesma doença;
A importância do conceito de doença infecciosa: doença clinicamente manifesta, do homem ou dos animais, resultante de uma infeção;
1798 – Edward Jenner – considerado o pai da imunologia. Constatou que as pessoas que trabalhavam com bovinos não contraiam a varíola grave, que causava morte. Contraiam uma varíola mais branda, que não causava grandes problemas. Constatou que existiam dois agentes infecciosos: a varíola bovina (branda) e a humana (grave). Inoculando o vírus da varíola bovina em humanos, eles desenvolviam anticorpos contra os dois tipos de varíola. Com isso, se contraíssem o antígeno da varíola humana, não desenvolviam a doença, pois estavam imunes. Era um tipo de vacina. 200 anos após esse experimento, conseguiu-se a erradicação da varíola;
1880 – Louis Pasteur – vacinas atenuadas: anti-cólera e anti-rábica. Inoculando um vírus atenuado (enfraquecido, velho, ou morto) o organismo não contrai a doença e desenvolve anticorpos;
1890 – estudos sobre os anticorpos;
1895 – descobriu-se que a fagocitose é muito aumentada pela imunização;
1899 – descobriu-se que a lise das células pelos anticorpos requer a cooperação de fatores séricos denominados Complemento.
O Sistema Imune
	É uma organização de células e moléculas com funções especializadas na defesa contra as infeções. Existem dois tipos de imunidade:
Natural ou Inata: já nasce com o indivíduo e permanece por toda a vida. É composta por barreiras físico, químico ou biológicas (pele, mucosa, pH, flora bacteriana), por fatores solúveis (sistema complemento – promovem a lise das bactérias, proteínas que provocam essa lise – citocinas (surgem com o aparecimento de antígenos, são proteínas, hormônios, produzidos pelo sistema imune) e por células (neutrófilos, macrófagos, natural killers).
Adaptativa ou Específica: depende do aparecimento de um antígeno – vírus, bactéria, etc. Precisa de um estímulo, de um agente agressor que desencadeie uma resposta. Confere imunidade específica contra a reinfeção por um mesmo microrganismo. Parte dessa resposta envolve a indução de anticorpos (imunoglobulinas). Os anticorpos presentes no indivíduo refletem diretamente as infeções as quais ele foi exposto.
Na imunidade natural, não é necessária a exposição prévia a um microrganismo, como ocorre na adaptativa, onde os anticorpos só são produzidos após a infeção. Estes anticorpos são específicos para o microrganismo infectante.
Tanto a imunidade inata como as respostas adaptativas dependem da atividade dos leucócitos.
	
	Natural
	Adquirida
	Barreiras Físico-químicas
	Pele, membranas, mucosas
	Sistemas imunes cutâneos e de mucosas. Anticorpos nas secreções mucosas
	Moléculas Circulantes
	Complemento
	Anticorpos
	Células
	Fagócitos (macrófagos, neutrófilos), células NK
	Linfócitos
	Mediadores Solúveis Ativos em outras Células
	Citocinas derivadas de macrófagos como os IFN-a e IFN-b
	Citocinas derivadas de linfócitos como o IFN-y
Células do Sistema Imune
	A maturação (desenvolvimento) das células do sangue possui duas origens: Progenitora Mielóide e Progenitora Linfóide. Ambas se originam de células indiferenciadas.
Progenitora Mielóide: se originam da medula óssea – megacariócitos (plaquetas), CPU eritróide (hemácias), CPU dos basófilos (basófilos) e CPU dos eosinófilos (eosinófilos), que compõem os agranulócitos, e CPU dos granulócitos (neutrófilos e monócitos).
Progenitora Linfóide: se originam do Timo – linfócitos T; ou da medula óssea – linfócitos B.
Tipos de Respostas Imunes Adaptativas
Resposta Imune Humoral: mediada por moléculas do sangue, responsável pelo reconhecimento específico de antígenos. Estas moléculas são chamadas de anticorpos, mediadas por linfócitos B (anticorpos contra antígenos extra-celulares).
Resposta Imune Celular: mediada por linfócitos T (anticorpos contra microrganismos intracelulares). A célula T citotóxica provoca a lise da célula infectada.
OBS: Os anticorpos sempre iniciam seus efeitos biológicos pela ligação com antígenos. Os antígenos podem ser bactérias extra-celulares (resposta humoral), micróbios intracelulares em um macrófago (resposta celular), vírus intracelular replicando-se no interior de uma célula infectada (resposta celular).
Mecanismos dos Anticorpos
Neutralizam o antígeno (se ligam a estes antígenos impedindo sua entrada na célula). São fagocitados por macrófagos.
Opsonização – aumentam a fagocitose destes antígenos ligados a anticorpos.
Ativação do complemento – aumenta a fagocitose de antígenos ligados a proteínas do complemento e anticorpos.
Características Fundamentais das Respostas Imunes
Especificidade: as respostas imunes são específicas para antígenos distintos;
Diversidade: distintas especificidades antigênicas;
Memória: capacidade de indução de memória imunológica;
Auto-regulação:
Discriminação entre o próprio e o não próprio: tolerância aos self-antígenos – reconhecem antígenos estranhos e não os próprios do organismo.
Fases das Respostas Imunitárias Específicas
Fase Cognitiva: reconhece o antígeno e se multiplica (proliferação) – apresentação do antígeno;
Fase de Ativação: ocorre a diferenciação, a ativação e auto-estimulação de sua multiplicação;
Fase Efetora: eliminação das bactérias.
OBS: Hipótese da Seleção Clonal – a fase de ativação é uma fase clonal, onde clones das células originárias da fase cognitiva (específicas) são produzidos e proliferam.
Antígenos – qualquer substância que pode ser especificamente ligada por uma molécula de anticorpo, ou seja, moléculas reconhecidas por receptores de linfócitos. Antígenos capazes de induzir respostas imunes são chamados de Imunógenos.
Fase de Latência – é o período que leva para que o antígeno inoculado pela primeira vez apresente uma resposta de anticorpos do organismo. Em uma segunda inoculação, essa resposta é quase imediata, graças as células de memória, que reconhecem o antígeno e apresentam seus anticorpos. Isso ocorre porque, ao ser inoculado pela primeira vez, o organismo precisa identificar o antígeno e desenvolver anticorpos para combatê-lo, o que leva algum tempo.
CD – Cluster Designation Number – Clube de Designação, ou grupo de designação (GD).
Imunofenotipagem – marcação celular; caracterização das células sangüíneas; identificação de subtipos de linfócitos (receptores CD8, CD4, CD3). Através dessas moléculas (receptores) ocorrem as interações (reconhecimento) entre as células e os antígenos e as outras moléculas.
OBS: O CD8, ou T citotóxico, é importantíssimo nas infeções virais.
Resposta Imune Inata
Hematopoiese
	É a formação das células do sangue.
	Todas se originam da medula óssea e se dividem em Precursora Mielóide e Precursora Linfóide (são duas linhagens diferentes).
Via de entrada de patógenos
Vias aéreas (gotículas inaladas);
Trato gastrointestinal (água ou alimentos contaminados);
Trato reprodutivo (contato físico);
Epitélio externo (contato físico, ferimentos ou arranhões, picadas de insetos).
Quando patógenos penetram pela pele, a imunidade inata entra em ação através de células fagocíticas. Se não for suficiente para eliminar o fagócito, entra em ação a imunidade adquirida.
Barreiras contra a infeção
Mecânicas: célulasepiteliais unidas por junções fortes; fluxo longitudinal de ar ou de fluidos através do epitélio (espirro); movimento de muco pelos cílios do epitélio respiratório.
Químicas: ácidos graxos (pele); enzimas (lisozima – saliva, suor, lágrimas; pepsina – intestino); pH baixo (estômago); peptídeos antibacterianos; defensinas (pele, intestino); criptidinas (intestino).
Microbiológicas: a flora normal compete por nutrientes com a flora patogênica.
Células
Macrófagos: apresentadores de antígenos. São mononucleares. Responsáveis pela produção de citocinas, pela lise dos antígenos fagocitados e pela produção de APC. Possuem os mesmos grânulos que os neutrófilos. Os macrófagos se originam dos monócitos, encontrados no sangue periférico (não há macrófagos no sangue periférico, só monócitos). Nos ossos os macrófagos são chamados de osteoclastos; nos pulmões de macrófago alveolar; no fígado de células de Kupfer; no tecido conjuntivo de histiócitos; e no cérebro de micróglia.
Neutrófilos: são os mais comumente encontrados, correspondem a 95% dos fagócitos circulantes.
Natural Killers (NK): citotoxidade celular; atividade LAK; exocitose de grânulos citotóxicos; produção de citocinas. Se localizam no sangue, baço e no útero de fêmeas grávidas.
Eosinófilos: diminuem a resposta inflamatória; liberam histamina (mediador químico); morte de parasitas.
Mastócitos: liberação de grânulos como a histamina.
Fagocitose
	Há a ingestão de um antígeno, formando um fagossoma. Os grânulos do fagócito se unem com o fagossoma e formam o fagolisossoma, degradando a partícula. Nos grânulos se encontram lisossomas (enzimas). Os lisossomas se dividem em grânulos primários e secundários. Os grânulos primários são: defensinas (matam bactérias gram-positivas), mieloperoxidase (explosão respiratória), hidrolases neutra e ácida (degradam produtos bacterianos) e lisozima. Os grânulos secundários são: também a lisozima (destrói a parede celular das bactérias), lactoferrina (liga-se ao ferro sendo competidora, faz com que sobre menos ferro para se ligar aos patógenos) e colagenase.
OBS: Quimiotaxia – faz com que os macrófagos migrem para o local infectado.
Órgãos Linfóides
Centrais ou Primários
	São aqueles em que os linfócitos se originam e ficam maduros. Local onde os linfócitos auto-reativos (que reagem contra seus próprios antígenos – proteínas) são suprimidos ou inativados. Medula óssea e, nas aves, bolsa cloacal ou bursa de Fabrícius (linfócitos B), Timo (linfócitos T).
Periféricos ou Secundários
	Locais onde os linfócitos maduros respondem aos antígenos estranhos. Locais onde se iniciam as respostas adaptativas: linfonodos, baço, tonsilas.
Timo
	Possui cortical e medular. Na cortical encontramos os timócitos, que são células imaturas, que não possuem os receptores de linfócitos (CDs) nem os marcadores de antígenos (antigênicos). Na medular já encontramos timócitos expressando marcadores e receptores. A partir de então são encaminhados para os órgãos periféricos.
Periféricos:
Linfonodos – localizam-se nos epitélios, mucosa dos tratos gastrointestinal, respiratório, tecido conjuntivo. Funções: coleta de antígenos estranhos; as células do linfonodo pesquisam a presença de material antigênico estranho. É nos linfonodos onde se iniciam as respostas dos linfócitos aos antígenos protéicos originados na linfa.
Baço – se localiza no quadrante superior esquerdo do abdome. Funções: Poupa Vermelha – eliminação de eritrócitos velhos; importante filtro para o sangue. Macrófagos presentes na polpa vermelha são responsáveis pela eliminação de substâncias estranhas, mesmo na ausência de respostas imunes adaptativas. Poupa Branca – constituída por linfócitos B e T. O baço é o principal local de respostas imunes a antígenos originados no sangue.
Tonsilas – palatinas, linguais e faríngeas.
Apêndice Cecal – localizam-se na porção inicial do cólon.
Placas de Peyer – localizam-se no intestino delgado.
OBS: Células dendridicas são células fagocíticas, muito importantes nas respostas imunes adaptativas. Originam-se na medula óssea e migram para os órgãos periféricos.
	As células apresentadoras de antígenos, após processarem o antígeno, o apresentam aos linfócitos (dentro dos linfonodos), os ativando. Os linfócitos passam pela fase clonal e passam a ser efetores, capazes de eliminar o antígeno. Além disso, passam a ser células de memória imunológica, pois guardam a informação sobre esse antígeno.
Doença de Gumboro
	É transmitida por um vírus (Birnavirus) da família Birnaviridae. É um vírus RNA (os vírus podem ser do tipo RNA ou DNA – ou possuem RNA ou DNA, nunca os dois). Possui quatro proteínas: VP1, VP2, VP3 e VP4.
	São vírus não envelopados (não possuem um envelope lipídico). Possuem simetria icosaédrica e podem ser encontrados dois subtipos: sorotipo 1 (patológico) e sorotipo 2 (apatológico). Atacam aves, se alojando na bolsa cloacal (bursa de Fabrícius), afetando o sistema imune, deixando as aves sem proteção imunológica. É conhecida como a AIDS das aves. Sua transmissão pode ser dar pela saliva, pelas fezes e até pelo ar.
OBS: Os linfócitos B possuem anticorpos ligados a sua membrana. Na presença do antígeno correspondente, o linfócito B libera o anticorpo (receptor antigênico) que se liga ao antígeno. Cada receptor antigênico liga-se a diferentes antígenos e cada célula possui uma única especificidade antigênica.
	O receptor antigênico do linfócito B é um anticorpo ligado a membrana da célula. O receptor antigênico do linfócito T é uma molécula.
Antígeno: qualquer molécula que pode se ligar especificamente a um anticorpo e ativar células do sistema imune (gerar resposta imunológica).
Imunógenos: moléculas capazes de, por si mesmas, gerar respostas imunes.
Haptenos: são moléculas que podem reagir com o anticorpo, mas não são capazes de, por si mesmas, induzir uma resposta imune adaptativa. Os haptenos devem ser quimicamente unidos a portadores protéicos para poderem evocar respostas em anticorpos ou células T. Ou seja, devem estar unidos a uma proteína carreadora.
	(Os antígenos nem sempre são imunógenos, mas todo imunógeno é um antígeno).
Epítopo ou determinante antigênico: é o sítio de ligação, o local no antígeno que é reconhecido pelo anticorpo. Podem ser conformacionais ou descontínuos, contínuos ou lineares.
Antígenos timo dependentes: dependem do linfócito T para estimular a resposta imune.
Antígenos timo independentes: podem ser imunogênicos (gerar resposta imune) sem a participação dos linfócitos T.
Antígenos específicos: substâncias que ativam os linfócitos T e B após entrarem em contato com seus receptores específicos (TCR ou Igs).
Antígenos inespecíficos: ativam linfócitos T e B por mecanismos inespecíficos, não necessitando ter especificidade para TCR ou Igs. Também são chamados de mitógenos.
	Para imunizar um animal, há uma dosagem ótima, onde, se aplicar uma dose baixa ou alta, pode induzir a tolerância. As melhores aplicações são a subcutânea e intraperitoneal pela grande presença de macrófagos, que logo fagocitam os antígenos atenuados ou inutilizados da vacina.
	As moléculas de imunoglobulinas (Igs) são formadas por cadeias leves (peso molecular menor) e cadeias pesadas (peso molecular maior), unidas por ligações de sulfetos. Além disso possuem regiões variáveis (onde os aminoácidos formadores variam) e regiões constantes (sempre os mesmos aminoácidos). A região constante é formada por duas cadeias pesadas, a variável é formada por uma cadeia pesada e uma leve.
	A região das ligações de sulfetos é suscetível a ação de enzimas proteolíticas, podendo ser quebrada. Essa região é chamada de dobradiça, dá maleabilidade a molécula. É a responsável pela forma tridimensional da Ig, sendo formada por cerca de 110 aminoácidos.
	É uma molécula divalente, onde suas duas porções superiores (dois sítios de ação) podem identificar dois antígenos diferentes. Correspondem as regiões variáveis. A regiãovariável é chamada de Fab, e a constante é chamada de FC e outras células do sistema imune possuem receptores para FC.
	A Ig possui subtipos: IgA, IgM, IgE, IgD e IgG. A IgA pode formar dímeros ou trímeros. A IgM pode formar pentâmeros. As demais só formam monômeros. Esses polímeros são formados após o desligamento das Igs dos linfócitos B. Essas moléculas se unem e formam os polímeros.
	A IgG corresponde a 80% das Igs, sendo o mais abundante dos anticorpos produzidos pelas respostas imunes secundárias, além de ser a única que consegue ultrapassar a barreira placentária.
	A IgM corresponde a 10%, sendo a mais abundante produzida pelas respostas imunes primárias (inflamações agudas).
	A IgD também corresponde a 10% das Igs, mas ainda não se sabe ao certo qual sua função.
	A IgA corresponde de 10 a 15%, e é a mais importante na defesa das mucosas (saliva, lágrima, muco intestinal, leite, etc.). Está relacionada a imunidade local.
	A IgE corresponde a apenas 0,2%, mas é muito potente e é de extrema importância nas respostas alérgicas.
	Em exames sorológicos, se detectar a presença de IgM, significa que está, ou esteve a pouco tempo, com a doença correspondente ao IgM específico detectado no exame. Se a imunoglobulina encontrada no exame for uma IgG, significa que já teve, mesmo que há muitos anos, contato com o antígeno correspondente a esta IgG, estando imunizado contra ele.
OBS: A resposta inata possui diversidade limitada e não possui memória. A adaptativa possui diversidade muito ampla e possui memória.
Sistema Complemento
	O sistema complemento é um dos principais mecanismos efetores da resposta imune humoral e importante mecanismo efetivo da imunidade inata. Consiste de proteínas plasmáticas, que interagem entre si ou com outras moléculas do sistema imune, de maneira altamente regulada, num evento cascata. Essas proteínas são inativas (zimógenos) e, quando o sistema complemento é ativado, desencadeia uma cascata de reações que resultam na ativação de outros componentes deste sistema.
	Apenas os produtos desta ativação apresentam atividade biológica e podem se ligar (por covalência) a superfície celular dos micróbios ou anticorpos ligados aos micróbios e outros antígenos.
	Possui três vias: Via Clássica – ativada por complexos antígeno-anticorpo; Via Alternativa – ativada pela presença de patógenos e ausência de anticorpos; e Via das Lecitinas – ativada na ausência de anticorpos e pela ligação dos polissacarídeos microbiais à lecitinas circulantes. As lecitinas possuem facilidade de se ligar a açúcares.
	As funções do sistema complemento são: opsonização, destruição direta dos patógenos, recrutamento das células inflamatórias (resposta a inflamação).
Via Clássica
	Só a IgG e a IgM fixam o complemento, ativando-o, sendo que a IgG é monomérica, fixa menos que a IgM, que é polimérica. A IgG solúvel (livre) não ativa o complemento. Só ativa quando está ligada ao antígeno. A IgM, por sua formação pentamérica, é um potente ativador do complemento, tendo várias moléculas onde pode se ligar.
A via clássica se inicia com ligação do C1 ao complexo antígeno-anticorpo.
O anticorpo se liga ao antígeno pela porção Fab. O primeiro constituinte da via clássica é o C1 (uma das proteínas que compõe o sistema complemento) – é o primeiro a se ligar. O C1 se liga a porção FC do anticorpo. É composto por C1Q, C1R2, C1S2. Em seguida, o C4 se liga a C1 e sofre clivagem, se dividindo em C4b e C4a. C4b se liga a superfície do antígeno e C4a fica livre, tendo outra atuação (que veremos mais a frente). Surge C2, que se liga a C4b e sofre clivagem, se dividindo em C2a e C2b. C2a permanece ligado a C4b, originando a C3 convertase, que faz a clivagem de C3 em C3a e C3b. C3b se liga ao antígeno e alguns se ligam a C4b e C2a, formando a C5 convertase, que faz a clivagem de C5 em C5a e C5b.
Via das Lecitinas
Ocorre igual a via clássica, sendo que C1 se liga direto ao patógeno, sem a presença do anticorpo.
Via Alternativa
Na presença do patógeno, ocorre a clivagem expontânea do C3, onde C3b se liga a superfície do patógeno (parte é inativada por não se ligar ao patógeno e permanecer na fase fluida). Surge um fator B que se liga a C3b, ficando suscetível a proteólise (fator D) que o quebra em Bb e Ba. Bb permanece ligado a C3b, formando C3 convertase, que cliva mais C3. C3b mais Bb e mais outra C3b formam C5 convertase, que fará a clivagem de C5.
A C5 convertase (nas 3 vias) cliva C5 em C5a e C5b. C5b se liga a C6 e, em seguida, a C7 e C8. Ambas se ligam a célula (microrganismo) e expõem a porção hidrofóbica de sua membrana. Chegando a C8, há a indução da formação de C9 (MAC, polímero de formato anular que consiste num complexo de ataque), que forma poros, se inserindo na membrana. Essa célula acaba por morrer, tendo sua membrana destruída.
	Funções dos Componentes do Sistema Complemento
	Opsonização e fagocitose
	C3b, iC3b (opsoninas)
	Ligadas a superfície dos patógenos, se ligam a CR1, aumentando a atividade fagocítica de neutrófilos e macrófagos
	Estímulo a resposta inflamatória
	C5a, C3a, C4a (anaflotoxinas)
	Degranulação e liberação de histamina e mediadores inflamatórios. Quimiotaxia
	Citólise
	C5 a C9
	Formação do MAC
	Remoção de imuno complexos
	Via Clássica, pelo C3b
	O complexo Ag:Ac ligado a C3b se liga a CR1 das hemácias, que remove esse Ag:Ac levando para o fígado e baço
	Ativação de linfócitos B
	iC3b, C3dg
	CR2 é um co-receptor da ativação dos linfócitos B
CR = Receptor do Complemento; iC3b = C3b inativado na via alternativa
C3dg = C3 que não participa na via do complemento.
	As hemácias possuem receptores CR1, que se ligam ao complexo formado na via clássica, levando o complexo para o fígado e baço onde serão destruídos por macrófagos.
Resumindo: 1- ligação de anticorpo a um microrganismo; 2- ativação do complemento; 3- lise celular.
	O sistema complemento possui reguladores que estão presentes nas nossas células, inibindo a ação do complemento na ausência de microrganismos.
	Deficiências no sistema complemento (falta ou excesso de produção de algum fator) acarreta em doenças. A maioria dessas deficiências são de causa genética.
	
	A porção de cadeia leve das imunoglobulinas podem ser de dois tipos: ( (kapa) e ( (lâmbida). A proporção de ambas diferencia de espécie para espécie. A IgG no homem possui a proporção de 2( para 1(, já o rato possui 20 kapa para 1 lâmbida.
Alótipos – diferenças antigênicas nas imunoglobulinas séricas (do soro) determinadas geneticamente, variando nos diferentes membros da mesma espécie.
Idiotipos – alterações nas seqüências de aminoácidos encontrados nos domínios variáveis das cadeias leves e pesadas.
Linfócitos T
	O TCR (uma proteína – molécula protéica) é o receptor do linfócito T. É formado por 2 cadeias: ( e (. A cadeia ( se divide em porção constante (próxima a membrana) e porção variável. O mesmo ocorre com a cadeia (.
	A célula T não é capaz de, sozinha, reconhecer o antígeno, como a B faz. Precisa dos apresentadores de antígenos.
O sítio de ligação do receptor de célula T é um só, diferente do da célula B, que possui dois sítios. A molécula receptora (TCR) da célula T não se desliga da célula (pela porção constante), permanece ligada a ela. Diferente dos linfócitos B, onde a Ig se desliga da célula.
Os linfócitos T podem ser:
CD4 – T auxiliar (helper) 1 e T auxiliar 2. Auxiliam na resposta imune. O Th1 e o Th2 produzem citocinas. O Th1 atua na resposta inflamatória e o Th2 nas respostas humoral e em alergias. Possuem associação com MHC de classe II.
CD8 – T citotóxico 1 e 2. Liberam grânulos citotóxicos. O Tc1 atua nas respostas inflamatórias e o Tc2 nas respostas humoral e alergias. Possuem associação com MHC de classe I.
MHC
	É um complexo de histocompactibilidade principal. É uma região de genes altamente polimórfica, cujos produtos são expressos na superfície de várias células.
Propriedades biológicasdo MHC
	Rejeição aos enxertos; relação com as doenças, regulação da resposta imune (apresentação de antígenos).
	Os linfócitos T interagem somente com células que carregam o antígeno associado ao MHC, e não com os antígenos solúveis (livres).
	Os padrões de associação do antígeno das moléculas de classe I ou de classe II, determinam os tipos de linfócitos que serão estimulados pelas diferentes formas de antígenos.
	Os genes do MHC controlam as respostas imunes a antígenos protéicos.
OBS: toda célula nucleada, e as fagocitárias, expressam uma glicoproteína em sua superfície, que é sintetizada pelo DNA (pelos genes do MHC que, nos humanos, se localizam no braço curto do cromossomo 6).
	O gene A sintetiza o HLA-A (antígeno leucocitário humano). Nos animais essa proteína recebe o nome SLA-A (suínos), DLA-A (cão), BoLA-A (bovinos), ELA-A (eqüinos). O gene B sintetiza o HLA-B, o gene C sintetiza o HLA-C, etc. Cada gene ocupa um locus, que é sua localização no cromossomo.
	Os genes A, B, E e C são os MHC de classe I.
	O gene D (que possui 3 locus diferentes – DP, DQ e DR) é o gene MHC de classe II.
Rejeição aos enxertos
	Por haver uma grande variedade de genes, o organismo costuma rejeitar os transplantes, pois os reconhecem como antígenos. Para evitar isso deve-se fazer um teste de tipagem de HLA (no humano), que testa a compatibilidade da glicoproteína do órgão transplantado para o receptor deste órgão. Pode haver uma semelhança, mas apenas em gêmeos idênticos é igual.
Relação com as doenças (descoberta recente)
	Determinados tipos de doença estão relacionadas ao tipo de HLA que possuem:
Artrite rematóide – (HLA) DR24.
Lúpus eritrematoso sistêmico – DR3.
Esclerose múltipla – DR2.
	Em animais:
Bovinos – doenças por lentivirus – BoLA DRB3.
Cabras – doenças por lentivirus – Bel – resistência – Bel1.
Eqüinos – alergias a culicóides – ELA W7.
Eqüinos – tremores cutâneos fibroblásticos – ELA A3, ELA A15, ELA DW13.
Cães – leishmaniose visceral – DLA DRB1.
	Esse avanço tecnológico é importante, pois através de um exame prévio pode-se detectar a pré-disposição de se ter alguma destas doenças.
OBS: Existem as proteínas de classe III, mas é uma descoberta muito recente. Só se sabe que produzem proteínas para o sistema complemento, entre outras.
Classe I – receptores para antígenos endógenos;
Classe II – receptores para antígenos exógenos em células apresentadoras de antígenos.
	Toda célula nucleada possui receptores MHC classe I. As apresentadoras de antígenos possuem MHC de classe II e de classe I (pois são nucleadas).
	Suínos, cães, eqüinos e gatos expressam moléculas de MHC classe II em linfócitos T em repouso. Nas outras espécies, os linfócitos T só apresentam MHC de classe II quando ativados. Já os linfócitos B podem, eventualmente, serem apresentadores de antígenos para os linfócitos T. Quando agem dessa forma, apresentam MHC de classe II, também.
	A apresentação de antígenos exógenos (fagocitados) é via MHC de classe II, interagindo com linfócitos T CD4.
	Células nucleadas que estejam sendo parasitadas por antígenos (inclusive o T CD4 parasitado por HIV – que penetra pelo CD4), interagem com o T CD8, que libera os grânulos que lisam estas células. Por isso o portador de HIV fica com imunossuficiência, pois fica com pouquíssimos T CD4 (que além de serem células de defesa, ativam os macrófagos).
	As células apresentadoras de antígenos possuem os MHC de classe II internamente. Ao fagocitar o antígeno, esse receptor MHC de classe II se liga aos fragmentos deste antígeno e chega a superfície para fazer a apresentação deste antígeno.
Questionário 1
Quais as principais células do sistema imune inato e suas respectivas funções?
R: macrófagos e neutrófilos – células fagocíticas, onde o macrófago é apresentador de antígenos; e células NK – fazem exocitose de grânulos citotóxicos.
Diferencie a imunidade natural e a adaptativa.
R: A imunidade inata é a que já nasce com o indivíduo, e permanece por toda a vida. A imunidade adaptativa depende do contato com um antígeno que desencadeie uma resposta. A resposta inata possui uma diversidade limitada e não possui memória. A adaptativa possui diversidade muito ampla e possui memória.
Quais são os órgãos linfóides primários, ou centrais, e quais são as células que se desenvolvem neles?
R: Medula óssea – linfócitos B; Timo – linfócitos T. Nas aves há também a bursa de Fabrícius, que origina linfócitos B.
Em que órgãos do tecido linfóide se inciam as respostas imune adaptativas?
R: Nos linfonodos (antígenos originados da linfa); no baço (antígenos originados do sangue); tonsilas, placas de Peyer e mucosas.
O que você entende por sistema complemento?
R: O sistema complemento é um conjunto de proteínas plasmáticas, que interagem entre si e com outras moléculas do sistema imune, que quando ativadas iniciam uma cascata de reações.
Quais são as principais funções biológicas do sistema complemento?
R: São a opsonização, destruição direta dos patógenos e recrutamento das células inflamatórias.
Quais as principais classes de anticorpos encontrados nos seres humanos e mamíferos de modo geral?
R: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM.
Questionário 2
Quais os principais mecanismos de defesa imune e suas principais células mediadoras?
R: O sistema imune consiste num conjunto de células e moléculas de defesa contra infecção. Pode ser inata ou adaptativa. Seus mecanismos são: as barreiras físicas e bioquímicas (pele, mucosas, pH, etc.), as moléculas circulantes (sistema complemento e anticorpos), as citocinas (sintetizadas pelos macrófagos e linfócitos) e as células, que são as fagocíticas (macrófagos e neutrófilos), as NK e os linfócitos B e T.
A resposta imune inata possui uma arquitetura de múltiplas camadas, com mecanismos de regulação e defesa espalhados em vários níveis. As camadas de proteção podem ser dividas como a seguir: Barreiras físicas e Barreiras bioquímicas. Comente sucintamente sobre cada uma dessas barreiras.
R: As barreiras físicas são a pele (células epiteliais unidas por complexos juncionais), o fluxo de ar e de fluídos – espirro – e o movimento de muco pelos cílios do epitélio respiratório, expulsando microrganismos. As barreiras bioquímicas são os ácidos graxos e as defensinas da pele, as enzimas presentes na saliva, suor, lágrimas (lisozima) e no intestino (pepsina), o baixo pH do estômago e as bactérias da flora normal (que são competidoras de nutrientes com a flora patogênica).
O que é resposta imune inata ou natural?
R: É a que já nasce com o indivíduo, permanecendo por toda a vida. Não necessita de exposição prévia a um microrganismo. Possui diversidade limitada e não possui memória.
Diferenciar a resposta imune inata de resposta adaptativa, citando as principais características de cada resposta.
R: A resposta inata é a que já nasce com o indivíduo, que não precisa entrar em contato com um microrganismo para ser produzida. A adaptativa precisa desse contato com o microrganismo para se desenvolver, produzindo uma resposta específica para o antígeno em questão. Por esse motivo, a resposta inata não possui muita diversidade nem possui memória. A adaptativa, ao contrário, possui diversidade ilimitada, já que desenvolve anticorpos específicos a cada antígeno com o qual entra em contato, além de possui memória imunológica – entrando em contato novamente com o mesmo antígeno, já possui os anticorpos próprios para combatê-lo.
Conceitos são de fundamental importância na imunologia. Sendo assim, diferencie imunógeno, antígeno e hapteno.
R: Antígenos são moléculas que se ligam a anticorpos. Imunógenos são antígenos capazes de gerar respostas imunes. Hapteno são antígenos que não são capazes de gerar resposta imune se não estiverem ligados a uma proteína carreadora.
Diferencie antigenicidade de imunogenicidade.
R: Antigenicidade é a capacidade de ummicrorganismo em se ligar a um anticorpo. Imunogenicidade é a capacidade de um microrganismo em gerar uma resposta imune, por si mesmo.
O que são adjuvantes?
R: Qualquer substância que, ao ser administrada com um antígeno, potencializa a resposta imune a este antígeno. Ou seja, são substâncias que auxiliam o sistema imune no combate ao antígeno, ao serem administrada junto com este.
O que você entende por sistema complemento e qual sua importância para a imunidade?
R: O sistema complemento é um conjunto de proteínas plasmáticas que interagem entre si e com outras moléculas do sistema imune, num evento regulado, originando reações em cadeia que resultam na ativação de outros componentes deste sistema, culminando na destruição dos microrganismos que estão causando a infecção.
Quais as principais funções do sistema complemento?
R: São a opsonização, a destruição direta dos patógenos e o recrutamento das células inflamatórias.
Trace um paralelo entre as vias de ativação clássica e ativação alternativa do sistema complemento.
R: A via clássica é ativada por complexos antígeno-anticorpo e a via alternativa por patógenos livres, sem presença de anticorpos.
 Quais as principais funções efetoras dos anticorpos?
R: Os anticorpos (produzidos pelos linfócitos) possuem sítios de ação por onde se ligam a antígenos específicos. Ao se ligarem, podem produzir três tipos de respostas efetoras: neutralização do antígeno, opsonização e ativação do sistema complemento (via clássica).
 O que é a neutralização mediada por anticorpos?
R: É quando o anticorpo se liga ao antígeno, formando o complexo antígeno-anticorpo (ag:ac), impedindo sua entrada nas células. O complexo ag:ac acaba sendo fagocitado por macrófagos.
 O que você entende por opsonização?
R: Opsonização é a potencialização da capacidade fagocítica das células fagocitárias. É o aumento da fagocitose dos microrganismos.
 Quais são as principais células fagocíticas e suas funções?
R: São os macrófagos (fazem a fagocitose de complexos ag:ac, são apresentadoras de antígenos e produzem citocinas) e os neutrófilos (fagocitam bactérias e células mortas, sendo os mais numerosos fagócitos).
 Descreva as etapas ocorridas durante a fagocitose de um microrganismo.
R: Ocorre a captura do antígeno; formação de um fagossoma; fusão do grânulo do fagócito (que contém lisossomas) com o fagossoma, originando o fagolisossomo, onde ocorre a lise do antígeno; após a destruição do antígeno, o fagócito faz a exocitose dos restos da fagocitose.
 Quais são os tipos de células T efetoras?
R: São os linfócitos T helper (auxiliar) 1 e 2, que produzem citocinas, e os linfócitos T citotóxicos 1 e 2, que produzem grânulos citotóxicos.
 Quais as principais classes de anticorpos encontrados em mamíferos?
R: São as imunoglobulinas: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM.
 Faça uma análise comparativa da diferenciação dos linfócitos B e T, considerando os eventos que ocorrem na medula óssea.
R: Os linfócitos B e T se originam de células indiferenciadas da linhagem progenitora linfóide. Os linfócitos B se originam na medula óssea (e na bursa de Fabrícius, nas aves) e os linfócitos T no timo. Ao serem originados, é necessário que haja a inativação dos linfócitos auto-reativos (pois há os que reagem contra proteínas do próprio organismo), o que ocorre no órgão de origem. Após maturarem, os linfócitos são encaminhados aos órgãos linfóides periféricos. Os linfócitos B, ao maturarem, recebem as imunoglobulinas (que se soltam para se ligar ao antígeno), que são os receptores antigênicos. Os linfócitos T recebem os TCR (seus receptores antigênicos), que são moléculas protéicas que não se soltam da célula ao se ligarem aos antígenos. Recebem também os marcadores (CDs).
 Quais as principais classes de anticorpos que são capazes de ativar a via clássica do sistema complemento?
R: São a IgG e a IgM, sendo que, por ser monomérica, a IgG tem menos capacidade de fixar componentes do sistema complemento que a IgM, que é pentamérica.
 O que é epítopo ou determinante antigênico?
R: É o sítio de ligação do antígeno, onde o anticorpo se liga. Esse sítio de ligação pode ser contínuo ou descontínuo.
Citocinas
	
	São polipeptídios (proteínas) produzidos por diversas células (do sistema imune ou não – NK, fibroblastos, macrófagos, células da glia, etc.). Funcionam como os hormônios, fazendo sinalização entre as células, mas diferem destes, pois produzem efeitos em diferentes células, enquanto os hormônios costumam afetar um único órgão. São produzidas quando há uma alteração no organismo.
	São pequenas proteínas solúveis, produzidas por uma célula, que irão alterar o comportamento ou as propriedades de uma outra célula, especialmente durante as respostas imunes. São produzidas durante a fase efetora das imunidades natural e adaptativa, mediando e regulando as respostas imunes e inflamatórias.
	Sua secreção é um evento breve e limitado. São muito potentes, induzindo fortes efeitos biológicos. Agem em vários tipos celulares (pleiotropismo), produzindo vários efeitos diferentes, em cada uma.
	Várias citocinas podem agir numa mesma célula-alvo, produzindo o mesmo efeito. São redundantes, ou seja, se remover uma citocina capaz de induzir febre, outra citocina irá produzir o mesmo efeito. A redundância torna muito difíceis as pesquisas sobre estas substâncias, já que atuam em várias frentes diferentes e uma substitui a outra (compartilhando funções).
	As citocinas influenciam a síntese e a ação de outras citocinas (como antagonistas, sinergistas, aditivas, etc.). Ligam-se a receptores de alta-afinidade. Têm ação autócrina (a célula produz a citocina para estimular ela mesma), parácrina (estimular células vizinhas) e endócrina (estimular células distantes).
Funções
	São mediadores da imunidade natural, reguladores de ativação, influenciam no crescimento e na diferenciação de linfócitos, na regulação da inflamação imunomediada, estimuladores do crescimento e diferenciação dos leucócitos imaturos.
Mediadores da imunidade natural (exemplos)
Interferon tipo 1: antiviral, antiproliferativo, produz aumento de MHC de classe I. São produzidos pro fagócitos mononucleares e por fibroblastos. As células-alvo são as NK.
Fator de necrose tumoral (TNF): produzidos por fagócitos mononucleares e linfócitos T. Ativam neutrófilos e células endoteliais e produzem febre.
Interleucina 1: produzidas por fagócitos mononucleares e outras células. São coestimuladoras de timócitos, ativam células endoteliais e induzem febre.
Interleucina 6: produzidas por fagócitos mononucleares, células endoteliais e linfócitos T. São coestimuladoras de timócitos e induzem o crescimento de linfócitos B maduros.
Quimiocinas: produzidas por fagócitos mononucleares, células endoteliais, linfócitos T, fibroblastos e plaquetas. Produzem quimiotaxia e ativação dos leucócitos.
Interleucina 2: produzidas por linfócitos T. Induzem o crescimento e produção de citocinas nos linfócitos T, ativação e crescimento das células NK e crescimento e síntese de anticorpos nos linfócitos B.
Interleucina 4: produzidas pelos linfócitos T CD4 e mastócitos. Induzem a mudança do isotipo da Ig nos linfócitos B para IgE, inibe a ativação dos fagócitos mononucleares e induz o crescimento de linfócitos T.
TGF-B: produzidas por linfócitos e por fagócitos mononucleares. Promovem um freio nas respostas imunes, inibindo a ativação e proliferação dos linfócitos T e doa fagócitos mononucleares.
Mediadores da inflamação imunomediada
	Citocina
	Produzidas por
	Células alvo
	Efeitos
	IFN-Gamma
	Linfócito T
	Fagócitos
	Ativação
	
	NK
	Células endoteliais
	Ativação
	
	
	NK
	Ativação
	
	
	outras
	Aumento de moléculas de MHC de classe 1 e 2
	Linfotoxina
	Linfócitos T
	Neutrófilos
	Ativação
	
	
	Células endoteliais
	Ativação
	
	
	NK
	AtivaçãoInterleucina 10
	Linfócitos T
	Fagócitos mononucleares
	Inibe
	
	
	Linfócitos B
	Ativação
	Interleucina 5
	Linfócitos T
	Eosinófilos
	Ativação
	
	
	Linfócitos B
	Crescimento e ativação
	Interleucina 12
	Macrófagos
	NK
	Ativação
	
	
	Linfócitos T
	Crescimento, diferenciação e ativação
	As células que promovem a diferenciação das progenitoras são importantíssimas, pois em sua ausência essa diferenciação ficaria prejudicada. Ex: interleucina 3, CSF dos GM, CSF dos M, CSF dos G, interleucina 7 e ligante do C-Kit.
	As interleucinas regulam interações entre os linfócitos e outros leucócitos. Os interferons são sintetizados em resposta a infecções virais. Os fatores de necrose tumoral induzem a apoptose em células tumorais. Os fatores de crescimento induzem o crescimento de vários tipos celulares.
Imunidade adaptativa celular e humoral
	Os linfócitos B participam na resposta imune humoral, produzindo anticorpos contra antígenos extracelulares, e na resposta imune celular como apresentadores de antígenos para os linfócitos T.
Apresentadores de antígenos
Células dendríticas – região cortical do linfonodo.
Macrófagos – todo o linfonodo.
Linfócitos B – nos folículos.
A apresentação antigênica se inicia nos órgãos linfóides periféricos.
As células T virgens (em repouso), estão sempre circulando pelos órgãos linfóides. Em sua recirculação, encontram o antígeno (apresentado por uma apresentadora de antígenos) e se tornam ativas.
Em sua recirculação, penetram no linfonodo pela vênula endotelial alta (High endotelial venule – Hev).
A migração, ativação e a função efetora dos linfócitos dependem das interações célula-célula mediadas por moléculas de adesão (promovem a migração). Existem três tipos de moléculas de adesão: selectinas, adressinas e integrinas. As selectinas se dividem em selectina L (CD 62L), selectina P (CD 62P) e selectina E (CD 62E). As adressinas são ligantes para as selectinas no endotélio.
São expressas em:
Selectina L – linfócitos, NKs, monócitos (todos os leucócitos).
Selectina P – plaquetas e endotélio.
Selectina E – endotélio.
As integrinas:
LFA-1 – em células T. Se ligam a células APC (apresentadoras de antígenos).
LPAM-1 – em células T virgens. Se ligam a células do endotélio mucoso.
VLA-4 – expressas em células T ativadas. Se ligam a células do endotélio vascular.
Além da ligação do TCR do linfócito T com a molécula de MHC de classe II da APC, outras moléculas celulares (como as de adesão) são importantes nas interações dos linfócitos T com as APC, para que ocorra sua ativação. As moléculas de adesão enviam sinais estimulantes para o linfócito T.
Existem moléculas co-estimuladoras nas APCs que também enviam sinais para as células T se ativarem. É o segundo sinal. Sem ele, as células T não são ativadas. São a B7.1 ou B7.2. São ligantes do CD 28 da célula T. Estimulam sua proliferação. O primeiro sinal é o enviado pelo MHC de classe II ao TCR do linfócito T.
O que torna uma célula T anérgica (não responsiva) é ausência dos 1o e/ou 2o sinais. Os sinais enviados por moléculas de adesão não são fundamentais para a ativação do linfócito T. Em sua ausência, a ativação também pode ocorrer.
CTLA-4 – expresso no linfócito T. Promovem a inibição das células T ativadas. Ele se liga a B7.1 com mais avidez que o CD 28, emitindo um sinal inibidor das células T ativadas. Com isso, interrompe a fase proliferativa das respostas – quando estas estão muito exacerbadas.
As células dendríticas só expressam B7.1 e B7.2 quando se tornam maduras. As células de Langerhans são células dendríticas imaturas. Elas capturam o antígeno na pele, migram para o linfonodo, se tornam maduras e o apresentam para os linfócitos. Quando imaturas, as células dendríticas fagocitam o antígeno, mas não apresentam. Se encaminham para o linfonodo e se tornam maduras, tornando-se potentes apresentadoras de antígenos, mas não fagocitam mais, pois perdem essa capacidade.
As células B fazem endocitose mediadas por imunoglobulinas (receptores de superfície). Forma-se a vesícula fagocítica, a molécula MHC de classe II (que estava sendo processada em seu núcleo, segue para o RE e de lá para o complexo de Golgi, seguindo para as vesículas secretórias, onde o antígeno está sendo fagocitado) se liga a fragmentos do antígeno (peptídeos) e migra para a superfície para apresentar para o linfócito T. São as timo-dependentes.
Após a célula T entrar em ativação, ele começa a produzir as citocinas, entre elas a IL2 (interleucina 2), que estimula sua proliferação clonal. Entrando em proliferação, as células T se diferenciam em T efetoras, que não requerem co-estímulos para agirem. A ativação das células T modifica a expressão de várias moléculas de superfície.
A diferenciação de T CD4 em T H1 e T H2 determina a predominância da imunidade humoral ou da imunidade mediada por células.
As T H1 produzem IFN-gamma, que ativam macrófagos e induz os linfócitos B a produzirem anticorpos opsonizantes.
As T H2 ativam a produção de anticorpos neutralizantes pelas células B. Produzem vários efeitos em macrófagos.
As funções efetoras das células T são determinadas pelas moléculas efetoras que elas produzem.
As células T citotóxicas podem induzir as células alvo a sofrem morte celular programada (apoptose).
A apoptose é uma resposta normal, crucial no tecido de remodelação (mantém a homeostasia, para que ocorra a renovação celular).
Etapas da apoptose: fragmentação do DNA; ruptura do núcleo; modificações da morfologia células.
As proteínas efetoras citotóxicas, que induzem a apoptose, são armazenadas nos grânulos das células T citotóxicas LD8.
Proteínas nos grânulos líticos das CTLs: perforinas – polimerizam para formar um poro na membrana; granzimas – são serinas proteases que ativam a apoptose quando na camada da célula alvo.
As CTLs matam as células-alvo, portadoras do antígeno específico, poupando as células vizinhas não infectadas.
A ativação de macrófagos pelos T H1 promove a morte microbiana e deve ser estritamente regulada para evitar danos aos tecidos do hospedeiro. As T H1 coordenam a resposta do hospedeiro a patógenos intracelulares: ativam macrófagos para destruir as bactérias ingeridas (IFN-gamma e ligante CD 40), mata células cronicamente infectadas, liberando bactérias para serem destruídas por macrófagos novos (ligante Faz ou TNF (), induz a proliferação de células T, aumentando o número de células efetoras (IL 2), induz a diferenciação de macrófagos na medula óssea (IL 3 + GM-CSF), ativa o endotélio para induzir a união de macrófagos e sua saída do vaso sangüíneo no local da infecção (TNF ( + TNF () e causa acúmulo de macrófagos no local da infecção (MPC 1).
Resposta humoral
É mediada por moléculas de anticorpo, secretadas por células plasmáticas (plasmócitos).
A ativação da célula B pode ser diretamente por um antígeno (timo independentes) ou ao apresentar o antígeno para o linfócito T (antígenos que dependam das respostas dos linfócitos T – timo dependentes), que libera citocinas que ativam o linfócito B, que se diferenciam em plasmócitos e produzem os anticorpos que promovem a neutralização, opsonização e a ativação do complemento.
Nos adultos, a resposta timo independente é muito eficiente, mas em crianças não. Por isso que se usam vacinas (como a antitetânica, antimeningite), que induzem a resposta timo dependente a produzir anticorpos contra o patógeno e desenvolver memória imunológica.
Mudanças de classe de imunoglobulina
A primeira Ig que aparece é a IgM (10% do total no sangue). A célula vai trocando essas Igs de superfície de acordo com a necessidade. Há formação de uma alça, na formação da Ig, e ocorre a mudança para IgA, IgD, etc. A indução desta mudança é feita por citocinas. Cada citocina induz a formação de um tipo de Ig (transcrição):
IL 4 – IgG1, IgE.
IL 5 – IgA.
IGF ( - IgG 2a, IgA.
IFN-gamma – IgG 3, IgG 2a.
Quando ocorre estímulo paraprodução de linfócitos B, ocorre maior produção de IgD (que é a segunda Ig a surgir).
Cada isotipo de Ig humana tem funções especializadas e distribuição exclusiva:
Epitélio – IgA.
Placenta – IgG 1, 2, 3 e 4.
Extravasculares – IgG 1, 2, 3 e 4 e IgA.
A IgA é transportada pelas mucosas (epitélio) e esse transporte é medido pelo receptor pdi-ig (proteína transportadora especializada).
IgG – por todo organismo;
IgM – circulação;
IgA – superfícies mucosas;
IgE – superfícies epiteliais (alergias e infecções por helmintos).
A neutralização de toxinas por anticorpos IgG protege as células de suas ações danosas. Muitas bactérias e venenos de cobras produzem proteínas tóxicas. Ao penetrar nas células, as envenenam. Os anticorpos que inibem a ligação da toxina podem impedir ou neutralizar esse efeito.
A toxina se liga a receptores celulares, sofre endocitose e envenena a célula. Ao se ligar ao anticorpo, a toxina não consegue se ligar aos receptores da célula e não penetram nela.
A infecção viral das células pode ser bloqueada por anticorpos neutralizantes, que se ligam ao vírus, impedindo sua entrada na célula, da mesma forma que fazem com as toxinas.
Os anticorpos podem bloquear a adesão das bactérias (que expressam moléculas de adesão – adesinas) às células do hospedeiro, se ligando as adesinas.
Outra função é a ativação do complemento, através do complexo ag/ac, que ativa a via clássica, originando uma cascata de eventos que culmina na formação do MAC.
Remoção de complexos imunes que se formam na circulação e ativam o complemento. Muitas moléculas de C3b são covalentemente ligadas ao complexo ag/ac. O C3b ligado se une ao receptor CR1 na superfície dos eritrócitos. No baço e no fígado, as células fagocíticas removem os complexos imunes ligados as hemácias (sem destruição das mesmas). Precisam ser eliminados, pois seu acúmulo pode originar doenças autoimunes, como inflamações, artrites reumatóides, glomerulonefrites, etc.
Algumas células efetoras possuem receptores para a porção FC das Igs: macrófagos, neutrófilos, eosinófilos, dendríticas, linfócitos B, mastócitos, NKs. As Igs induzem várias funções efetoras nestas células.
A Ig livre não faz a ligação cruzada dos receptores FC, ou seja, não ativa as células. Só ativa quando ligada ao antígeno.
Ocorre sinergismo na fagocitose do complexo quando ele está ligado a um componente do sistema complemento. Opsonização.
A ativação das células acessórias (ex: eosinófilos) mediada por IgE tem importante papel na resistência a infecção parasitária (parasitas grandes, como os vermes, não podem ser ingeridos por fagócitos).
Reações de hipersensibilidade
Coombs e Gell – tipos I, II, III e IV.
Tipos I, II e II – mediadas por anticorpos.
Tipo IV – mediada por células T e macrófagos.
Atopia/alergia – manifestações clínicas das reações de hipersensibilidade tipo: eczema, asma, rinite (febre do feno), bronquite, etc.
Fatores genéticos e fatores ambientais (locais muito poluídos) influenciam no desenvolvimento de alergias.
Tipo I
O principal anticorpo que medeia esse tipo de alergia é o IgE. Um alérgeno qualquer (veneno, ácaro, poeira, etc.) se liga a IgE e esse complexo se liga aos receptores (FCEI) dos mastócitos, induzindo a degranulação e a liberação dos mediadores que produzem reações alérgicas.
Efeitos farmacológicos: vasos sangüíneos, vias aéreas, etc. Infiltração e agregação celular.
Efeitos clínicos: febre do feno, asma, eczema, anafilaxia, etc.
Apresentação do antígeno – produção de IgE – ativação de mastócitos – liberação de mediadores – efeitos clínicos.
O alérgeno, ao encontrar o mastócito sensibilizado, liga-se cruzadamente a IgE de superfície provocando aumento de cálcio intracelular, o que desencadeia a liberação de mediadores pré-formados, como a histamina, proteases e lipidioderivados, como leucotrienos e prostaglandinas recém sintetizadas. Esses autocóides produzem os efeitos clínicos da alergia.
As citocinas também são liberadas pelos mastócitos em degranulações e podem potencializar as respostas inflamatórias da IgE.
Basófilos e eosinófilos também estão envolvidos nas reações alérgicas.
As células T supressoras fazem o controle de reações alérgicas.
Efeitos fisiológicos dos mediadores dos mastócitos
Quimioatraentes – citocinas (IL 5, INF (, IL 8) – quimiotaxia para neutrófilos, eosinófilos e basófilos. LTB 4 e PAF – quimiotaxia para basófilos.
Ativadores – histamina – vasodilatação e permeabilidade vascular. PAF – microtrombos. Triptase – enzima proteolítica que ativa C3. Cininogenase – cininas que provocam vasodilatação e edema.
Espasmogênicos – histamina – contração da musculatura brônquica (lisa). PGD 2 – edema de mucosa. LTC 4 e LTD 4 – secreção de muco.
Asma = bronquioconstrição, aumento da permeabilidade vascular, edema e migração celular, hiperprodução de muco.
	Anafilaxia – Principais mediadores
	Espécies
	Órgão alvo
	Sintomas
	Patologia
	Principais mediadores
	Ruminantes
	Trato respiratório
	Tosse, dispnéia e colapso
	Edema de pulmão, enfisema e hemorragia
	Serotonina, dopamina, leucotrienos, cininas
	Eqüinos
	Trato respiratório e intestino
	Tosse, dispnéia e diarréia
	Enfisema e hemorragia intestinal
	Histamina e serotonina
	Suínos
	Trato respiratório e intestino
	Cianose e prurido
	Hipotensão sistêmica
	Histamina
	Cão
	Veias linfáticas
	Colapso, dispnéia, diarréia e vômito
	Ingurgitamento hepático, hemorragia visceral
	Histamina, leucotrienos, prostaglandinas
	Gato
	Trato respiratório e intestino
	Dispnéia, vômito, diarréia e prurido
	Edema pulmonar e intestinal
	Histamina e leucotrienos
	Humanos
	Trato respiratório
	Dispnéia e urticária
	Edema pulmonar e enfisema
	Histamina e leucotrienos
	Galinha
	Trato respiratório
	Dispnéia e convulsões
	Edema pulmonar
	Histamina, serotonina e leucotrienos
Citotoxicidade tipo I – IgE
	São mediadas pela IgE, que induz a ativação de mastócitos. As alergias são freqüentemente enquadradas neste tipo (reações de hipersensibilidade imediatas). É ativada por antígenos solúveis (livres).
	A IgE é produzida pelas células plasmáticas, localizadas nos linfonodos que drenam o sítio de entrada do antígeno ou nos sítios das reações alérgicas. A IgE se diferencia das outras imunoglobulinas por estar localizada predominantemente nos tecidos, ligada a mastócitos por receptores de superfície de alta afinidade (Fc(RI). A ligação do antígeno a IgE produz ligações cruzadas entre estes receptores, causando a liberação de mediadores químicos pelos mastócitos, o que pode levar ao desenvolvimento de reações de hipersensibilidade do tipo I. Basófilos e eosinófilos também expressam esse receptor, podendo apresentar IgE ligada a superfície e participar da reação de hipersensibilidade tipo I.
Quando maior for a resposta de IgE, maior será a reação alérgica provocada. A IgE é um anticorpo específico para combater vermes parasitos. Como os parasitos são de grandes dimensões, não podem ser fagocitados, portanto a IgE induz a degranulação de mastócitos para combater esses vermes. Na reação alérgica do tipo I, o sistema imune identifica os alérgenos, que são pequenas partículas protéicas (que poderiam ser facilmente fagocitadas) como vermes e desencadeiam a resposta de IgE. É uma resposta de altas proporções para um antígeno de pequenas proporções. Com isso, produz a reação alérgica, que provoca reações variadas, dependentes da via de entrada do alérgeno. Entre elas: prurido (urticária) e eczema, rinite alérgica (espirros, coriza), conjuntivite, asma alérgica (constrição brônquica e aumento da secreção de líquidos e muco) e, a mais grave, choque anafilático, que pode levar a morte.
As reações alérgicas podem ser divididas em uma resposta imediata e outra de fase tardia. A resposta imediata é a produzida pelos efeitos dos mediadores de vida curta, como a histamina. A resposta tardia envolve os leucotrienos, as citocinas e as quimiocinas,que recrutam e ativam os eosinófilos e basófilos. Essa fase tardia pode evoluir para uma inflamação crônica, que se caracteriza pela presença de células T e eosinófilos, como a que ocorre na asma alérgica.
Citotoxicidade tipo II – IgG e IgM
	Nas reações de hipersensibilidade do tipo II, células individuais do hospedeiro, revestidas com anticorpos, podem ser fagocitadas por neutrófilos, mas quando o alvo é grande, eles não são capazes de fagocitá-lo e promovem exocitose de seus conteúdos lisossomais, provocando dano as células vizinhas. É ativada por antígenos associados a células ou a matriz.
	A destruição de hemácias (anemia hemolítica) ou de plaquetas (trombocitopenia) mediada por anticorpos é um efeito colateral incomum associado á ingestão de certas drogas, como a penicilina. A droga se liga a superfície celular e serve como alvo para IgG antidrogas, que causa a destruição destas células. Os anticorpos antidrogas são produzidos em uma minoria de indivíduos.
Doença hemolítica do recém nascido (DHRN)
	Os eritrócitos de um feto Rhesus + (RhD+) atingem a circulação materna geralmente durante o parto, estimulando a produção de anticorpos de classe IgG anti RhD, no período pós-parto (caso a mãe seja RhD-). Durante as gestações subseqüentes, os anticorpos IgG atravessam a barreira placentária, atingindo a circulação fetal (os anticorpos da classe IgM não possuem essa capacidade) e se o feto for novamente incompatível com a mãe, o resultado será a eritrólise das hemácias do feto, promovida por estes anticorpos.
Teste indireto de antiglobulina
	Teste de Coombs, utilizado para detectar anticorpos nos eritrócitos do paciente. Quando estão presentes, os eritrócitos podem ser aglutinados por anti-Ig humana. Quando não existem anticorpos na superfície dos eritrócitos, as células não são aglutinadas pela anti-Ig humana.
	Sem a profilaxia, os eritrócitos Rh+ atingem a circulação, sensibilizando a mulher Rh-, que por sua vez produzirá anticorpos para os antígenos Rh. Quando anticorpos anti-Rh são ministrados imediatamente no pós-parto, ocorre a neutralização dos eritrócitos Rh+, impedindo a sensibilização da mulher Rh-.
	A incidência de mortes pela DHRN caiu significativamente durante o período de 1950 a 1966, com a melhoria da assistência médica, e ainda mais com o advento desta profilaxia em 1969.
	A DHRN também ocorre em animais, principalmente em eqüinos. Mas é um pouco diferente: No primeiro estágio, linfócitos letais vazam na circulação materna e a sensibilizam. No segundo estágio, estes anticorpos estão concentrados no colostro e o potro os ingere pelo leite.
Citotoxicidade tipo III – IgG
	É ativada por antígenos solúveis, sendo caracterizada pelos complexos imunes (antígeno/anticorpo), que são removidos da circulação pelas hemácias e encaminhados para serem destruídos. Nesta hipersensibilidade isso não acontece, ocorrendo depósito destes complexos na corrente circulatória, induzindo a ativação do complemento, das plaquetas – liberando aminas vasoativas, etc., gerando uma resposta inflamatória.
Um exemplo deste tipo de reação de hipersensibilidade é a doença do soro, que ocorre quando se inocula uma grande quantidade de antígenos estranhos (como soro antiofídico, vacinas). A doença ocorre de 7 a 10 dias após a inoculação, correspondendo ao tempo necessário para que o sistema imune desenvolva uma resposta imune primária contra o antígeno estranho. Os sintomas são: calafrios, febre, exantema (que provoca urticária), artrite, glomerulonefrite.
Quando o antígeno é injetado na pele, a IgG forma complexos imunes localmente, provocando uma reação inflamatória que é denominada reação de Arthus, que é outro exemplo de reação de hipersensibilidade tipo III.
Citotoxicidade tipo IV – macrófagos e linfócitos T
	Produz intensa ativação de macrófagos. São mediadas por células T (e não por anticorpos, como os outros 3 tipos) e levam algum tempo para se desenvolver.
Podem ser agrupadas em três tipos, de acordo com a via pela qual o antígeno penetra no corpo: hipersensibilidade de tipo tardio (o antígeno é injetado na pele – venenos de insetos, proteínas micobacterianas), hipersensibilidade de contato (o antígeno é absorvido na pele – haptenos, níquel, cromato) e enteropatia sensível ao glúten (o antígeno é absorvido pelo intestino – doença celíaca).
Resposta imune nas infecções
	Penetração do microrganismo – estabelecimento da infecção – indução da resposta adaptativa – resposta imune adaptativa – eliminação do agente patológico e memória imunológica.
A resposta imune adaptativa é necessária para a proteção efetiva do hospedeiro contra os microrganismos patogênicos (bactérias, fungos, vírus, etc.). A resposta imune inata contra os patógenos auxilia o início da resposta imune adaptativa, pois o contato com estes patógenos leva a produção de citocinas e a ativação de células apresentadoras de antígenos, como a dendrítica. Nos órgãos linfóides, estas células fazem a apresentação do antígeno aos linfócitos T virgens, que se diferenciam em células T efetoras, deixam o linfonodo e se encaminham ao sítio da infecção (imunidade celular), ou participam da ativação de linfócitos B no próprio linfonodo (imunidade humoral).
	A função da resposta imune adaptativa é eliminar o agente infeccioso e fornecer ao hospedeiro um estado de imunidade protetora contra a reinfecção pelo mesmo patógeno.
Efeito citopático – produzido por vírus. Modifica a morfologia da célula, fazendo com que pareçam células gigantes (enormes) multinucleadas.
Fatores antibacterianos inatos – lisozima, leucina, plaquinas, transferina e lactoferrina (ambas proteínas ligadoras de ferro), espermina, espermidina, complemento, radicais livres, interferon, colectina e pentraxina (ambas proteínas ligadas a carboidratos – lecitinas).
Imunidade mediada por células – NK, células T (ativam macrófagos), lisozima, complemento, opsonização (C3b), anticorpos.
OBS: Exo e endotoxinas: são liberadas por bactérias. As exotoxinas são proteínas termolábeis, são toxinas potentes produzidas e liberadas pelas bactérias no meio externo. As endotoxinas são lipopolissacarídeos termoestáveis, que são liberados com a morte da bactéria e lise de sua membrana. Estimulam a liberação de IL1 e INF (citocinas).
	
Respostas imunes inata e adaptativa:
Contra vírus – as principais células são os linfócitos T CD8 e a principal citocina é o interferon gamma.
Contra vermes – os eosinófilos são os mais importantes na resposta contra helmintos e protozoários.
	Os agentes infecciosos podem causar doenças recorrentes ou persistentes, evitando os mecanismos de defesa do hospedeiro, ou usando-os para sua própria replicação (se apoderando das células de defesa, se multiplicando dentro delas). Existem várias formas de evasão ou subversão da resposta imune: variação antigênica (sorotipos diferentes, mutações), latência (período em que não há replicação, ficando o patógeno sem expressar os peptídeos que indicariam sua presença, não podendo ser eliminado), resistência aos mecanismos efetores imunes e supressão da resposta imune.
Mecanismos pelos quais a bactéria intracelular pode escapar da destruição celular
	Algumas bactérias desenvolveram mecanismos especiais para resistir a destruição pelos fagócitos, como os macrófagos, usando-os como hospedeiros primários: Resistência a enzimas lisossomais (escapando do vacúolo para o citoplasma, onde se replicam); impedimento da fusão do fagolisossomo (cápsula).
	
Imunidade viral
	São parasitos celulares obrigatórios. Possuem três padrões de infecção:
Infecção aguda – ocorre a doença, termina e não retorna. Ex: gripe.
Infecção reincidente – ocorre a doença, cessam os sintomas, mas ela retorna. Não tem cura. Ex: herpes labial.
Infecção persistente – a infecção aguda evolui para crônica e persiste por toda a vida.
Vacinas
Características para que seja eficaz
Segura – não pode induzir a doença ou causar a morte;Protetora – deve proteger contra a doença, expondo o indivíduo ao patógeno (induzindo a formação de anticorpos);
Oferecer proteção sustentada – deve durar vários anos;
Induzir anticorpos neutralizantes – alguns patógenos infectam células que não podem ser substituídas (Ex: neurônios). Os anticorpos neutralizantes são essenciais para prevenir a infecção destas células;
Induzir células T protetoras – alguns patógenos (intracelulares) são atacados mais eficazmente com respostas mediadas por células;
Considerações práticas – baixo custo por dose, estabilidade biológica, facilidade de administração, poucos efeitos colaterais.
A imunidade pode ser passiva ou ativa. A imunidade passiva natural é a que já possuímos, a artificial é quando inoculamos os anticorpos no organismo.
A imunidade ativa natural é a que produzimos em contato com o antígeno, a artificial é a vacina, que pode ser de diversos tipos: por organismos vivos, inativados, modificados, subunidades purificadas, produtos recombinantes, DNA vacinal (do antígeno).
A passiva induz uma imunidade bem rápida, mas a resposta é mais baixa (curta). A ativa demora um pouco mais para produzir uma resposta, mas tem a durabilidade muito maior.
Os vírus são tradicionalmente atenuados pelo crescimento seletivo em células não humanas.
DNA recombinante
	Isolar o vírus patogênico – isolar o gene da virulência – mutar o gene da virulência – detectar o gene da virulência.
O vírus resultante é viável, imunogênico, mas avirulento (não produz doença), podendo ser usado como vacina.
Subunidades purificadas
Através do plasmídio, introduz-se o gene de produção da proteína virulenta em outra bactéria e a coloca em meio de cultura. Isola-se a proteína e a inocula como vacina. Ex: vacina contra aftosa.
Vacina recombinante
Produzem um vírus recombinante com porções de duas doenças e o inoculam em uma bactéria, que irá produzir esse vírus. Ex: vírus da varíola recombinante.
DNA Vacinal
É uma técnica recente. Seleciona-se o DNA de interesse, purifica-o em uma bactéria e usa-o como vacina.
Acredita-se que haja a possibilidade dela ativar oncogenes e produzir tumores, pois o DNA entra na célula e pode entrar em contato com seu DNA, ativando os oncogenes. Ainda precisa de mais estudos.
Os vírus vivos (atenuados ou em bactérias vivas), induzem por si mesmos a resposta imune. Os vírus mortos precisam ser aplicados com adjuvantes, que auxiliam a produção da resposta imune (fosfato de alumínio, hidróxido de alumínio, alume, frações de bactérias, adjuvante completo de Freund – não deve ser usado em animais de produção).
Falhas na vacinação
	Podem ser causadas por administração incorreta: uso de via errada (vacinas contra bactérias entéricas precisam ser administradas por via oral); morte de bactérias vivas (por falta de refrigeração); administração em animais passivamente protegidos (em amamentação – recebem anticorpos através do leite materno).
Podem ser causadas em administração correta, mas com outros problemas: O animal pode não responder a vacina – pode estar imunossuprimido; pode ter sido administrada antes da imunização passiva; por variação biológica (cada indivíduo responde de um jeito); a vacina pode ser inadequada.
Mesmo que o animal seja respondedor – a vacina pode ter sido dada tardiamente (o animal já estava infectado); a cepa ou o organismo errado estava sendo utilizado; antígenos não protetores utilizados (não produzindo anticorpos).
Reações das vacinas
Erros – erro na fabricação (contaminação), erro na administração, toxicidade anormal, virulência residual – causam imunossupressão, doença clínica e morte fetal.
Toxicidade “normal” – febre, mal estar, inflamação, dor. Podem ocorrer normalmente após a administração da vacina.
Resposta inapropriada – hipersensibilidade tipo I (local ou anafilática), tipo II, tipo IV (formação de granuloma); reações neurológicas (neurite, encefalite); reações estranhas ao corpo (fibrossarcoma).
Papel do sistema imune na eficácia da vacina
Natureza da vacina;
Via de administração da vacina;
Idade do animal;
Estado nutricional do animal (animal desnutrido, com verme, não deve ser vacinado);
Gestação;
Presença de anticorpos maternos;
Infecções concorrentes;
Uso concomitante de outros medicamentos (corticosteróides promovem imunossupressão; antibióticos matam a bactéria da vacina).
Raiva: Imunidade e Prevenção
Tipos de vacina
HDCV – com células diplóides humanas (vírus inativados);
RVA – vacina anti-rábica adsorvida (vírus inativado);
Vacina com tecido nervoso;
Vacina com embrião de pato;
Vírus atenuados – para uso em animais.
Tipos de anticorpos contra raiva
Igs anti-rábica humana (HRIG);
Soro eqüino anti-rábica.
Profilaxia da pré-exposição – pessoas que trabalham em locais de risco (médicos veterinários, trabalhadores rurais, etc.).
Profilaxia da pós-exposição – quando sofre acidente que possa ter se contaminado.
Estudo Dirigido
1) Discuta sobre o processamento antigênico e sua importância para o sistema imune.
R: Através do processamento antigênico, que é feito por células apresentadoras de antígenos, os linfócitos são capazes de desenvolver anticorpos específicos para combater o patógeno. Essa característica faz com que a imunidade adaptativa possua uma diversidade muito ampla. Além disso, passam a armazenar essa informação (memória imunológica) para, no caso de uma reinfecção, serem capazes de combater esse patógeno imediatamente.
2) Os antígenos estranhos desencadeiam uma resposta imune, que pode ser de dois modos distintos. Quais são as duas vias pelas quais os antígenos podem desencadear a resposta imune? Discuta sobre cada uma delas.
R: São a via clássica e a via alternativa. A via clássica é ativada pela presença do complexo antígeno-anticorpo, ao qual se liga C1, que é o primeiro componente desta via. Já a via alternativa é ativada pela presença do antígeno sem o anticorpo, que provoca a clivagem espontânea de C3. Ambas as vias são responsáveis pela ativação do sistema complemento, que culmina com a formação do MAC, um polímero de formato anular, que consiste num complexo de ataque a membrana do antígeno, formando poros que acabam por destruir a membrana da célula, levando-a a morte.
3) Quais são as principais células capazes de processar antígenos exógenos? Comente sobre cada uma delas e suas principais características.
R: São os macrófagos, células dendríticas e linfócitos B.
Os macrófagos são as mais importantes em caso de antígenos novos, que ainda não foram processados por células apresentadoras de antígenos, ou seja, que ainda não desenvolveram resposta imune adaptativa. São originários dos monócitos do sangue e são células mononucleares. Os macrófagos fagocitam o antígeno e seus fragmentos são expostos em sua membrana celular, sendo apresentados aos linfócitos.
As células dendríticas possuem esse nome por possuírem dendritos. São células mononucleares, encontradas por todo o organismo, mas principalmente nos órgãos linfóides. São mais eficientes que os macrófagos, pois elas não fagocitam o antígeno, e sim o retém em sua superfície para apresentá-lo aos linfócitos.
Os linfócitos B podem exercer dois papéis: combatem o antígeno produzindo anticorpos, ou agem como células processadoras de antígenos. Ao agirem como apresentadoras de antígenos, ingerem e processam o patógeno para, posteriormente, apresentá-lo aos linfócitos T.
4) Discutir:
a) Sobre o mecanismo de apresentação de antígeno aos linfócitos T CD8+ restritos a moléculas de classe I do MHC.
R: As moléculas de MHC de classe I são expressas em células nucleadas. São receptores para antígenos endógenos. As células T citotóxicas (CD8) são as responsáveis pela destruição de células infectadas, que passam a produzir proteínas anormais, estranhas ao organismo. Essas proteínas ficam expostas na superfície destas células, associadas a moléculas de MHC de classe I. As proteínas, ao serem processadasno interior da célula (pelo antígeno), se conjugam a moléculas de MHC de classe I e se dirigem para a superfície da célula, onde se fixam a membrana, passando a expor o complexo proteína-molécula de MHC, que é reconhecido pelos linfócitos T citotóxicos.
b) Sobre o mecanismo de apresentação de antígeno aos linfócitos T CD4+ restritos a moléculas de classe II do MHC.
R: As moléculas de MHC de classe II são expressas em células apresentadoras de antígenos. São receptores para antígenos exógenos. Essas moléculas se conjugam a fragmentos dos antígenos fagocitados e os apresentam aos linfócitos T auxiliadores (CD4). Primeiro o antígeno é fagocitado e desmembrado em fragmentos. Esses fragmentos são conjugados a moléculas de MHC de classe II, sintetizadas pela célula, e esse complexo é conduzido para a superfície da célula, onde se une a membrana. O complexo peptídeo-MHC é reconhecido pelas células T auxiliadoras.
Questionário de Imunologia
Dois tipos principais de células T reconhecem peptídeos ligados a duas classes principais de moléculas do MHC. Quais são essas células?
R: 	São as T CD4 e T CD8. As T CD4 são as T auxiliares (helper 1 e helper 2), reconhecem os antígenos originários da fagocitose das células apresentadoras de antígenos, ligados a moléculas de MHC de classe II. As T CD8 são as T citotóxicas, reconhecem os antígenos virais ligados a moléculas de MHC de classe I.
Quais as moléculas que exibem fragmentos peptídicos de antígenos na superfície celular?
R: 	As moléculas de MHC.
Discuta sobre o processamento antigênico e sua importância para o sistema imune.
R: 	O processamento antigênico é a degradação do antígeno em fragmentos peptídicos, através da fagocitose do mesmo por células apresentadoras de antígenos. Alguns destes fragmentos se ligam a moléculas de MHC de classe II, formando um complexo, que é exposto na superfície da célula para ser apresentado ás células T, ativando-as (pois até então são células T virgens). A partir do momento em que são ativadas, desenvolve-se a memória imunológica (células T de memória) contra este patógeno, para que a resposta a ele, em uma reinfecção, seja mais rápida e eficiente. A ativação das células T virgens (antígeno-específicas) é importantíssima para o desenvolvimento da imunidade adaptativa, pois após serem estimuladas, se diferenciam e proliferam, sendo capazes de contribuir para a remoção do antígeno. A imunidade adaptativa se inicia com a ingestão de um antígeno por uma célula apresentadora de antígenos.
Os antígenos estranhos desencadeiam uma resposta imune que pode ser de dois modos distintos. Quais são as duas vias pelas quais os antígenos podem desencadear a resposta imune? Discuta sobre cada uma delas.
R: 	As vias são pela resposta imune humoral e pela resposta imune celular. A humoral é mediada por linfócitos B (anticorpos) e é provocada por antígenos extracelulares. A celular é mediada por linfócitos T e é provocada por antígenos intracelulares.
	Na humoral, os anticorpos são produzidos especificamente para combater o antígeno em questão, impedindo que o mesmo penetre nas células, infectando-as. Além disso, promovem a opsonização e a ativação do sistema complemento, que são mecanismos que contribuem para a destruição dos patógenos.
	A celular possui uma gama maior de mecanismos de combate, pois as células T possuem uma grande variedade de ações efetoras, entre elas: ação direta sobre o patógeno – via célula T citotóxica (CD8), destruindo a célula infectada; e ativando outras células – linfócitos B e macrófagos. As células T liberam muitas citocinas e outras moléculas efetoras, que tem a função de recrutar outras células, estimular a expansão clonal de linfócitos e a resposta imune inata.
Quais são as principais células capazes de processar antígenos exógenos? Comente sobre cada uma delas e suas principais características.
R: 	São as células B, macrófagos e células dendríticas. As dendríticas são as mais potentes estimuladoras das células T virgens. Elas capturam o antígeno na pele, migram para o linfonodo, se tornam maduras e o apresentam para os linfócitos T. Quando imaturas, as células dendríticas fagocitam o antígeno, mas não apresentam. Encaminham-se para o linfonodo e se tornam maduras, tornando-se potentes apresentadoras de antígenos, mas não fagocitam mais, pois perdem essa capacidade. Também são importantes na apresentação de antígenos virais, capacidade que outras células apresentadoras de antígenos não possuem.
	Os macrófagos são células fagocitárias do sistema imune inato. Quando sua capacidade fagocítica não é capaz de eliminar o patógeno, ela produz moléculas de MHC de classe II e moléculas B7, se tornando células apresentadoras de antígenos, expondo fragmentos deste antígeno em sua superfície, para reconhecimento pelos linfócitos T.
	As células B fazem endocitose mediadas por imunoglobulinas (receptores de superfície). A Ig se liga ao patógeno e o engloba. Forma-se a vesícula fagocítica; a molécula MHC de classe II (que estava sendo processada em seu núcleo, segue para o RE e de lá para o complexo de Golgi, seguindo para as vesículas secretórias, onde o antígeno está sendo fagocitado) se liga a fragmentos do antígeno (peptídeos) e migra para a superfície para apresentar para o linfócito T. São eficientes apresentadoras de antígenos solúveis, diferente dos macrófagos, que não são capazes de ingerir com eficiência esse tipo de antígeno. Já as dendríticas são as mais eficientes apresentadoras de antígenos, pois podem apresentar uma ampla variedade destes as células T.
Discutir:
Apresentação de antígenos exógenos e o MHC de classe II.
R: 	Os antígenos exógenos são antígenos extracelulares. São capturados para dentro das células apresentadoras de antígenos, onde são fagocitados em vesículas, sendo transformados em fragmentos peptídicos. Estas células sintetizam moléculas de MHC de classe II, que se ligam a estes fragmentos, formando um complexo MHC:peptídeo, que é encaminhado a superfície da célula, onde será apresentado ao linfócito T CD4.
Apresentação de antígenos endógenos e o MHC de classe I.
R:	Os antígenos endógenos são os intracelulares (parasitas de células), normalmente vírus. Ao se replicar no citossol da célula, peptídeos derivados do vírus são encaminhados ao RE e se ligam a moléculas de MHC de classe I (sintetizadas no retículo endoplasmático de qualquer célula nucleada), sendo encaminhados a superfície celular, onde ativarão as células T CD8, que promoverão a destruição da célula infectada.
Qual é a importância clínica dos adjuvantes imunológicos?
R:	São substâncias capazes de aumentar a imunogenicidade dos antígenos em vacinas, facilitando o desenvolvimento da resposta imune adaptativa. São muito usados em vacinas com antígenos purificados, pois os mesmos não são suficientemente imunogênicos por si mesmos.
O que são antígenos timo-dependentes?
R:	São os antígenos que só induzem resposta de anticorpos após serem apresentados a células T, ativando a mesma, fazendo com ela estimule os linfócitos B a produzirem anticorpos contra este antígeno. Em animais ou humanos que não possuam linfócitos T, são incapazes de induzir resposta de anticorpos.
O que são antígenos timo-independentes?
R:	São os antígenos que por si mesmos induzem os linfócitos B a produzirem anticorpos. Não necessitam da presença dos linfócitos T.
 O que são superantígenos?
R:	São antígenos que estimulam as células T sem precisar de processamento antigênico. Além de se ligarem diretamente as células T, também se ligam a moléculas de MHC. São produzidos por muitos patógenos diferentes, como bactérias, micoplasmas e vírus. A resposta que induzem é útil ao patógeno e não ao hospedeiro. O estímulo que provocam não induz imunidade adaptativa e ainda provocam a liberação de várias citocinas pelas células T CD4, causando toxicidade sistêmica e supressão da resposta imune adaptativa.
O que são citocinas?
R:	São pequenos polipeptídios