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Júlia Souza e Mayara Aguiar Resumos Imunologia CARLA - 2 PERÍODO → PROPRIEDADES DA RESPOSTA IMUNE → CÉLULAS E TECIDOS DO SISTEMA IMUNE → CIRCULAÇÃO DE LEUCÓCITOS E MIGRAÇÃO PARA OS TECIDOS → IMUNIDADE INATA → ANTICORPOS E ANTÍGENOS → MHC - COMPLEXO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDADE → RECEPTORES IMUNOLÓGICOS E TRANSDUÇÃO DE SINAIS → RESPOSTA INFLAMATÓRIA 1 Júlia Souza e Mayara Aguiar Resposta Imune O termo imunidade significa proteção contra doenças, mais especificamente as infecciosas. As células e as moléculas responsáveis pela imunidade constituem o Sistema Imunológico, e a sua resposta coletiva e coordenada a substâncias estranhas é denominada resposta imunológica. → Resposta imune: todo o antígeno, sendo ele do próprio corpo ou dos microorganismos → Resposta inata: todo mundo tem, herdada → Resposta adaptativa: adaptável diante de uma situação especializada Obs: A imunização ativa → como a vacina, por exemplo, pode ser passada por gerações como também pode ser utilizada como resposta adaptativa. Logo, a vacina pode ser considerada como uma resposta adaptativa como uma resposta inata. São interdependes, uma ativando a outra até que a redução do número de antígenos vai diminuindo a resposta até inativa-la MECANISMOS INESPECÍFICOS: 1. Primeira linha de defesa: 1.1 → Pele: Epiderme/ Células/ Suor 1.2 → Membranas mucosas: Revest Respiratório/ Digestório/ Urogenital 2. Segunda linha de defesa: 2.1 → Fagócitos - Glóbulos Brancos (leucócitos): capacidade de fagocitar ou destruir os parasitas - Neutrófilos: fagocitam bactéria - Macrófagos: fagocitam vírus e bactérias - Eosinófilos: destroem agentes pluricelulares (libera mediadores químicos que reduzem a inflamação) 2.2 → Proteínas Microbianas Ex: Saliva, lágrimas, suor e secreções mucosas MECANISMOS ESPECÍFICOS: 2 Júlia Souza e Mayara Aguiar → Mais demorado de ativação → Mais eficientes no combate dos antígenos → Formam células de memória: reconhecer novamente o antígeno e agir mais rápido ANTÍGENO → ANTICORPO → CORPO ESTRANHO RESPOSTA ESPECÍFICA IMUNOGLOBULINA → Tipos de Imunoglobulina: 1. Imunoglobulina A - Atuam sobre antígenos presentes nas superfícies de mucosas - Presente no colostro 2. Imunoglobulina D - Estimula os linfócitos B 3. Imunoglobulina E - Importante no processo alérgico - Parasita protistas e helmintos 4. Imunoglobulina G - A única que atravessa a placenta protegendo o feto, facilitando a fagocitose 5. Imunoglobulina H - Uma das primeiras a serem produzidas na resposta imune PRIMEIRA RESPOSTA: → Quando o corpo tem contato com um patógeno ele cria uma memória imunológica adaptativa, se tornando imune à ele. ● Ao tomar vacina, por exemplo, o corpo faz esse contato, gerando uma memória, tendo uma maior chance de eliminar o patógeno, chegando a não ter sinais clínicos. Contudo, o microrganismo sofre mutações em alguns casos, por isso as vacinas como a da gripe, devem ser tomadas todo ano. → Ao ser exposto a uma doença o primeiro sistema imune a responder é o sistema imune inato. ● O sistema imune inato expõe uma característica do microrganismo para que o sistema imune adaptativo possa agir com uma especificidade maior sobre o microorganismo e destruí-lo. ● O macrófago, ao fagocitar a bactéria, através de um receptor rudimentar e comum, expõe um segmento de proteína da bactéria, que é específico daquela espécie de bactéria. Com isso, os linfócitos, com seus receptores altamente especializados, são capazes de reconhecer qual bactéria é aquela, e com isso combatê-la. TIPOS DE IMUNIZAÇÃO: Passiva: O corpo não produz nada, apenas recebe os anticorpos prontos. Ex: Soro antiofídico (picada de cobra). Esse tipo de imunização não gera memória imunológica. Ativa: O corpo recebe os patógenos mortos ou inativos (sem a capacidade para de reproduzir), sendo levado a produzir uma resposta imunológica para aqueles patógenos, logo esse tipo de imunização gera a formação de células de memória imunológica. 3 Júlia Souza e Mayara Aguiar Obs: Os patógenos têm tamanhos diferentes, desencadeando respostas diferentes. Não são todos que os macrófagos conseguem fagocitar (helmintos = não) Vírus < Bactérias < Fungos < Protozoários < Helmintos (vermes) Cada microrganismo tem sua proteína de superfície que é identificada pelo corpo - Vírus: parasita intracelular obrigatório - Bactérias: Intracelular (afeta as células) ou extracelular (por meio de toxinas - ex: botulismo: intoxicação alimentar) - Helmintos: Não conseguem ser fagocitados, logo são produzidas substâncias (antibióticos naturais) para destruir essas proteínas de superfície Obs: Algumas vezes , nem mesmo os indivíduos competentes conseguem eliminar o microrganismo, pois esse “foge” da resposta imunológica, mutando a proteína de membrana, por exemplo (verme). SISTEMA IMUNOLÓGICO: Função: ● Reconhecimento das substâncias e dos microorganismos estranhos que conseguiram entrar no corpo → ANTÍGENO ● Remoção de elementos estranhos utilizando um conjunto de células e moléculas que atuam simultaneamente de forma eliminar o risco. - Formado por um conjunto de células (macrófagos) e moléculas (anticorpos) que cooperam para nos proteger dos agentes infecciosos e também nos oferecer um sistema de vigilância capaz de monitorar ou manter a integridade dos nossos tecidos - Enfraquece com a idade pelo envelhecimento das células ● Ex. Quando a bactéria produz toxinas os anticorpos se ligam às toxinas inativando-as e fazendo com que os macrófagos consigam fagocitá-las a partir dessa marcação. Obs: Paciente doente = imunodeprimido Microbiana/ Microbiota “flora intestinal” - Microrganismos que colonizam o corpo humano de forma benéfica, ajudando na resposta inata. Self e Non-Self: - Se o organismo não reconhece o que é do próprio corpo, pode acabar gerando uma doença autoimune (lúpus, artrite, reumatoide, doença inflamatória do intestino, esclerose múltipla e diabetes tipo I), em que o sistema imune ataca erroneamente as células/ tecido do próprio corpo Alergia e Asma: - Nesses casos o organismo reconhece o que é do próprio ou não, mas há um excesso de resposta imune Quando o sistema imunológico não funciona como deveria: - Distúrbios de imunodeficiência primária: geneticamente herdados (penfigóide bolhoso) - Distúrbios de imunodeficiência secundária: geneticamente o sistema imune é perfeito, porém ele fica comprometido por fatores ambientais (HIV, queimaduras graves ou quimioterapia) Atividades essenciais do sistema imune: - Reconhecimento → antígenos (substâncias ou microorganismos estranhos) no corpo. 4 Júlia Souza e Mayara Aguiar - Remoção → dos elementos estranhos por um conjunto de células e moléculas que atuam juntas eliminando o risco potencial Conceito: ● ANTÍGENO: “Formas” ou moléculas reconhecidas como “estranhas” pelo sistema imune SISTEMA IMUNE INATO: → Herdado, as respostas inatas são mediatas, inespecíficas (receptores), difere um vírus de bactérias, mas não difere os tipos de de vírus. ● As vezes não é suficiente porque o agente infeccioso pode estar bem adaptado para evitar o ataque. → Atores principais da respostas imuneinata: ● Macrófago, neutrófilos e proteínas bactericidas. Esses possuem em sua superfície receptores inespecíficos → As respostas imunes inatas são semelhantes entre os indivíduos de mesma espécie, pois não são codificados pelas células de linhagem germinativas (pouca diversidade) → Dentro do sistema imune inato são encontrados dois tipos de resposta: 1. Resposta celular: Macrófago, eosinófilo.. 2. Resposta humoral: Fígado produzindo proteínas para destruir os microorganismos SISTEMA IMUNE ADAPTATIVO: → As respostas adaptativas são lentas, altamentes específicas (receptor), grande diversidade, gera células de memória. → Atores principais da resposta imune adaptativa: linfócitos (T e B) ● T - reconhecem antígenos na superfície APC ● B - Plasmócitos: produzem anticorpos → reconhecem antígenos solúveis → Dentro do sistema imune adaptativo também são encontrados dois tipos de resposta: 1. Celular: Linfócito 2. Humoral: Anticorpo TIPOS DE IMUNIDADE: 1. IMUNIDADE HUMORAL: - Mediada por moléculas denominadas anticorpo produzidas pelo linfócito B (Responsáveis pela produção de anticorpos). Dessa forma elas marcam o microorganismo para a células destruir - A imunidade humoral é o principal mecanismo de defesa contra microorganismos extracelulares, visto que os anticorpos secretados podem ligar-se a esses microorganismos e ajudar na sua eliminação - Ao ter contato com o antígenos os linfócitos sofrem diversas mitoses e transformam-se em plasmócitos. 2. IMUNIDADE CELULAR: - Mediada por célula, mediadas por linfócito T. A própria célula já reconhece e destrói o microorganismo - Tipos de linfócitos T: a) Citotóxico: reconhecem e destroem através de perforinas (HELP ou CD4) b) Auxiliares: Função de reconhecer macrófagos ou ativá-los c) Supressores: Modulam a resposta imune através da inibição da mesma. Também participam de intolerância imunológica d) De memória: Reconhece o mesmo antígeno 5 Júlia Souza e Mayara Aguiar 3. IMUNIDADE ATIVA E PASSIVA: - As duas são específicas, porém a ativa gera células de memória imunológica e a passiva não. Obs: Padrões moleculares = padrão de moléculas que estão na superfície dos microorganismos ou em alguma célula que tem que ser eliminada 1. Padrões moleculares associados à patógenos (PAMP) = Padrão de reconhecimento da resposta inata. 2. Padrão molecular associado à dano (DAMP) = É de resposta inata, porém referente a algo do próprio corpo - Ex. células em apoptose. A célula do sistema imune inato tem o reconhecimento de padrão (PRR) Obs: Imunopatogênese = efeito colateral de uma resposta imune e intensa, causada pelo próprio sistema imune (ex: septicemia) As células do sistema imune liberam proteínas mensageiras que amplificam as respostas imunes, que são as citocinas. - A citocina e as quimiocinas fazem a sinalização para aumentar ou suprimir a resposta para destruir o patógeno. - As quimiocinas são um subtipo de citocina ao foco infeccioso As células apresentadoras de antígenos “profissionais” = são intermediárias, parte inata e parte adaptativa, pois após identificar e fagocitar o patógeno elas colocam a sinalização do patógeno na sua superfície e levam para ativar a resposta adaptativa. Ou seja, quando o receptor do macrófago reconhece o PAMP do microorganismo tem-se resposta inata, mas quando as APC’s apresentam prolinfócito tem-se resposta imune adaptativa - Outras células podem apresentar o antígeno porém não são profissionais por não serem do SI. E as são infectadas e expressam na sua superfície parte dele (Ex: Tecido muscular) TIPOS DE RESPOSTA: 1. RESPOSTA PRIMÁRIA: - Primeiro contato com o microorganismo; fraca 2. RESPOSTA SECUNDÁRIA: - Contato subsequente com o mesmo microorganismo, memória imunológica já criada, mais rápida e eficaz. Obs: O reconhecimento do antígeno (pelos receptores) e funções efetoras variam - A imunidade inata em contato com PAMP. Pode gerar uma resposta inflamatória (local ou sistêmica), que é a formação de edema, eritema (dilatação capilar), dor e aumento da 6 Júlia Souza e Mayara Aguiar temperatura local. Isso devido à liberação de citocinas e quimiocinas, fragmentos do complemento e aminas vaso ativas depois do primeiro encontro com o patógeno. - Na inata a defesa antiviral se dá por células natural Killer, ativado por interferon. A imunidade adaptativa se da por: - Anticorpos (imunoglobulinas M) - Linfócito T auxiliares - Linfócitos T citotóxicos Todo linfócito B é uma célula produtora de anticorpo e os linfócitos T não produzem A expansão clonal é feita na multiplicação de Linfócitos T e B. Os linfócitos B produzidos, parte vira células efetoras, parte vira células de memória FASES DA RESPOSTA IMUNE: 1. Reconhecimento do Antígeno 2. Ativação do linfócito 3. Eliminação do antígeno 4. Contração (homeostase) 5. Memória Obs: Depois da eliminação do patógeno as células efetoras entram em apoptose. Os clones ficam em quantidade mínima espalhadas pelo corpo, quando encontra o patógeno correspondente ele tem sua produção ativada. DOENÇAS AUTOIMUNES 1. LUPUS - Desenvolvem anticorpos que reagem contra as próprias células podendo afetar a pele 2. AIDS - O vírus da AIDS afeta as células CD4 O QUE É ALERGIA? É uma hipersensibilidade do sistema imune de defesa a certos antígenos (alergênicos) - Os tipos mais comuns de alergia estão relacionados com as Imunoglobulinas E - O choque anafilático é uma violenta reação alérgica, causada por hipersensibilidade ● Nesse caso ocorre uma rápida eliminação de histaminas pelos mastócitos e consequente queda repentina da pressão sanguínea. 7 Júlia Souza e Mayara Aguiar Células e Tecidos do Sistema Imune Essas células podem ser circulantes no sangue ou linfa ou se acumular em alguns locais do corpo (órgão linfóides) - Formadas no desenvolvimento embrionário ou ao longo da vida Primeiramente, o sistema imune deve ser capaz de responder rapidamente a pequeno número de muitos microrganismos diferentes que podem ser introduzidos em qualquer lugar do corpo. Segundo, na resposta adaptativa, muito poucos linfócitos imaturos reconhecem especificamente e respondem a qualquer antígeno. Terceiro, os mecanismos efetores do sistema imune adaptativo (anticorpos e células T efetoras) podem ter que localizar e destruir microrganismos em locais que são distantes da região onde a resposta imune foi induzida → TEORIA MONOFILÉTICA: Afirma que todas as células do sangue são derivadas de 1 única célula em comum, chamada de tronco pluripotente. Essa célula gera 2 células progenitoras multipotentes. - A progenitora linfóide comum → origina linfócitos T e B - A progenitora mielóide comum → origina as demais: neutrófilos, célula dendrítica, monócitos, eosinófilos, etc. 1. Fagócitos: incluindo os neutrófilos e macrófagos, são as células cuja função primária é ingerir e destruir microrganismos e se livrar de tecidos danificados. A) Neutrófilos ou Leucócitos polimorfonucleares: constituem a população mais abundante de células brancas sanguíneas circulantes e medeiam as fases iniciais das reações inflamatórias. B) Fagócitos Mononucleares: inclui as células circulantes denominadas monócitos e células resistentes teciduais denominadas macrófagos, sua principal função é ingerir e matar microrganismos. 2. Mastócitos, Basófilos e Eosinófilos: 3 células adicionais que têm papel nas respostas imunes inatas e adaptativas. Ambas, contém vários mediadores inflamatórios e antimicrobianos.A) Mastócitos: são células presentes na pele e mucosa epitelial, contendo abundantes grânulos citoplasmáticos cheios de histamina e outros mediadores. ● Normalmente os mastócitos maduros não são encontrados na circulação, mas são encontrados nos tecidos. B) Basófilos: são granulócitos sanguíneos com muitas similaridades estruturais e funcionais com os mastócitos. ● Possui uma linhagem diferente da dos mastócitos ● Amadurecem já na medula óssea e são liberados para a circulação. C) Eosinófilos: são granulócitos sanguíneos que expressam grânulos citoplasmáticos contendo enzimas que são danosas às paredes celulares de parasitas, mas também podem danificar os tecidos do hospedeiro. 8 Júlia Souza e Mayara Aguiar 3. Células Apresentadoras de Antígenos: Capturam microrganismos e outros antígenos, apresentam-nos aos linfócitos e fornecem sinais que estimulam a proliferação e diferenciação dos linfócitos A) Células dendríticas: são as APCs mais importantes para a ativação das células T imaturas e têm papel principal nas respostas inatas às infecções e na ligação das respostas imunes inata e adaptativa. Fazem parte da linhagem mielóide. B) Células dendríticas foliculares: são células com projeções membranosas encontradas entremeadas em coleções de células B ativadas nos folículos linfóides de linfonodos, baço e tecidos linfóides mucosos. C) Outras células APCs: macrófagos e linfócitos B são importantes células apresentadoras de antígenos para as células T auxiliares CD4+. 4. Linfócitos: as únicas células da imunidade adaptativa, são as células exclusivas no corpo que expressam receptores de antígenos clonalmente expressos, cada um específico para um determinante antigênico diferente. Os linfócitos consistem em subgrupos distintos que são diferentes em suas funções e produtos proteicos: A) Linfócitos B: as células que produzem os anticorpos e são derivados da medula óssea. ● Foliculares: produção de anticorpo (imunidade humoral) ● Da zona marginal: produção de anticorpos (imunidade humoral) - mais restrita a um determinado grupo de moléculas B) Linfócitos T: são os mediadores da imunidade celular, surgem na medula óssea e migram para o timo para amadurecerem, são considerados como derivados do timo. ● Auxiliares: diferenciação de células B (imunidade humoral); ativação de macrófagos (imunidade celular); estimulação de inflamação ● Citotóxicos: morte das células infectadas com vírus ou bactérias intracelulares ● Regulatórios: supre a função de outras células T (regulação da resposta imune, manutenção de autotolerância) ● Células NKT: suprime ou ativa as respostas imunes inata e adaptativa. 9 Júlia Souza e Mayara Aguiar → ANATOMIA E FUNÇÃO DOS TECIDOS LINFÓIDES: Os tecidos linfóides são classificados como órgãos geradores, também denominados de órgãos linfóides primários ou centrais → onde os linfócitos primeiro expressam os receptores de antígenos e atingem a maturidade fenotípica e funcional. ● Medula (maturação de células B) e Timo (maturação de célula T) Os órgãos periféricos, também chamados de órgãos linfóides secundários → onde as respostas dos linfócitos aos antígenos estranhos são iniciadas e se desenvolvem ● Linfonodos, baço, sistema imune cutâneo e sistema imune mucoso. → MEDULA ÓSSEA: É o local de geração da maioria das células sanguíneas maduras circulantes, incluindo hemácias, granulócitos e monócitos. É o local dos eventos iniciais na maturação da célula B A proliferação e maturação das células precursoras na medula são estimuladas pelas citocinas, conhecidas como estimuladores de colônia. Obs: Conferir os processos de hematopoiese no resumo de histologia → TIMO: Local de maturação da célula T. As células epiteliais corticais tímicas produzem IL-7, que é necessária na fase inicial do desenvolvimento da célula T. Obs: Conferir a morfologia e o funcionamento do timo no resumo de histologia. → ORGANIZAÇÃO ANATÔMICA DOS LINFÓCITOS B e T: São sequestrados em regiões distintas do córtex dos linfonodos, cada região com sua própria arquitetura de fibras reticulares e células estromais. ● Os linfócitos T estão localizados principalmente sob a região central dos folículos, nas cordas paracorticais. Essas zonas denominadas paracorticais, contêm uma rede de células reticulares fibroblásticas. ● Os folículos são as zonas de células B. Estão localizados no córtex do linfonodo e organizam-se em torno das FCs 10 Júlia Souza e Mayara Aguiar A segregação anatômica dos linfócitos B e T nas áreas distintas do nódulo é dependente de citocinas (quimiocinas) que são secretadas pelas células estromais do linfonodo em cada área e que direcionam a migração dos linfócitos. Essa segregação também garante que cada população de linfócitos esteja em contato com as APCs apropriadas, que são células B com FDCs e células T com células dendríticas → TRANSPORTE DE ANTÍGENO ATRAVÉS DOS LINFONODOS: As substâncias que se originam na linfa que entram no sino subcapsular do linfonodo são separadas por tamanho molecular e distribuídas para diferentes tipos celulares para iniciar várias respostas imunes. ● Antígenos solúveis de baixo peso molecular são transportados para fora do sino através dos conduítes FRC e passam a células dendríticas corticais. ● As células dendríticas residentes estendem processos entre as células que recobrem os conduítes e capturam por pinocitose os antígenos solúveis dentro dos conduítes Obs: Conferir os demais órgãos linfáticos e o sistema no resumo de histologia 11 Júlia Souza e Mayara Aguiar Migração de Leucócitos para os Tecidos A propriedade do sistema imune que o difere dos demais sistemas, é a constante movimento altamente regulado de seus principais componentes celulares através do sangue, para os tecidos e frequentemente de volta para o sangue. ✸ Importância da migração dos leucócitos: - Eliminar patógenos, limpando tecidos mortos e reparando danos - Reconhecer antígenos e se diferenciam em linfócitos efetores - Funções protetoras: distribuição de linfócitos efetores dos órgãos linfóides secundários para locais de infecção ✸ Este movimento tem 3 funções principais: Distribuição de leucócitos de linhagem mieloide (principalmente neutrófilos e monócitos) da circulação para os tecidos e locais de infecção ou lesão, onde as células realizam suas funções protetoras de eliminar patógenos infecciosos, limpando tecidos mortos e reparando o dano. 12 Júlia Souza e Mayara Aguiar Distribuição de linfócitos (naive) dos seus locais de maturação (medula óssea ou timo) para órgãos linfóides secundários (linfonodo ou baço), onde eles reconhecem antígenos e se diferenciam em linfócitos efetores Distribuição de linfócitos efetores dos órgãos linfóides secundários nos quais eles são produzidos para locais de infecção em qualquer tecido, onde eles realizam suas funções protetoras → TERMOS: HOMING → Migração de um leucócito para fora do sangue e em direção a um tecido em particular, ou para um local de uma infecção ou lesão. MIGRAÇÃO ou RECRUTAMENTO → Movimento do leucócito do sangue para os tecidos RECIRCULAÇÃO → Habilidade dos linfócitos em chegarem repetidamente aos órgãos linfoides secundários e retornarem ao sangueINFLAMAÇÃO → O recrutamento de leucócitos e proteínas plasmáticas do sangue para locais de infecção e lesão tecidual ● Necessita da adesão dos leucócitos para a cobertura endotelial das vênulas pós-capilares e, então o movimento através do endotélio e parede do vaso para o tecido extravascular. É disparada pelo reconhecimento de microrganismos e tecidos mortos nas respostas imunes inatas, sendo refinada e prolongada durante as respostas imunes adaptativas. A resposta inflamatória distribui as células e moléculas de defesa do hospedeiro para os locais onde os agentes agressores necessitam ser combatidos. O mesmo processo é responsável por causar dano tecidual e a ele são atribuídas muitas doenças importantes. → MOLÉCULAS DE ADESÃO NOS LEUCÓCITOS E CÉLULAS ENDOTELIAIS ENVOLVIDAS NO RECRUTAMENTO DE LEUCÓCITOS ✸Essa adesão é mediada por duas classes de moléculas: - Selectinas: são moléculas de adesão ligadas a carboidratos de membrana plasmática que medeiam um passo inicial de adesão de baixa afinidade dos leucócitos circulantes nas células endoteliais que recobrem as vênulas pós-capilares ● P-selectina: é armazenada nos grânulos citoplasmáticos das células endoteliais. ● E-selectina: é sintetizada e expressa na superfície da célula endotelial. 13 Júlia Souza e Mayara Aguiar - Integrinas: são proteínas heterodiméricas da superfície celular compostas de duas cadeias polipeptídicas ligadas não covalentemente que medeiam a adesão de células a outras células ou à matriz extracelular, por meio de interações específicas de ligação com vários ligantes. ● Habilidade de responder a sinais intercelulares com aumento rápido em suas afinidades por seus ligantes. - Quimiocinas: são uma grande família de citocinas estruturalmente homólogas que estimulam o movimento dos leucócitos e regulam a migração dos leucócitos do sangue para os tecidos ● São produzidas por leucócitos e por vários tipos de células teciduais, tais como células endoteliais, epiteliais e fibroblastos. ● Os receptores para as quimiocinas pertencem à família de receptores acoplados à proteína G e ligados ao trifosfato de guanosina (GTP) (GPCR) ● Ações biológicas - Podem estar envolvidas em reações inflamatórias - Papel na organização tecidual - Adesão aumentada dos leucócitos circulantes ao endotélio através da ativação da integrina e estimulação direta do movimento dos leucócitos nos tecidos, pela quimioatração - Migração dos leucócitos para locais de infecção ou tecido danificado - Desenvolvimento dos órgãos linfóides e regulam o tráfego dos linfócitos e outros leucócitos através das diferentes regiões dos tecidos linfóides periféricos. 14 Júlia Souza e Mayara Aguiar Imunidade Inata ❑ Antes da resposta imune inata ser ativada, o corpo possui as barreiras físicas (primeira linha de defesa do corpo), se os microrganismos conseguirem passar pelas barreiras físicas o corpo ativa as respostas imune inata. → FUNÇÕES: 1. Resposta inicial aos microrganismos que previne, controla ou elimina a infecção do hospedeiro 2. Os mecanismos imunes inatos eliminam células danificadas e iniciam o processo do reparo tecidual 3. Estimula as respostas imunes adaptativas e pode influenciar a natureza das respostas adaptativas para torná-las otimamente efetivos contra diferentes tipos de microrganismos Obs: O sistema imune inato inclui defesas físicas e químicas em barreiras epiteliais tais como a pele e cobertura dos tratos gastrointestinal e respiratório Os receptores do inato são codificados por genes herdados, enquanto os genes que codificam receptor da imunidade adaptativa são gerados por recombinação somática de segmentos de genes precursores de linfócitos maduros. → RECONHECIMENTO DE MICRORGANISMOS ✸ Reconhece estruturas moleculares que são produzidas pelos patógenos microbianos ✸ As substâncias microbianas, são compartilhadas por classes de microrganismos e são chamadas de PAMP’s (Padrões Moleculares Associados ao Patógeno) - específicos para cada tipo de microrganismos ✸Também reconhece moléculas endógenas que são produzidas ou liberadas de células danificadas ou mortas (DAMP’s) padrões moleculares associados aos danos. → RECEPTORES DE RECONHECIMENTO ASSOCIADOS À CÉLULA ✸ São ligados às vias de transdução intracelular de sinal que ativam várias respostas celulares, incluindo a produção de moléculas que promovem inflamação e destruição dos microrganismos 1. Receptores citosólicos para PAMPs e DAMPs: Padrão de reconhecimento que detectam infecção ou células danificadas no citosol: 15 Júlia Souza e Mayara Aguiar ❑ PAMP’S Quando a imunidade inata reconhece cada grupo de antígeno (bactérias, vírus, helmintos…) pois cada um desses grupos possui um PAMP’s que o diferencia dos demais grupos, contudo apresenta o mesmo PAMP para os integrantes de um mesmo grupo. - Ex: duas bactérias possuem o mesmo PAMP mesmo sendo diferentes, porém apresentam um PAMP diferente do vírus. ❑ DAMP’S Quando as células reconhecem algum dano no corpo e ativam a resposta imune inata para identificar o antígeno responsável por causar aquele dano - Ex: helmintos geralmente provocam danos na mucosa intestinal, logo, quando o intestino apresentar algum dano na mucosa intestinal o sistema imune irá reconhecer esse DAMP e ativará próximas respostas para combater o antígeno. Como reconhecer o PAMP e o DAMP? ✠ Ambas as moléculas apresentam um receptor chamado de PRR (esse receptor está contido nas células do organismo que são capazes de reconhecer o PAMP e o DAMP) ✠ Existem 2 tipos de PRR → PRR solúvel = encontrado no plasma sanguíneo, circulante pelo corpo → PRR transmembrana = ligado a membrana das células. Comparativo de receptores imunidade inata x imunidade adaptativa 16 Júlia Souza e Mayara Aguiar 2. Receptores do tipo TOLL: reconhecimento padrão em muitos tipos celulares que reconhecem produtos de uma grande variedade de microrganismos. O reconhecimento dos ligantes microbianos pelo TLR resulta na ativação de várias vias de sinalização e por fim, nos fatores de transcrição que induzem a expressão de genes que desencadeiam respostas inflamatórias e antivirais. 3. Receptores associados às células: ❑ PARA CARBOIDRATOS: reconhecem carboidratos na superfície dos microrganismos. Facilitam a fagocitose dos microrganismos e a secreção de citocinas que promovem subsequentes respostas imunes e adaptativas. ❑ SCAVENGER: coleção de proteínas da superfície celular estrutural ❑ FORMIL-PEPTÍDEO: expresso em leucócitos, reconhece peptídeos bacterianos 17 Júlia Souza e Mayara Aguiar → INFLAMOSSOMA Formado por um complexo de proteínas que ficam no citosol. Quando a célula recebe um estímulo, seja de uma bactéria ou uma substância tóxica, essas proteínas que estão soltas no citosol vão se juntar dando origem ao inflamossoma ● Uma dessas proteínas é a CASPASE + A caspase possui uma função de consertar outras proteínas as deixando funcional. No desenho ao lado a CASPASE é responsável por modificar a forma da interleucina para que ela consiga sair da célula e realizar sua função. Obs: as caspases não podem estar sempre ativadas, porqueelas vão acabar mexendo em proteínas que não precisam ser alteradas. Logo, ela só é ativada depois que ela se junta as outras proteínas do complexo (inflamossoma). → COMPONENTES CELULARES DO SISTEMA INATO: ✸ As células do sistema imune inato servem como sentinelas para detectar microrganismos e células danificadas nos tecidos e realizar várias funções. 1. Barreiras epiteliais: A) Formam barreiras físicas entre os microrganismos no meio ambiente externo e o tecido do hospedeiro e células epiteliais produzem agentes químicos antimicrobianos que impedem a entrada dos microrganismos B) As células formam junções próximas umas às outras bloqueando passagem entre as células. C) A camada de queratina servem para bloquear a penetração microbiana em camadas mais profundas da epiderme D) Contém certos tipos de linfócitos 2. Células ❑ DENDRÍTICAS: São as principais apresentadoras de antígenos ● Possuem PRR e TLR ● Subtipo: Células dendríticas plasmocitóides + Possuem muito TLR endossomal e é muito boa no reconhecimento de vírus 18 Júlia Souza e Mayara Aguiar ❑ NK: Principais responsáveis pela morte das células infectadas ● Reconhecem MHC-1 + Quando ela nao reconhece o MHC - 1, ela automaticamente promove a apoptose da célula (morte celular) Obs: Toda célula nucleada possui MHC - 1 ● + abundantes no fígado e no útero gravídico ● Ativa macrófagos por meio da produção IFN-y ( interferon tipo I) ● Funções: ATIVADORES X INIBIDORES - DA NK ✸ Ativadores: se ligam aos reconhecedores de antígenos ✸ Inibidores: Reconhecem o MHC-1 19 Júlia Souza e Mayara Aguiar ❑ CÉLULAS LINFÓIDES INATAS: Realizam respostas inatas ● Assim como os linfócitos (sistema imune adaptativo), as linfóides inatas tem origem no que chamamos de precursor linfóide. ● Essas células não possuem PCR nem BCR (receptores do sistema imune adaptativo) ❑ MASTÓCITOS: Ativam a resposta imune adaptativa ● Liberam/ secretam citocinas pró inflamatórias e mediadores lipídicos ● São encontrados nos epitélios e muco → RECONHECIMENTO SOLÚVEL: ✸ São receptores responsáveis por reconhecer os antígenos presentes no plasma → SISTEMA COMPLEMENTO OU MOLÉCULAS EFETORAS SOLÚVEIS ✸ Consiste em várias proteínas plasmáticas que trabalham juntos para aprisionar os microrganismos e promover o recrutamento de fagócitos para o local de infecção e, em alguns casos, matar diretamente esses microrganismos ✸ PRR solúveis - ver no slide ✸ Podem atuar de dois jeitos: ❑ ANTES DA LIGAÇÃO COM O ANTÍGENO Olhar a definição no slide Fixar as opsoninas na células fagocitárias ❑ DEPOIS DA LIGAÇÃO COM O ANTÍGENO Atraem + células fagocíticas para o local da infecção ✸ 3 tipos de ativação do sistema imune complemento 20 Júlia Souza e Mayara Aguiar ❑ VIA ALTERNATIVA: - Essa via se difere das outras duas porque o complexo C3 consegue se ligar diretamente ao microrganismo - A partir do momento que o C3 se liga ao microrganismo ele irá sofrer um processo de clivagem, se separando em C3 - a (vai para o plasma produzir citocina e quimiocina) e C3 - b (continua ligada ao microrganismo) - O C3 - b vai atrair uma nova C3 completa, formando um complexo com 2 C3. - Esse complexo irá sofrer novamente uma clivagem, originando mais um C3 - a e mais um C3 - b. - Esse segundo C3 - b que permanecerá ligado ao complexo com o microrganismo é capaz de atrair um C5. - A partir do momento que o C5 se liga ao complexo ele também irá sofrer uma clivagem - O resultado da clivagem do C5 promove a liberação do C5 - a (responsável por promover uma vasodilatação) ❑ VIA CLÁSSICA: - Essa via, diferente da via alternativa, não consegue estabelecer uma ligação do C3 diretamente ao microrganismo, logo ela precisa criar mecanismos que possibilitem essa ligação. - Essa via já possui antes de qualquer coisa um anticorpo ligado ao microrganismo, mas precisa ativar o mecanismo do sistema imune completo como forma de complemento para combater aquele patógeno. - Para que essa via possa promover a ligação do complexo C3, ela precisa da união de um complexo C4 com um complexo C2. - O complexo C4 sofre clivagem de forma que o C4 - a (pequeno) - sai e o complexo C4 - b fica ligado ao anticorpo. - O complexo C2 o mecanismo ocorre de forma contrária, de modo que o complexo C2 - a (grande) - fica ligado ao complexo C4 - b; e o C2 - b (pequeno) - sai. - O complexo C3 agora consegue se ligar ao C4 - b com C2 - a A partir do momento que C3 se liga ao microrganismo o processo passa a ser o mesmo citado na via alternativa. 21 Júlia Souza e Mayara Aguiar ❑ VIA DA LECTINA: - Assim como a via clássica, essa via não consegue promover o ligamento de C3 diretamente ao microrganismo. - Contudo, diferente da via clássica, na via da lectina esse fato decorre devido a presença de uma lectina ligante de manose ligada ao antígeno e não um anticorpo (como é na via clássica) - A partir desse momento, o processo que ocorre nessa via é o mesmo que ocorre na via clássica. → REAÇÕES: 1. Inflamatória: Leucócitos circulantes e proteínas plasmáticas são trazidas para os locais de infecção e são ativados para destruir os agressores. 2. Antiviral: Alteração nas células que previnem a replicação viral e aumentam a suscetibilidade à morte pelos linfócitos, eliminando assim, os reservatórios de infecção 22 Júlia Souza e Mayara Aguiar Antígenos e Anticorpos → Qual a diferença entre um antígeno e um anticorpo? Os anticorpos são produzidos pelos linfócitos B. Esses linfócitos são “ativados” quando algum antígeno entra no organismo. Os antígenos são qualquer substância, normalmente proteínas, que são capazes de iniciar uma resposta do sistema imunológico. Cada antígeno estimula a produção de um tipo de anticorpo diferente, dessa forma o anticorpo só é capaz de inibir e neutralizar um antígeno específico. - Hapteno: são moléculas que podem reagir com anticorpo, mas não são capazes de, por si mesmas, induzir uma resposta imune adaptativa. Os haptenos devem ser quimicamente unidos a portadores proteicos para poderem evocar resposta em anticorpos e em células T Obs: quando o anticorpo não consegue reconhecer o antígeno, o hapteno se liga ao antígeno para que o anticorpo consiga reconhecer Quando os antígenos são macromoléculas estas possuem regiões especícas de ligação ao anticorpo denominadas de determinantes antigênicos ou epítopos. A maioria dos linfócitos T reconhecem antígenos peptídicos que estão ligados e são apresentados pelas moléculas do complexo de Histocompatibilidade maior (MHC). Os linfócitos B usam os anticorpos ligados à membrana para reconhecer uma ampla variedade de antígenos, incluindo proteínas, polissacarídeos, lipídios. → ANTÍGENOS: ✸ O termo antígeno ou imunógeno, significa toda espécie molecular de origem biológica isolada ou constituída por uma célula, vírus, líquidos biológicos que quando introduzida em um organismo vertebrado (hospedeiro) é capaz de produzir uma reação imune. Se o organismo for imunocompetente ele pode manifestaruma resposta imune ou uma tolerância. ✸ Os antígenos são essencialmente macromoléculas não obrigatoriamente imunogênicas. As macromoléculas antigênicas (imunogênicas) são basicamente proteínas (vários polipeptídeos) e polissacarídeos. É importante lembrar que por definição é uma molécula, assim como o termo antígeno também é aplicado a uma suspensão ou extratos celulares que apresentam um complexo de antígenos, ou seja várias moléculas diferentes. Qualquer substância que possa desencadear uma resposta imune é considerada imunogênica sendo chamada de imunógeno. Embora todo imunógeno seja um antígeno, nem todo antígeno é imunógeno. Por isso precisa ser associado a um imunógeno para desencadear uma resposta imune. 23 Júlia Souza e Mayara Aguiar ✸ Determinantes antigênicos ou epítopos: - Uma propriedade fundamental do antígeno é a natureza química da estrutura multi ectópica de suas moléculas - A molécula antigênica é um edifício complexo apresentando em sua superfície uma variável estrutura distinta, chamada determinante antigênicos ou epítopo. - O epítopo é constituído por um grupo de átomos, formando configurações específicas de tamanho limitado, na superfície da molécula imunogênica. - Ele pode ser imunodominante em razão da sua exposição privilegiada na superfície da molécula ou imuno silencioso se ele se apresentar escondido. - As moléculas de reconhecimento sintetizadas serão distintas para cada epítopo homólogo. ✸ Ligação antígeno - anticorpo Determinante antigênico (epítopo) representa uma pequena configuração estrutural de uma molécula do antígeno capaz de se combinar com um local estereoespecífico complementar de uma imunoglobulina, ou de se combinar com um receptor funcional análogo na superfície de um linfócito. Apresentar antígeno para linfócito T → Pela proteína Apresentar para a imunoglobulina → qualquer um dos 3 → ANTICORPOS: ✸ Os anticorpos, também conhecidos como imunoglobulinas (Ig) ou gamaglobulinas, são glicoproteínas sintetizadas pelos linfócitos B, utilizadas pelo sistema imunológico para identificar e neutralizar os antígenos. Eles podem se apresentar em duas formas: secretados pelos plasmócitos (B maduro), estando solúvel na corrente sanguínea; ou ligados à membrana de B, conferindo especificidade antigênica à célula. 24 Júlia Souza e Mayara Aguiar ✸ Localização: - No plasma - Interior dos compartimentos citoplasmáticos - Ligados à membrana na superfície de linfócitos B - No líquido intersticial dos tecidos - Presentes na superfície de certas células que apesar de não secretarem anticorpos possuem receptores para eles (fagóctios, células NK, mastócitos). - Também presentes em secreções como o muco e leite ✸ Tipos: - Secretados: IMUNOGLOBULINAS ● Quando precisam reconhecer algum antígeno na corrente sanguínea - Ligados à membrana: RECEPTORES DAS CÉLULAS B ● Sua porção efetora fica ligada a membrana da célula B, logo ela não tem muita função a não ser produzir estímulos que aumentem a liberação de imunoglobulinas. ✸ Estrutura: São compostos por 4 cadeias polipeptídicas: - 2 cadeias leves idênticas - 2 cadeias pesadas idênticas. As cadeias leves se ligam às cadeias pesadas através de pontes dissulfetos, que variam em quantidade e posições entre as diferentes classes de anticorpos. Além disso, ambas as cadeias possuem uma região variável e outra constante. O domínio variável confere especificidade ao anticorpo. CDR’s ❐ São uma parte dos domínios variáveis da cadeia leve e da pesada. - Existente também nos receptores da célula T ❐ Possui a função de se ligar ao antígeno ✸Classificação dos Anticorpos: As moléculas de anticorpo são subdivididas em classes de imunoglobulinas: - As cadeias pesadas são representadas pelas letras gregas μ, γ, α, δ, ε - As imunoglobulinas são denominadas de IgM, IgG, IgA, IgD e IgE respectivamente. As diferentes classes se diferenciam-se entre si também por suas propriedades biológicas, localizações funcionais e mecanismos diferentes para a retirada de antígenos do organismo. IMUNOGLOBULINA CARACTERÍSTICAS IgM Principal da resposta primária Tem baixa afinidade com os antígenos. → Pode ser expressa na membrana dos linfócitos B durante o desenvolvimento deste, apresentando-se na forma monomérica e funcionando como receptor. 25 Júlia Souza e Mayara Aguiar IgG + abundante no sangue e nos espaços extravasculares. Obs: Em humanos, as moléculas de IgG de todas as subclasses atravessam a barreira placentária e conferem um alto grau de imunidade passiva ao feto e ao recém-nascido. → É o anticorpo mais importante da resposta imune secundária. Possui alta afinidade para ligação antígeno-específico. → Seus mecanismos efetores são a aglutinação; opsonização (revestimento da superfície do antígeno permitindo o seu reconhecimento e fagositose pelas células do sistema imune) IgA encontrada nas secreções exócrinas como saliva, lágrima e mucos → Confere a imunidade passiva da mãe para o filho, através da amamentação. → Previnem a invasão de microrganismos e a penetração de toxinas nas células epiteliais. IgD É co-expressa com a IgM na superfície dos linfócitos B maduros. → A presença desta imunoglobulina na membrana dos linfócitos B sinaliza que estes migraram da medula óssea para os tecidos linfóides periféricos e estão ativos. IgE Resposta imune secundária relacionada à defesa contra verminoses e protozooses. → A resposta alérgica mediada por IgE acontece através de sua ligação aos receptores presentes nas superfícies de mastócitos e basófilos. → Fenômenos alérgicos e reações anafiláticas. Os anticorpos possuem flexibilidade, o que possibilita que eles consigam se ligar a mais de um antígeno ou as duas pernas de um mesmo antígeno → isso ocorre devido a presença de uma dobradiça que se forma apenas na cadeia pesada desse anticorpos → EXPRESSÃO DO IG DURANTE A MATURAÇÃO DO LINFÓCITO 26 Júlia Souza e Mayara Aguiar → BASES ESTRUTURAIS E QUÍMICAS DA LIGAÇÃO DO ANTÍGENO 1. Afinidade ❐ Corresponde ao formato do anticorpo em relação ao antígeno. Ex: suponha-se que o antígeno possua um formato de bolinha, enquanto o anticorpo possui um formato de quadrado. Esse anticorpo vai ser capaz de reconhecer e se ligar ao antígeno, contudo com uma baixa afinidade. No entanto, se o anticorpo também possuir um formato de bolinha, ele conseguirá se ligar ao antígeno com maior afinidade. 2. Avidez ❐ Corresponde a intensidade com que o anticorpo se liga a determinado antígeno. 3. Monovalentes e Polivalentes ❐ Monovalente é o nome dado quando apenas uma parte (perninha) do antígeno se liga ao anticorpo ❐ Polivalente já representa quando ambas as pernas do antígeno se ligam ao anticorpo. 4. Junção de vários anticorpos ❐ A junção de vários anticorpos serve para aumentar a qualidade da ligação e esse processo é chamado de IMUNOCOMPLEXOS → IMUNOCOMPLEXOS → CARACTERÍSTICAS RELACIONADAS COM O RECONHECIMENTO DO ANTÍGENO 1. Especicidade 2. Diversidade 3. Maturação de Anidade 27 Júlia Souza e Mayara Aguiar → FUNÇÕES ISOTIPO-ESPECÍFICAS DOS ANTICORPOS✸ Muitas das funções das moléculas de anticorpo são mediadas por sua porção Fc e são, portanto, específicas para cada tipo de isótipo ou subtipos. 1. Ativação do complemento: cascata de proteína que desencadeia a formação de um complexo de ataque a membrana, promovendo a lise celular (IgG e IgM) 2. Opsonização: Os fagócitos possuem receptores para as porções Fc da IgG potencializando a fagocitose. Quando uma molécula se liga a uma célula para aumentar a resposta imunológica dela. 3. Neutralização: Se liga a agentes nocivos, como toxinas, vírus, bactérias neutralizando o processo tóxico ou infeccioso ✸ SWITCH IMUNOLÓGICO 1. Permite a produção de anticorpos de diferentes classes e subclasses. 2. Regiões de trocas localizadas nas regiões dos introns antecedendo cada sequência gênica. 3. Não existe região de switch entre µ e δ, razão pela qual o linfócito B recém amadurecido é capaz de expressar essas duas imunoglobulinas. 4. A mudança de classe das cadeias pesadas não é um processo aleatório, mas regulado pelas citocinas derivadas dos linfócitos T auxiliares. → CITOTOXICIDADE MEDIADA POR CÉLULAS E DEPENDENTE DE ANTICORPO ✸ ADCC- antibody dependent cell-mediated cytotoxicity - Células NK reconhecem porção Fc de anticorpo revestindo célula alvo. Com o reconhecimento as Nk lançam enzimas que irão destruir a célula-alvo ✸ Parasitas (helmintos) são sensíveis a grânulos presentes no Citoplasma de eosinólos. Parasita revestido com IgE – eosinólos reconhecem a porção Fc do anticorpo e promovem a destruição da célula alvo → HIPERSENSIBILIDADE IMEDIATA DESENCADEADA POR IGE ✸ Aumento de IgE (indivíduo sensibilizado por alérgenos) ✸ Ligação de anticorpos IgE nos receptores Fc presentes nos mastócitos e basólos. 28 Júlia Souza e Mayara Aguiar ✸ Ligação do antígeno especíco a duas moléculas de IgE nos mastócitos e basólos. ✸ Ativação celular → IMUNIDADE DE MUCOSAS MEDIADA POR IGA ✸ A síntese de IgA é muito intensa. ✸ Ocorre principalmente nos tecidos linfóides associados a mucosa. ✸ O transporte para a luz da mucosa é bastante eciente. ✸ Sua concentração plasmática é baixa. ✸ A IgA na mucosa neutraliza agentes nocivos. ✸ A IgA possui um componente secretor (glicopeptídeo com alto conteúdo de carboidrato). ✸ As células epiteliais ligam a IgA ao componente secretor e transportam este complexo através da barreira epitelial. → IMUNIDADE NEONATAL ✸ Os mamíferos no período neonatal não apresentam capacidade de montar uma resposta imune efetiva contra microorganismos. ✸ Anticorpos maternos podem fornecer uma ação protetora. ✸ A IgG materna é transportada através da placenta e entra na ✸ IgA materna neutraliza microrganismo protegendo-a contra microrganismo patogênicos que tentam colonizar o intestino da criança. ✸ A IgG materna também está presente no leite materno → MATURAÇÃO DOS LINFÓCITOS B 29 Júlia Souza e Mayara Aguiar Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC) ✸Locus do genoma onde encontram-se genes extremamente importantes para o sistema imune, auto-imunidade e para o sucesso reprodutivo. ✸ Função: Codificar proteínas de superfície que reconhecem e apresentam antígenos próprios ou externos para o nosso sistema imune adaptativo. ✸ Três classes de moléculas usadas pelo sistema imune adaptativo para se ligar aos antígenos 1. Anticorpos - linfócitos B 2. Moléculas do complexo maior de histocompatibilidade (MHC) 3. Receptores de antígeno da célula T → RECONHECIMENTO DE ANTÍGENOS: ✸ Para garantir que as células T interajam com outras células e não com os antígenos solúveis, os receptores de células T são desenhados de modo a enxergar antígenos apresentados por moléculas de superfície celular ✸ Os anticorpos (receptores de antígeno e produtos de secreção dos linfócitos B) são capazes de reconhecer antígenos em superfícies microbianas e antígenos solúveis, bem como antígenos associados a células. → Essa tarefa de apresentar os antígenos às células hospedeiras para reconhecimento por células T CD4+ (auxiliar) e TCD8+ (citotóxico) é realizado por proteínas especializadas denominadas complexo principal de histocompatibilidade (MHC), moléculas que são expressas na superfície das células hospedeiras ← 30 Júlia Souza e Mayara Aguiar → CAPTURA DE ANTÍGENOS E FUNÇÕES DAS CÉLULAS APRESENTADORAS DE ANTÍGENOS ✸ Célula dendrítica: O co-estimulador → serve para aumentar a intensidade da resposta (amplificação do sinal intracelular produzido pelo reconhecimento do linfócito T com o antígeno) ✸ Macrófago: fagocitar o antígeno e apresentar ele em sua superfície, para que a célula T o reconheça. Para realizar a fagocitose o macrófago não precisa estar 100% ativado, mas para que ele consiga destruir o microrganismo ele precisa ser ativado e isso ocorre por meio da produção de citocinas. ✸ Célula B: Reconhece o antígeno. Contudo, essa célula B só conseguirá se diferenciar em plasmócitos após a célula T reconhecer o antígeno e começar a liberar citocinas. → PAPEL DAS CÉLULAS DENDRÍTICAS NA CAPTURA E APRESENTAÇÃO DE ANTÍGENOS As células dendríticas são encontradas na(o): ← ✸ Pele ● O microrganismo (marrom) está invadindo o epitélio. ● A célula dendrítica (roxa) inativada presente no epitélio, está reconhecendo o microrganismo. ● Existem 2 jeitos dos antígenos chegarem nos linfócitos T: - Antígeno associado à célula dendrítica → caem nos vasos linfáticos até chegarem nos linfonodos 31 Júlia Souza e Mayara Aguiar - Os antígenos livres podem cair na corrente sanguínea → vão circular pelo corpo até chegar no baço, onde tem uma grande quantidade de células dendríticas. → CLASSIFICAÇÃO DO MHC: ✸ MHC - Classe 1 ● Identidade da célula (toda célula do organismo possui uma molécula na superfície que indica que aquela célula é própria daquele organismo). ● São chamadas de moléculas clássicas de histocompatibilidade, porque a partir do momento que o organismo reconhece uma célula que não pertence aquele organismo, será comandado a morte daquela célula. 32 Júlia Souza e Mayara Aguiar ● Expressas em quase todas as células nucleadas dos vertebrados. ● Encontrado no RE. ● Apresentação de peptídeos antigênicos aos linfócitos T CD8+ (Citotóxicos - destroi a célula toda) → para ter uma alteração no MHC - I precisa ter alteração da célula e isso só acontece quando há infecção da própria célula ✸ MHC - Classe 2 ● Só é expresso em células apresentadoras de antígenos, como os linfócitos B, os macrófagos e células dendríticas - Ta mostrando pro linfócito T - está mostrando para o organismo que a célula está funcionando direitinho e que não precisa ser destruída, porque ela está conseguindo apresentar os antígenos. - Logo, uma célula dendrítica que apresente MHC-II não pode ser destruída, mas pode receber ajuda (função do linfócito TCD4+) ● Produzido pelo RE, mas é direcionado para dentro do endossomo (extracelular) 33 Júlia Souza e MayaraAguiar ✸ MHC - Classe 3 - Proteínas C4 e C2 da via clássica. - Fator B da via alternativa do complemento, Fatores de necrose tumoral (TNF-α e TNF-β). - Proteína do choque térmico (Hsp70), Enzimas 21- hidroxilase. - Citocinas: Responsáveis pelo aumento da expressão de moléculas do MHC → PROCESSAMENTO DE PROTEÍNAS ANTIGÊNICAS Via do MHC de classe I de apresentação antigênica. Esta figura representa a proteólise proteassômica de uma proteína sintetizada no interior da célula ou que é ingerida em um fagossomo e então transportada para o citosol. A apresentação de proteínas ingeridas por moléculas do MHC de classe I constitui a base da apresentação cruzada. ERAP, peptidase associada ao retículo endoplasmático; RE, retículo endoplasmático; β2m, β2-microglobulina; TAP, transportador associado ao processamento antigênico; Ub, ubiquitina. 34 Júlia Souza e Mayara Aguiar A via do MHC de classe II de apresentação antigênica. Os estágios no processamento de antígenos extracelulares são descritos no texto. CLIP, peptídeo de cadeia invariante associado à classe II; RE, retículo endoplasmático; Ii, cadeia invariante. → ANTÍGENOS EXTRACELULARES E CITOSÓLICOS → IMUNODOMINÂNCIA DOS PEPTÍDEOS Os antígenos proteicos são processados para gerar múltiplos peptídeos Peptídeos imunodominantes são aqueles que se ligam melhor às moléculas do MHC de classes I e II disponíveis. A ilustração mostra um antígeno extracelular gerando um peptídeo de ligação à classe II, porém isso também se aplica aos peptídeos de antígenos citosólicos que são apresentados pelas moléculas do MHC de classe I. 35 Júlia Souza e Mayara Aguiar Receptores Imunológicos e Transdução de Sinais ✸ As funções principais dos receptores de superfície celular são: - Ativar a sinalização intracelular - Estimular a adesão de uma célula a outra ou à matriz extracelular. ✸ Receptores sinalizadores: normalmente são proteínas estruturais localizadas quase sempre na membrana plasmática. - Em geral, a sinalização gerada por eles possui uma fase citosólica inicial (receptor ou proteínas que interagem podem sofrem mudanças pós-translacionais), que gera a ativação ou translocação nuclear dos fatores de transcrição, que estavam inativos; então, há a fase nuclear (fatores de transcrição coordenam as alterações da expressão dos genes SISTEMA IMUNE INATO Reconhece PAMPs e DAMPs SISTEMA IMUNE ADAPTATIVO Reconhece antígenos MHC Reconhece antígenos, anticorpos e receptores de células T RECEPTORES BCR Reconhecem proteínas, lipídeos e polissacarídeos RECEPTORES DE SUPERFÍCIE Indução de uma sinalização intracelular → FAMÍLIA DE RECEPTORES: - Família de antígenos das células B e células T - Receptor de Fc e IgE específico em mastócitos - Ativação IgG específica e inibitória de receptores Fc das células da imunidade inata e linfócitos M - Moléculas de sinalização associadas 1- Receptor BCR (célula B) 2- Receptor TCR (célula T) 3- Receptor FC&RI (de alta afinidade para IgE) 4- Receptor FcRIIB (encontra-se em células B e células mielóides) 36 Júlia Souza e Mayara Aguiar → REVISÃO DA SINALIZAÇÃO CELULAR: ✸ Etapas da sinalização celular: ✸Princípios gerais da sinalização celular → TRANSDUÇÃO DE SINAIS: convertem um evento extracelular em sinal intracelular - Respostas bioquímicas intracelulares que ocorrem nas células depois do acoplamento dos ligantes aos seus receptores específicos - Consequências possíveis da transdução em uma mesma célula: aquisição de novas funções, diferenciação, proteção contra apoptose, iniciação das respostas de proliferação e crescimento, indução do bloqueio do ciclo celular, comprometimento com uma linhagem específica 37 Júlia Souza e Mayara Aguiar FASES DA VIA DE SINALIZAÇÃO: 1. Citosólica: Ocorre no citosol da célula - Promove modificação do fator de transcrição, induzindo a expressão gênica 2. Nuclear: Ocorre no núcleo da célula e sem indução do gene-alvo RECEPTOR DE CÉLULAS T COMPLEXO BCR → CD4 - Transdução de sinal,ligantes MHC → TCR - Reconhecimento do antígeno → CD3 - Acessória ao TCR → CD28 - Coestimulador da sinalização → CTLA-4 - Função inibitória → Não precisa de receptor para reconhecer MHC → Ligação no complexo BCR → Células B tem o BCR reconhecendo o antígeno 38 Júlia Souza e Mayara Aguiar Resposta Inflamatória Faz parte da imunidade inata, logo a resposta inflamatória para um mesmo grupo de microrganismos é semelhante. A resposta inflamatória começa localmente e dentro de poucas horas após ao dano → FUNÇÃO: ✸ Combater a infecção ● A resposta inflamatória aumenta a permeabilidade dos vasos sanguíneos, para que as várias células da resposta inflamatória consigam sair do sangue e chegar no local onde ocorreu o dano. Para isso acontecer, inúmeros processos são desencadeados (por meio das citocinas) - possibilitando que essas moléculas efetoras saiam. ● Contudo, essa permeabilidade não é seletiva → e isso seria um problema, pois poderia acontecer de passar sangue juntamente com as moléculas efetoras. Para que isso não aconteça a resposta inflamatória causa uma coagulação sanguínea local, para impedir que o sangue saia. ● Essa coagulação, serve também para combater infecções, pois o coágulo vai “cobrir” o patógeno e isso impede, por exemplo, que o microrganismo circule para outros lugares do corpo, evitando portanto uma infecção generalizada. ✸ Restabelecer a homeostasia ● Promover o reparo do tecido danificado → CARACTERÍSTICAS: ✸ Calor (aquecimento) ✸ Rubor (vermelhidão) ✸ Edema (inchaço) ✸ Dor ✸ Perda de função Obs 1: a vasodilatação promove o aumento do fluxo sanguíneo no local da inflamação, resultando em calor e rubor Obs 2: o aumento da permeabilidade dos vasos - saída de plasma para os tecidos (edema) Obs 3: formação de fibrina (coágulo) e bradicinina (peptídeo vasoativo) - dolor → TIPOS: A inflamação é uma resposta fisiológica do organismo ao dano tecidual local ou a uma infecção. A resposta inflamatória faz parte da resposta imune inata e, por isso, não é uma resposta específica, mas ocorre de maneira padronizada independente do estímulo. O processo inflamatório envolve várias células do sistema imune, mediadores moleculares e vasos sanguíneos. 1. Aguda: Tem início imediato e dura pouco tempo. ✸ Pode ser ocasionada por patógenos orgânicos, radiação ionizante, agentes químicos ou traumas mecânicos. ✸ Os principais sinais da resposta inflamatória aguda estão relacionados à resposta vascular com vasodilatação gerando rubor e calor, aumento da permeabilidade vascular gerando edema, aumento da pressão tissular causando dor (tensão e compressão às terminações nervosas), seguindo-se a perda de função. 39 Júlia Souza e Mayara Aguiar ✸ A resposta celular na inflamação aguda é mediada por neutrófilos, basófilos, mastocitos, eosinófilos, macrófagos, células dendríticas e epiteliais. ✸ Assim queocorre a lesão, as plaquetas liberam proteínas do complemento e os mastócitos degranulam liberando histamina e serotonina 2. Crônica: Este processo pode durar vários dias, meses ou anos ✸ Se o agente causador da inflamação aguda persistir dá-se início ao processo de inflamação crônica. ✸ A inflamação crônica é caracterizada pela ativação imune persistente com presença dominante de macrófagos no tecido lesionado. ✸ Os macrófagos liberam mediadores que, a longo prazo, tornam-se prejudiciais não só para o agente causador da inflamação, mas também para os tecidos da pessoa. ✸ Entre os processos inflamatórios crônicos conhecidos estão: artrite, asma e processos alérgicos, alguns tipos de câncer, doenças cardiovasculares, síndromes intestinais, doença celíaca e diabetes. Obs: Uma diferença importante entre os dois tipos de resposta está na forma de reparação tecidual. A resposta Aguda possui uma reparação tecidual completa, enquanto a crônica acontece o que chamamos de remodelamento tecidual. Principal meio usado pelo sistema imune para lidar com infecções e lesão tecidual é estimular a inflamação aguda, que consiste no acúmulo de leucócitos, proteínas plasmáticas e líquido derivado do sangue em um sítio de infecção ou lesão tecidual extravascular. ➤ Principais Citocinas Pró-inflamatórias da Imunidade Inata ● São produzidas antes da inflamação, principalmente por macrófagos e DCs teciduais, embora outros tipos celulares, como os mastócitos, células endoteliais e algumas células epiteliais, também possam produzi-las. ● Essas citocinas podem ter duas atuações: + Parácrina: quando as citocinas atuam em células próximas ao local de infecção + Endócrina: quando a infecção é mais grave e com alta propagação pelo corpo, as citocinas podem atuar em diferentes locais por meio da via endócrina. Diferentes citocinas têm ações similares ou sobrepostas, ou são funcionalmente singulares. Uma citocina pode estimular a produção de outras, estabelecendo cascatas que amplificam a reação ou induzem novas reações. ● As citocinas da imunidade inata exercem vários papéis: + Indução de inflamação + Inibição da replicação viral + Promoção de respostas de célula T + Limitação das respostas imunes inatas. ➤ Recrutamento de Leucócitos para Sítios de Infecção 40 Júlia Souza e Mayara Aguiar ● A resposta inflamatória é originada pela ativação das células residentes no tecido infectado/lesado + Essas células serão ativadas quando reconhecem o patógeno ou o dano. + Após ser ativadas irão produzir citocinas, induzindo uma resposta inflamatória + As células de defesa então irão sair dos vasos sanguíneos e vão ser redistribuídas no local de infecção. → aumento da permeabilidade (processo reversível) Ex: 1. Quimiocinas CXCL8=IL-8 → recrutamento de neutrófilos 2. CCL4=MIP1ß) → célula.T; célula. dendríticas; monócitos; NK Fator de necrose tumoral (TNF) → vai mediar resposta inflamatória aguda contra bactérias e microrganismos infecciosos São produzidos por macrófagos, linfócitos T e células dendríticas. IL-1 → Também é resposta aguda e tem função similares do TNF, a diferença é que o IL-1 é produzida por neutrófilos e células epiteliais IL - 6 → Resposta inflamatória aguda, com efeitos locais e sistêmicos, está envolvida na síntese de reagentes da fase aguda no fígado, é produzidas por fibroblastos, fagócitos e células endoteliais. Mediadores da Inflamação: Dilatação da artéria → aumenta o fluxo sanguíneo → aumenta a pressão dos capilares → causa o aumento da filtração dos nutrientes VASODILATAÇÃO Vênulas → contração e abertura das junções intercelulares → aumenta a permeabilidade → passa muito plasma → edema AUMENTO DA PERMEABILIDADE 41 Júlia Souza e Mayara Aguiar Adesão e migração dos leucócitos: O Leucócito possui: - Integrina - Ligante de selectina - Receptores de quimiocina Na imagem, o espaço representado de azul é a matriz extracelular de algum ligante ● Macrófago está sendo estimulado pelos microrganismos e produzindo citocinas e quimiocinas + As quimiocinas vão ser expostas na superfície do endotélio + Citocinas estimulam a produção de ligantes de integrina (indicam a região do corpo que está sendo afetada) ● Ligante de selectina (no leucócito) e a selectina (no endotélio do vaso) possuem entre si uma ligação bem fraca, essa ligação é responsável pelo fato do leucócito conseguir se ligar ao epitélio do vaso, contudo, por ser uma ligação fraca, o leucócito consegue fazer um rolamento pela superfície do endotélio. + Quando o leucócito encontra uma quimiocina a integrina que estava no estado de baixa afinidade, vai sofrer uma ativação, passando para o estado de alta afinidade. ● Quanto maior a quantidade de quimiocina e de ligante de selectina, maior a vontade do leucócito continuar o rolamento pelo endotélio, mas a integrina fez uma ligação muito forte, por mais que o leucócito tente rola, uma parte sua permanece presa ao endotélio então a medida que ele rola ele fica cada vez mais achatado ● Esse achatamento serve para que o leucócito consiga passar pelo buraco que se abriu no endotélio do vaso, chegando no tecido que está lesado. 42 Júlia Souza e Mayara Aguiar ➤ Ingestão e Killing de Microorganismos por Fagócitos Ativados A membrana vai fazer a fagocitose ingerindo o microrganismo. Vai ser formado um fagossomo que vai se fundir com um lisossomo → promove a ativação do fagócito → faz com que seja produzido algumas substâncias que ajudam na destruição do mastócitos. Outra função dos macrófagos ativados ↳ ➤ Consequências Sistêmicas e Patológicas da Inflamação Inflamação pode ser: ● Local: As citocinas em ação parácrina.. ● Sistêmica: Quando outros órgãos ou tecidos são envolvidos na resposta inflamatória + O microrganismo não precisa necessariamente estar espalhado em grande parte do corpo. A resposta inflamatória è originada pela ativação das células residentes no tecido infectado/leso (Mø, DC, mastócitos, células epiteliais) + PAMPs/DAMPs – citocinas (IL-1ß, TNF, IL-6) - quimiocinas (IL-8, MIP1ß) - mediadores solúveis (prostaglandinas, histamina) Resolução da inflamação: 43 Júlia Souza e Mayara Aguiar → RESPOSTA ANTIVIRAL: Principal citocina produzida é o interferon do tipo 1, podendo ser do tipo alfa ou beta Ações biológicas do interferon tipo 1: Se liga em uma célula não infectada, capaz de produzir uma cascata de sinalização que vai impedir que o vírus se multiplique mais. → ESTADO ANTIVIRAL Isso gera tempo ao linfócito T citotóxico e as células NK, para que possam destruir a célula RNAse → Degrada o vírus que está sendo replicado, porque degrada o RNA viral S1P → É uma molécula que atrai linfócitos Encontrado no sangue, na linfa e na saída do linfonodo. S1PR1 → Receptor para S1P 44 Júlia Souza e Mayara Aguiar O linfócito só vai sofrer ação do S1P se ele possuir um S1PR1 Célula T naive vai ter baixo S1PR1, por isso ela vai pra dentro do linfonodo e não vai ficar na corrente sanguínea. Chegando no linfonodo essa célula tem dois caminhos 1. Reconhecer o antígeno: Continua não expressando o S1PR1 → porque ela vai precisarsofrer a replicação viral dentro do linfonodo → depois ela volta a expressar o S1PR1 dias após a ativação, para ser mandada novamente para fora do linfonodo → quando ela sai do linfonodo ela para novamente de expressar o S1PR1 2. Não reconhecer o antígeno (no caso de não ter um): Ela ainda continua como célula T naive, então ela começa a expressar o S1PR1 para que ela volte a circular na corrente sanguínea em busca de reconhecer um antígeno. 45 Júlia Souza e Mayara Aguiar → ESTÍMULO DA IMUNIDADE ADAPTATIVA: A resposta imune inata fornece sinais que atuam em conjunto com o antígeno para estimular a proliferação e diferenciação de linfócitos T e B específicas para antígenos Existe um receptor na célula B que reconhece moléculas que não são antígenos, esse receptor reconhece o coestimulador e se liga a ele. Essa ligação aumenta/ intensifica o sinal 1 = resposta de sinal ao antígeno. 46 Júlia Souza e Mayara Aguiar 47
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