ED FARMACO FINALIZADO

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UNIVERSIDADE FEDERAL DE JUIZ DE FORA CAMPUS AVANÇADO DE GOVERNADOR VALADARES
FARMACOLOGIA FARMACÊUTICA I
Nome: Leila Silva e Castro
QUESTIONÁRIO 1 - FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA
1) Todos os fármacos devem satisfazer certas exigências mínimas para ter efetividade clínica. Um fármaco, para ser bem sucedido, deve ser capaz de atravessar as barreiras fisiológicas que existem no corpo para limitar o acesso de substâncias estranhas. Sobre a efetividade dos fármacos, explique:
a) Absorção.
É a transferência do fármaco do seu local de administração para o compartimento central. No caso de absorção sólida, a absorção depende inicialmente da dissolução do comprimido ou da cápsula, que então libera o fármaco, mas existem vários tipos de administração dos fármacos e consequentemente diferentes vias de absorção, alguns exemplos são: via intravenosa, onde a absorção é contornada e gera efeitos imediatos; via subctânea, a absorção no caso de uma solução aquosa é imediata, no caso de solução aquosa ou lenta é prolongada no caso de preparação de diagnóstico; via oral depende de uma série de fatores. Todas as vias podem ou não ser efetivas, depende do fármaco em questão.
b) Distribuição.
	Após a absorção o fármaco será distribuido pelo corpo através do sistema sanguíneo, o fármaco pode ser encontrado de duas formas na circulação livre ou ligado a uma proteína plasmática que é quando o fármaco entra na circulação sistêmica, e se liga a esta proteína, como a α1, enquanto o fármaco estiver ligado à proteína, ele torna-se inativo por sua não especificidade as moléculas.
c) Metabolismo.
	Os fármacos são metabolizados em várias partes do corpo, como pulmões, plasma e intestino, no fígado onde se encontram o grupo de isoenzimas responsáveis por grande parte do metabolismo farmacológico.
d) Excreção.
	É o processo de saída do fármaco do organismo. Os rins são os principais orgãos responsáveis por excreção de substâncias solúveis em água, o sistema biliar contribui para a excreção até o ponto em que o fármaco não é reabsorvido no trato gastrointestinal. Outras aréas de excreção são instestino, saliva, suor, leite materno e pulmões.
2) Para que o fármaco possa afetar alvos intracelulares ou atravessar uma célula, deve ser capaz de atravessar pelo menos uma e, em geral, várias membranas biológicas. Explique de maneira detalhada como os fármacos (moléculas polares e apolares) conseguem atravessar as membranas.
	A maioria das membranas é hidrofóbica a água. Por essa propriedade, a água pode levar alguns fármacos que já estão dissolvidos. A permeabilidade pode ser observada pela difusão ou pelo fluxo das diferenças hidrostáticas ou osmóticas através da membrana celular. Os fármacos atravessam as membranas por processos passivos ou por mecanismos envolvendo a participação ativa de componentes da membrana. No primeiro caso a molécula do fármaco geralmente transportada por difusão passiva (simples ou facilitada) é a favor de um gradiente de concentração e devido a sua solubilidade compatível com a membrana plasmática, sendo assim, moléculas apolares difundem-se facilmente através da membrana por difusão facilitada. Essa passagem é diretamente proporcional à amplitude de gradiente de concentração através da membrana. O tamanho da molécula do fármaco influência de forma direta o seu transporte transmembrana, pois o mecanismo de transporte é ineficiente e esses farmácos grandes e polares não atravessam a membrana. Os fármacos hidrofóbicos e neutros atravessam as membranas com mais facilidade do que fármacos hidrofílicos ou com carga elétrica. As moléculas carreadoras facilitam a passagem dos fármacos hidrofílicos.
3) A difusão efetiva de fármacos ácidos e básicos através das membranas com dupla camada lipídica também pode ser afetada por um fenômeno associado à carga, conhecido como sequestro pelo pH. Explique o fenômeno conhecido como sequestro pelo pH.
	Isso irá depender da constante de dissociação ácida (pka) e do gradiente de pH através da membrana. Fármacos ácidos fracos predominam em forma protonica, neutra, no ambiente altamente ácido do estômago, um fármaco com carga negativa perde a capacidade de difundir-se através das camadas lipídica da mucosa gástrica. Esta forma não carregada pode atravessar as duas camadas lipídicas da mucosa gástrica, acelerando a absorção do fármaco. 
4) A Figura abaixo mostra a biodisponibilidade após administração de dose única de um fármaco. Sobre o enunciado, responda:
a) Dê o conceito de biodisponibilidade.
	Indica a fração do fármaco inalterado que consegue alcançar a circulação sistêmica a partir de sua via de administração.
b) Explique a relação das administrações de um fármaco por via oral (VO), subcutânea (SC) e intra muscular (IM) com a biodisponibilidade desse mesmo fármaco.
Um fármaco que tem biodisponibilidade de 100% alcança a quantidade total na circulação sistêmica para todas as vias de administração.
Via oral: os medicamentos ingeridos espalham pelo corpo, principalmente através do intestino. A via oral pode ser utilizada para um efeito local (TGI) ou sistêmico. O medicamento começa a ser absorvido na boca e no estômago. A parede intestinal e o fígado metabolizam muitos medicamentos diminuindo a quantidade que chega a corrente sanguínea. 
Subcutânea (SC): a injeção de fármaco por via subcutânea ou intramuscular produz um efeito mais rápido que a via oral. O medicamento pode alcançar a corrente sanguínea através dos vasos linfáticos, esses medicamentos movem-se lentamente dos tecidos para o interior dos capilares.
Intramuscular (IM): quando são necessários maiores quantidades de fármacos e rapidez com que o medicamento é absorvido do suprimento do músculo.
c) O que seria necessário fazer para que um fármaco administrado pelas vias VO, SC e IM pudessem apresentar a mesma biodisponibilidade desse mesmo fármaco quando administrado por via intra venosa (IV).
Quando a biodisponibilidade por uma via oral, subcutânea ou intramuscular for menor que 100%, é necessário adicionar mais fármaco para que a quantidade total que chegará a circulação sistêmica seja igual à dose de uma intravenosa. 
5) Cada fármaco novo é planejado e testado em uma forma posológica que é administrada por via específica. As vias de administração são escolhidas para que o fármaco seja capaz de atravessar as barreiras apresentadas pelo corpo. Explique as vantagens e desvantagens da administração de fármacos pelas vias enteral (oral), parenteral, através das mucosas e transdérmicas. Dê exemplos de fármacos administrados por essas vias.
	Na enteral: as vantagens são a facilidade de administração, via mais comum, menos probabilidade de efeitos adversos, lavagem gástrica em casos de intoxicação, menor custo e autoadministração. Desvantagens: variação na taxa de absorção, efeito de primeira passagem, irritação da mucosa gástrica e destruição por enzimas digestivas. Exemplo: sinvastatina, propanolol e varparina.
	Via parenteral: vantagens; minimiza a ocorrência de efeitos adversos sistêmicos, evita efeito de primeira passagem, maior biodisponibilidade e útil em casos de emergência. Desvantagens: maior custo, irritação local e alergia, fotossensibilidade. Exemplo: Insulina, bezotacil.
6) Explique detalhadamente o mecanismo de primeira passagem em relação à administração de fármacos.
	O mecanismo de primeira passagem é quando a concentração do fármaco é significamente reduzida pelo fígado antes de atingir a circulação sistêmica. Após um fármaco ser ingerido ele é absorvido pelo sistema porta hepático para o fígado. O fígado metaboliza muitos fármacos, às vezes de tal maneira, que somente uma pequena quantidade de fármaco ativo é lançado a partir do fígado em direção ao resto do sistema circulatório. Essa primeira passagem diminui a biodisponibilidade do fármaco. A via oral é absorvida pelo fígado e depois sangue.
7) A velocidade e a extensão de absorção de um fármaco são afetadas por diversos fatores que são específicos à situação do tratamento. A Figura abaixo mostra o efeito da velocidadede absorção sobre a concentração plasmática máxima de um fármaco e sobre a duração de ação do fármaco. Podemos considerar os três fármacos com biodisponibilidade, volume de distribuição e depuração idênticas e são administrados em doses idênticas. Baseado na Figura e seus conhecimentos sobre absorção de fármacos responda:
a) Explique as diferentes taxas de absorção e concentração plasmáticas apresentadas pelos fármacos A, B e C da Figura.
	O fármaco em A está com alta concentração plasmática e está sendo absorvido mais rápido. E em B a concentração plasmática (o pico) aparece um pouco mais tarde e sua absorção é mais lenta. Em C o pico de concentração é bem menor e a absorção é bem lenta comparada a A e B. 
b) Considere a situação hipotética de que os três fármacos A, B e C da Figura são o mesmo fármaco administrado por três vias diferentes. Explique.
	Em A via intravenosa, considerando um pico de concentração mais alto de fármaco, sua biodisponibilidade completa e sua absorção é mais rápida. C via oral, o pico de concentração plasmática do fármaco é menor e sua absorção ocorre em longo tempo, já que o mesmo sofre metabolismo de primeira passagem. E a curva B, injeção intramuscular.
8) Um fármaco ligado à albumina ou a outras proteínas plasmáticas é incapaz de difundir-se do espaço vascular para os tecidos circundantes. Explique sobre a ação farmacológica e o processo de depuração para dois fármacos: um fármaco que praticamente não se liga à albumina e um outro fármaco que se liga efetivamente à albumina.
	Quanto maior a afinidade de um fármaco pela alumina, maior será à força da ligação e o mesmo ficará retido na corrente sanguínea. Um fármaco ligado à albumina ou a outras proteínas plasmáticas este é incapaz de difundir-se do espaço vascular a outros tecidos, já aqueles que não se ligam as proteínas plasmáticas sofrem rápida difusão, tendo alto nível de ligação ao local de ação e alta taxa de eliminação. Para os fármacos que tem altos níveis de ligação às proteínas plasmáticas é preciso concentração plasmática total mais elevada.
9) Explique de maneira geral o metabolismo dos fármacos.
	Os fármacos são metabolizados em diversas partes do corpo, como pulmões, plasma e intestino, por meio de reações enzimáticas. No fígado onde se encontram o grupo de isoenzimas responsáveis por grande parte do metabolismo farmacológico, os fármacos altamente hidrofóbicos podem penetrar de imediato nas células e o fígado metaboliza preferencialmente os hidrofóbicos.
10) Alguns fármacos são administrados como pró fármacos. Explique quais seriam as vantagens da utilização de pró fármacos.
	O pró-fármaco é vantajoso, pois pode facilitar a biodisponibilidade, prolongar a meia vida de eliminação de um fármaco, melhorar a absorção ou a ação, pode ter ativação intracelular ou extracelular, diminuir a toxicidade gastrintestinal.
11) O fármaco lidocaína possui biodisponibilidade oral de apenas 3%. Por esse motivo, esse fármaco deverá ser administrado por via parenteral. Explique por que alguns fármacos como a lidocaína apresentam biodisponibilidade oral muito baixa?
	Os fármacos administrados por via oral são absorvidos em sua forma inalterada pelo TGI e transportados até o fígado através da circulação sistêmica. Dessa forma o fígado tem oportunidade de metabolizar o fármaco antes de alcançarem a circulação sistêmica e, portanto quando alcançar o tecido alvo a quantidade será muito menor que a administrada. Esses fármacos são inativos com tanta eficiência em sua primeira passagem pelo fígado, que não podem ser administrados por via oral. Por via intravenosa, transdérmicas ou subcutânea penetram diretamente na circulação sanguínea e atingem o alvo antes de sofrer modificação hepática.
12) As reações de biotransformação são classicamente divididas em dois tipos: as reações de oxidação/redução (fase I) e de conjugação/hidrólise (fase II). Explique e exemplifique as reações de biotransformação.
	Fase I: são catabolitos, oxidação, redução, hidrólise, hidroxilação, desaminação na maioria das vezes o produto dessa reação é mais ativo do que a substância original.
Sistema P450: ácido complexo, que resulta na adição de um oxigênio, e a substância formando um grupo OH e o outro O é convertido em água.
	Fase II: são anabolicas, conjugações, modificam os compostos por meio da ligação de grupos hidrofílcos criando conjugados mais polares e várias vezes o produto dessa reação é inativo. Ocorre para deixar a substância mais hidrosolúvel para que possa ser excretada.
13) A metabolização de fármacos via citcromo P450 são responsáveis pelo metabolismo de cerca de 75% dos fármacos atualmente utilizados. Explique de maneira detalhada o metabolismo de fármacos via citocromo P450.
	As enzimas do citocromo. P450 são proteínas que formam uma grande família de enzimas relacionadas, porém distintos. Elas diferem uma das outras na sequencia de aminoácidos, na regulação por inibidores e agentes indutores específicos das reações que catalizam. Apesar de diferentes, várias enzimas podem aderir sob o mesmo substrato. A oxidação das substâncias pelo CYPP450 exige a presença da substância da enzima P450 de oxigênio molecular, NADH e uma proteína (NADPH-P450 redutase).
	Ferro heme (Fe 3+) combina-se como o fármaco (DH), recebe um elétron do NADPH-P450 redutase, que reduz o Fe 3+ a Fe 2+. Este combina com o oxigênio molecular, ganha um próton e um elétron do NADPH-P450 redutase ou do citocromo B5 e forma um complexo. Esse complexo combina-se com outro próton, produzindo água e um complexo oxeno férrico (FeO)3+ e pH0. (FeO)3+ retira u do PH com formação de radicais livres de vida curta. O Fe 2+ OHD, libera o OH para o D formando Fe 3+ e DOH, libera a substância oxidada (DOH) do commplexo e regenera a enzima P450.
14) Embora muitos fármacos sejam lipofílicos o suficiente para atravessar passivamente as membranas celulares, sabe-se atualmente, que muitos fármacos precisam ser transportados ativamente para o interior das células. Explique como funciona o transporte de fármacos.
	O transporte de um fármaco depende da interação do mesmo com o receptor, os fármacos lipofílicos são transportados por transportadores da família de carreadores (CLs), os mesmos tendem a não permanecer ionizados no pH fisiológico. São transportados por: ânions, cátions orgânicos e protéinas carreadoras.
15) O uso do fenobarbitol para evitar a ocorrência de icterícia neonatal demonstra que o metabolismo dos fármacos pode ser influenciado pelos níveis de expressão das enzimas envolvidas no metabolismo dos fármacos. Explique como ocorre o processo de indução e inibição no metabolismo dos fármacos.
	Indução enzimática: provoca aumento no número de enzimas, com este aumento ocorre um acréscimo na taxa de metabolismo que provoca consequentemente uma redução na duração ou intensidade de ação de alguns fármacos. 
	Inibição enzimática: leva uma redução na taxa de metabolismo e com isso o efeito terapêutico pode aumentar. Vários mecanismos envolvidos na inibição de enzimas, incluindo a concorrência para o sítio catalítico da enzima interação não competitiva, a destruição suicida da enzima, e a concorrência para coofatores.
16) Explique a filtração, secreção, reabsorção dos fármacos no rim, levando em consideração a variação na taxa de filtração glomerular e ligação à proteínas plasmáticas.
	Filtração: as drogas que não estiverem ligados às proteínas plasmáticas, sofrem passagem para dentro dos túbulos renais através de poros presentes nos glomerulos. Nos túbulos renais dos néfrons, as drogas ainda podem sofrer reabsorção passiva e voltar para a corrente sanguínea, envolvendo transportadoras de membrana presentes nas células epiteliais renais.
	Secreção: algumas substâncias são secretadas do sangue capilar peritubular para o líquido tubular e assim como na reabsorção, a secreção envolve transportadoras de membrana. 
	Reabsorção: o fármaco se desloca para o túbulo contorcido distal. Os fármacos neutros difundem-se para fora do lúmen retornando para a circulação sistêmica. 
17) Um pacienteé tratado com o fármaco A, que tem alta afinidade para a albumina e é administrado em quantidades que não excedem a capacidade ligadora da albumina. Um segundo fármaco B é acrescentado ao tratamento. O fármaco B também tem grande afinidade pela albumina, mas é administrado em uma quantidade que é 100 vezes a capacidade ligadora da albumina. O que ocorre após a administração do fármaco B em relação à concentração plasmática desses fármacos e volume de distribuição?
	O fármaco B tem afinidade pela albumina e sua dose é maior. A quantidade livre do fármaco no plasma é maior, maior distribuição, consequentemente maior efeito farmacológico, mais rápida difusão e alta taxa de eliminação. Fármacos com alto nível de ligação às proteínas é preciso aumentar a concentração do mesmo, ou introduzir um fármaco competidor com maior afinidade pela albumina.
18) Considerando a Figura abaixo e seus conhecimentos de Farmacodinâmica responda:
a) Explique o significado dos gráficos da Figura.
	O gráfico representa o efeito de um fármaco em função da sua concentração.
b) Qual fármaco A ou B é o mais potente? Explique sua resposta.
	O fármaco A é mais potente que o B, já que o fármaco tem a capacidade de ativar o receptor, ou seja, causar mudanças no receptor e este comportamento se estender para a célula desencadeando o efeito.
c) Qual fármaco A ou B é o mais eficaz? Explique sua resposta.
Os dois são eficazes, pois atigiram a resposta máxima.
19) Um antagonista é uma molécula que inibe a ação de um agonista, mas que não exerce nenhum efeito na ausência do agonista. Explique de forma sucinta e exemplifique os seguintes tipos de antagonistas:
a) antagonista de receptor
	Age como bloqueadores de receptores, ou seja, diminuem as respostas dos neurotransmissores, presentes no organismo. O fármaco se liga ao receptor, mas não o ativa.
b) antagonistas reversíveis e irreversíveis
	Reversível: é um tipo de antagonismo onde o efeito antagonico pode ser revertido. Os principais fatores responsáveis por essa reversão são a concentração do agonista.
Irreversível: Ocorre quando o antagonista se dissocia muito lentamente ou não se dissocia dos receptores, tendo como resultado a não alteração da ocupação do antagonista quando agonista e aplicado.
c) antagonista sem receptores
	Não se liga ao receptor do agonista, inibe a capacidade do agonista iniciar uma resposta.
d) antagonista químico
	Inativam o agonista de ter a oportunidade de atuar. Exemplo: através de neutralização química.
e) antagonista fisiológico
	Produzem um efeito fisiológico oposto aquele induzido pelo agonista.
19) A Figura abaixo mostra curva dose-resposta típica para três fármacos A, B e C.
Sobre a Figura acima responda:
a) Explique as variações dos fármacos A, B e C em relação à potência e eficácia desses fármacos.
	O fármaco A é mais potente de todos, pois atinge o pico com menor concentração, já o B é mais potente que o C. Os fármacos A e B possuem a mesma eficácia, pois ambos alcançam seu efeito máximo, já o C é menos eficaz, pois não chega a atingir o seu efeito máximo.
b) O fármaco C pode ser considerado um exemplo de agonista inverso? Explique.
	Não. O agonista inverso provoca uma resposta além da linha de base mensurada na ausência de fármaco.
20) A Figura abaixo mostra uma curva dose-resposta para um fármaco A isolado.
Sobre a Figura acima responda:
a) Preveja como seria a curva dose resposta para o fármaco A na presença de um segundo fármaco B sendo esse um antagonista competitivo. Explique.
Antagonista competitivo diminui a potência de um agonista, afeta sua eficácia.
b) Preveja como seria a curva dose resposta para a presença de um segundo fármaco C sendo antagonista não competitivo. Explique.
Antagonista não competitivo reduz a eficácia de um agonista.
c) Preveja como seria a curva dose-resposta para a presença de um segundo fármaco D com alosterismo positivo. Explique.
O ligante alostérico une-se a um local diferente do receptor para inibir ou potencializar a resposta. O gráfico representa uma potencialização.
21) O Gonol® ver abaixo é um fármaco antibacteriano contendo associação de ampicilina e probenecida.
Explique farmacologicamente essa associação presente no Gonal®.
A ampicilina é uma aminopelicina com amplo espectro de ação e é ativa contra diversas bactérias gram negativas aeróbicas, age por inibição da etapa final da síntese da parede celular com maior facilidade de penetração devido o grupo amina. A probenecida ativa com inibidor competitivo da excreção da ampicilina nos túbulos renais proximal e distal, aumentando a concentração sanguínea e prolongando a ação, o mecanismo é uma inibição competitiva.
OBS:
Para as questões 22, 23, 24, 25 e 26 marque a opção correta e explique sua resposta.
22) A biodisponibilidade de um agente terapêutico é máxima quando o fármaco tem qual das seguintes qualidades?
a) Altamente lipossolúvel
b) Mais de 100 Daltons de massa molecular
c) Altamente ligado às proteínas plasmáticas
d) Altamente ionizado.
Letra A: O transporte por meio de membranas biológicas, assim, a biodisponibilidade é máxima com uma elevada solubilidade lípidica.
23) Percebe-se que um agente terapêutico tem volume de distribuição (Vd) calculado muito baixo. Qual das seguintes é a melhor explicação?
a) O fármaco é eliminado pelos rins e o paciente tem insuficiência renal.
b) O fármaco é extensamente ligado às proteínas plasmáticas.
c) O fármaco é extensamente retirado do tecido.
d) O fármaco é eliminado por uma cinética de ordem zero.
		Letra B: Os fármacos com alta afinidade por proteínas plasmáticas não são distribuídos para os tecidos, permanecem no sangue em altas concentrações plasmáticas.
24) Qual das seguintes alternativas descreve o efeito de primeira passagem?
a) Inativação de um fármaco, como resultado dos ácidos gástricos.
b) Absorção de um fármaco por meio do duodeno.
c) Fármaco administrado oralmente é biotransformado pelo fígado antes de entrar na circulação.
d) Fármaco administrado por via intravenosa (IV) acumula rapidamente no sistema nervoso central (SNC).
Letra C: Tal efeito, refe-se ao processo que após a administração oral um fármaco é biotransformado, uma vez que passa inicialmente através do fígado antes de entrar na circulação geral. As enzimas hepáticas podem metabolizar o agente de tal modo que o fármaco não pode ser administrado por via oral.
25) Um experimento em laboratório está sendo conduzido, e um mamífero recebe injeção de um antagonista não competitivo do receptor de histamina. Qual das seguintes opções descreve melhor esse agente?
a) O fármaco liga-se ao receptor da histamina e ativa-o parcialmente.
b) O fármaco liga-se ao receptor de histamina, mas não o ativa.
c) O fármaco liga-se ao receptor, mas não onde a histamina se liga, e impede o receptor de ser ativado.
d) O fármaco liga-se de maneira irreversível a receptores de histamina e torna-o ineficaz.
Letra D: O efeito do antagonista irreversível pode se ligar covalentemente ou com afinidade muito alto ao local ativo do receptor. Esta irreversibilidade reduz o número de receptores disponíveis para o agonista, tornando- o ineficaz. 
26) Um estudante de farmácia recebe uma prescrição para asma em que o médico declara que tem um índice terapêutico muito elevado. Qual das declarações a seguir caracteriza melhor o fármaco no que diz respeito o índice terapêutico?
a) Os níveis séricos do fármaco provavelmente precisarão ser cuidadosamente monitorados.
b) O fármaco provavelmente atravessa a barreira hematoencefálica.
c) O fármaco provavelmente terá interações medicamentosas extensas.
d) É improvável que o fármaco tenha qualquer efeito adverso grave.
		Letra D: Um indice terapeutico elevado significa que a dose tóxica é muito mais elevada que a dose terapeutica, e é menos provável que produza efeitos tóxicos em níveis terapeuticos.