RESUMÃO SISTEMA ENDÓCRINO - LINDA CONSTANZO

Prévia do material em texto

RESUMÃO DO LINDA CONSTANZO + ANOTAÇÕES
DE SÍNTESE HORMONAL A HORMÔNIOS TIREOIDIANOS
SISTEMA ENDÓCRINO
O Sistema Endócrino é constituído por diversas glândulas e tecidos que secretam substâncias químicas responsáveis pelo controle da maioria das funções biológicas. As substâncias secretadas são chamadas hormônios (hormao = excitar) que atuam em tecidos alvos ligando-se a receptores específicos. As glândulas que os secretam são chamadas glândulas endócrinas e seus produtos de secreção são veiculados pela corrente circulatória. Assim as glândulas endócrinas, através da secreção de seus hormônios, são responsáveis pelo crescimento, funcionamento e regulação de vários orgãos, incluindo a maioria das características morfológicas masculinas e femininas, atuando inclusive no comportamento dos indivíduos. Assim dizemos que os hormônios são os responsáveis pela manutenção da homeostase, isto é do equilíbrio e perfeito funcionamento do organismo animal.
O hormônio é uma substância quimica classificada como peptídeo, esteroide ou amina. Cada classe difere na sua via de biossíntese: os hormônios peptídeos e proteicos são sintetizados a partir de aminoácidos; os hormônios esteroides são sintetizados a partir do colesterol; e os amínicos derivam da tirosina. São sintetizados e secretados por células endócrinas, geralmente encontradas em glândulas endócrinas. As glândulas endócrinas clássicas são: hipotálamo, lobos anterior e posterior da hipófise (ou glândula pituitária), tireóide, paratireoide, córtex supra-renal, medula supra-renal, gônadas, placenta, pâncreas e rim. Células endócrinas se encontram dispersas por todo o TGI.
A atividade do sistema endócrino é regulada por mecanismo de "feedback” ou retro-controle. O "feedback" é denominado "feedback negativo" quando a concentração do hormônio secretado por uma glândula atinge uma concentração acima do necessário ocorrendo interrupção da secreção deste hormônio e a conseqüente interrupção deste circuito de ação. O "feedback" é denominado "feedback positivo" quando a concentração de um hormônio é baixa e há necessidade de a glândula secretá-lo para que uma determinada atividade fisiológica possa ser desenvolvida. 
Convém recordar que a ação hormonal ocorre devido à presença das moléculas receptoras (receptores) sempre "ancoradas" na membrana das células dos tecidos alvos. Os hormônios, em geral, quando se ligam aos seus receptores induzem modificações na estrutura molecular dos mesmos. Estas modificações permitem a interação do receptor com outros "mensageiros" localizados no interior da célula que desencadeiam as reações moleculares intracelulares para que a célula alvo exerça sua função. Muitas dessas interações intracelulares são mediadas pelos nucleotídeos cíclicos (AMP, GMP, ATP, etc), que por isso também são denominados de "segundo mensageiro", ou seja, são os elos de conexão entre os receptores e outras moléculas que precisam ser "ativadas" intracelularmente.
1a – (a) O hormônio esteróide passa através da membrana celular e (b) combina com a proteína receptora no núcleo.(c) O complexo proteína-esteróide ativa a síntese do RNA mensageiro.(d) O RNA Mensageiro deixa o núcleo para (e) sua função na produção de moléculas de proteínas.
SÍNTESE DOS HORMÔNIOS PEPTÍDICOS E PROTEICOS 
A maioria dos hormônios tem natureza peptídica ou proteica. A estrutura primaria do aminoácido do peptídeo é ditada por um RNAm especifico, que foi transcrito do gene para aquele hormônio. 
DNA RNAm Pré-pró-hormônio Pró-hormônio Hormônio
No núcleo, o gene para o hormônio é transcrito no RNAm. Geralmente, um só gene é responsável por comandar a estrutura primária de cada hormônio peptídico. A tecnologia do DNA recombinante torna possível a síntese dos hormônios peptídicos humanos. 
O RNAm é transferido para o citoplasma e traduzido nos ribossomas no primeiro produto proteico, um pré-pró-hormônio. A tradução do RNAm começa com um peptídeo sinalizador, na extremidade N-terminal. A tradução acaba e o peptídeo sinalizador se ne a receptores, no retículo endoplasmático, por meio de proteínas de ancoragem. A tradução continua no retículo. 
O peptídeo sinalizador é removido no retículo endoplasmático, convertendo o pré-pró-hormônio em pró-hormônio. Esse pró-hormônio contém a sequencia hormonal completa mais as outras sequencias peptídicas que serão removidas na etapa final. Algumas dessas são necessárias para o enovelamento apropriado do hormônio.
O pró-hormonio é transferido para o aparelho de Golgi, onde é acondicionado em vesículas secretoras. Nas vesículas secretoras, enzimas proteolíticas clivam as sequencias peptídicas do pró-hormonio, produzindo o hormônio final. Nessa etapa também ocorre glicosilação e fosforilação do hormônio.
O hormônio final é armazenado nas vesículas secretoras nas células das glândulas endócrinas, até a célula endócrina ser estimulada. Quando estimulada, as vesículas secretoras são translocadas para a membrana celular e o hormônio em questão é extrudado para o sangue por exocitose. Outros constituintes, como enzimas de clivagem, são exocitados junto com o hormônio. 
SÍNTESE DE HORMÔNIOS ESTERÓIDES
Os hormônios esteroides são sintetizados e secretados pelo córtex supra-renal, pelas gônadas, pelo corpo lúteo e pela placenta. Os hormônios esteroides são: cortisol, aldosterona, estradiol, estriol, progesterona, testosterona e 1,25-diidroxicolecalciferol. Todos derivam do colesterol, que é modificado pela remoção ou adição de cadeias laterais, hidroxilação ou aromatização do núcleo esteroide.
SÍNTESE DE HORMÔNIOS AMÍNICOS
Os hormônios amínicos são as catecolaminas (epinefrina, norepinefrina e dopamina) e os hormônios tireoidianos. São todos derivados do aminoácido tirosina.
REGULAÇÃO DA SECREÇÃO HORMONAL
Ajustes na intensidade da secreção podem ser executados por mecanismos neurais ou por mecanismos de feedback. Os mecanismos neurais são ilustrados pela secreção de catecolaminas, em que os nervos simpáticos pré-ganglionares fazem sinapse na medula supra-renal e, quando estimulados, causam secreção das catecolaminas para a circulação. Os mecanismos por feedback são mais comuns que os neurais. O termo feedback significa que algum elemento da resposta fisiológica ao hormônio “retroalimenta”, direta ou indiretamente, a glândula endócrina que secretou o hormônio alterando sua intensidade de secreção (sendo o feedback negativo o mais comum).
Feedback Negativo (autolimitante)
Os princípios de feedback negativo praticamente mantêm a regulação homeostática em todo os sistemas do organismo. Nos sistemas endócrinos, o feedback negativo significa que alguma característica da ação hormonal, direta ou indiretamente, inibe a secreção posterior do hormônio. Exemplo: o hipotálamo secreta um hormônio liberador, que estimula a secreção de um hormônio da hipófise anterior. Este, por sua vez, atua sobre uma glândula endócrina periférica (ex.: testículos). Causando a secreção do hormônio (ex.: testosterona), que atua em tecidos-alvo (ex.: musculo esquelético), produzindo ações fisiológicas. Os hormônios são “retroalimentados” na hipófise anterior e no hipotálamo, inibindo as suas secreções hormonais. O feedback de alça longa significa que o feedback do hormônio regula todo o eixo hipotalâmico-hipofisário. O feedback de alça curta significa que o feedback do hormônio na hipófise anterior regula o hipotálamo, inibindo a secreção do hormônio liberador. Feedback de alça ultra-curta significa que o hormônio hipotalâmico inibe sua própria secreção (ex.: hormônio liberador do hormônio de crescimento [GHRH] inibe sua própria secreção).
O resultado efetivo de qualquer versão do feedback negativo é que, quando os níveis hormonais são considerados adequados ou altos, a secreção posterior do hormônio é inibida e quando são considerados baixos, é estimulada. Um exemplo de feedback negativo que não envolve hipófise-hipotálamo: a insulina regula a concentração de glicose sanguínea; a secreçãode insulina é “ligada ou desligada” por alterações da concentração sanguínea de glicose. A insulina atua sobre seus órgãos-alvos (fígado, musculo e tecido adiposo) para diminuir a [glicose] sanguínea. 
Feedback Positivo (autocrescente) 
Embora raro nos sistemas biológicos, quando o feedback positivo ocorre, conduz um evento explosivo. Um exemplo não hormonal de feedback negativo é a abertura dos canais de sódio do nervo durante a deflagração do PA. A despolarização provoca a abertura dos canais de Na+ voltagem-dependentes, produzindo o influxo do ion para dentro da célula, o que leva a mais despolarização e mais influxo de Na+. Nos sistemas hormonais, o principal exemplo de feedback positivo é o efeito do estrogênio sobre a secreção de FSH (hormônio folículo-estimulante) e LH (hormônio luteinizante) pela hipófise anterior, no meio do ciclo menstrual. Durante a fase folicular do ciclo menstrual, os ovários secretam estrogênio, que atua na hipófise anterior, produzindo um surto rápido e explosivo da secreção de FSH e LH. Esses hormônios têm dois efeitos sobre os ovários: ovulação e estimulação da secreção de estrogênio. Assim, o estrogênio secretado pelos ovários atua na hipófise produzindo LH e FSH, que causam mais secreção de estrogênio. Nesse exemplo, o evento explosivo é o aumento abrupto de FSH e LH que precede a ovulação. 
Um segundo exemplo de feedback positivo é o da ocitocina. A dilatação do colo uterino causa secreção de ocitocina pela hipófise posterior. Por sua vez, a ocitocina estimula a contração uterina, que provoca a dilatação do colo [...]. Nesse exemplo, o evento explosivo é o parto. 
REGULAÇÃO DOS RECEPTORES HORMONAIS 
Para responder, um tecido-alvo deve conter receptores específicos que reconheçam o hormônio. Tais receptores são acoplados a mecanismos celulares que produzem a resposta fisiológica. A reatividade de um tecido-alvo ao hormônio é expressa na relação dose-resposta, na qual a grandeza da resposta se correlaciona com a concentração do hormônio. Quando aumenta a concentração do hormônio, aumenta a resposta, e, em seguida, cai. A sensibilidade é definida como a concentração do hormônio que produz 50% da resposta máxima. Se muito hormônio é necessário para produzir 50% da resposta máxima, a sensibilidade ao tecido-alvo é menor; se menos hormônio é necessário, a sensibilidade é maior. A sensibilidade/reatividade pode ser alterada de duas maneiras: alterando o número de receptores ou a afinidade destes pelo hormônio. A alteração do número ou da afinidade dos receptores é chamada de down-regulation (regulação para menos) ou up-regulation (regulação para mais). Os hormônios podem regular seus próprios receptores ou receptores de outros hormônios. 
Regulação para menos (down-regulation)
Mecanismo pela qual um hormônio diminui a quantidade ou a afinidade dos seus receptores no tecido-alvo (ou receptores de outros hormônios). Esse fenômeno pode ocorrer pela diminuição na síntese de novos receptores, aumento da degradação de receptores existentes ou inativação. O proposito desse fenômeno é reduzir a sensibilidade do tecido-alvo quando os níveis hormonais estão elevados por um longo período de tempo. Quando ocorre a regulação para menos, a resposta ao hormônio cai, embora os níveis hormonais permaneçam altos. Exemplo: no útero, a progesterona regula para menos seus receptores e os receptores de estrogênio. Um segundo exemplo: a triiodotironina (T3) regula para menos os receptores do hormônio liberador de tireotropina (TRH) na hipófise anterior. 
Regulação para mais (up-regulation)
Este é o mecanismo pelo qual um hormônio aumente o numero ou afinidade de seus receptores ou receptores de outros hormônios. Pode ocorrer por meio do aumento da síntese de novos receptores, diminuição da degradação de hormônios existentes e ativação de receptores. Exemplos: prolactina aumenta o numero de seus próprios receptores no tecido mamário; estrogênio aumenta o numero de seus receptores no útero e dos de LH nos ovários. 
MECANISMOS DE AÇÃO HORMONAL E SEGUNDOS MENSAGEIROS
As ações hormonais sobre as células-alvo começam quando o hormônio se liga a um receptor de membrana, formando o complexo hormônio-receptor. Em muitos sistemas hormonais, esse complexo está acoplado a proteínas efetoras por proteínas ligantes (proteínas G) de trifosfato de guanosina (GTP). As proteínas efetoras, em geral, são enzimas, a adenilil ciclase ou a fosfolipase C. Quando as proteínas efetoras são ativadas, é produzido um segundo mensageiro, AMPc ou IP3 que amplifica o sinal inicial do hormônio e orquestra as ações fisiológicas. 
Os três principais mecanismos da ação hormonal sobre as células-alvo são o mecanismo da adenilil ciclase, no qual o AMPc é o segundo mensageiro; o mecanismo da fosfolipase C, qual o IP3/Ca++ é o segundo mensageiro; e o mecanismo dos hormônios esteroides. Além disso, a insulina e os fatores de crescimento semelhantes à insulina atuam sobre as células-alvo por meio de um mecanismo da tirosina cinase. Finalmente, vários hormônios ativam a guanilato ciclase, na qual o GMPc é o segundo mensageiro.
Proteína G
São de uma família de proteínas ligadas à membrana que acoplam os receptores de hormônios às enzimas efetoras (ex.: adenilil ciclase). Assim, as proteínas G servem como interruptores moleculares” que decidem se pode ou não ocorrer a ação hormonal. 
Em nível molecular, as proteínas G têm três subunidades – alfa, beta e gama. A subunidade alfa liga o difosfato de guanosina (GDP) ou GTP e apresenta atividade de GTPase. Quando o GDP se liga à subunidade alfa, a proteína G fica inativa; quando o GTP se liga, a proteína G é ativada e pode executar sua função acopladora. 
As proteínas G podem ser estimuladoras (Gs) ou inibidoras (Gi). A atividade estimuladora ou inibidora reside na subunidade alfa (alfa-s ou alfa-i). Assim, quando GTP se liga à subunidade alfa-s de uma proteína Gs, esta estimula a enzima efetora. Quando o GTP se liga à subunidade alfa-i de uma proteína Gi, esta inibe a enzima efetora. 
Mecanismo pela Adenilil Ciclase
Esse mecanismo envolve a ligação de um hormônio a um receptor acoplado à proteína Gs ou Gi, levando ao aumento ou diminuição de AMPc. Em seguida, esse segundo mensageiro amplifica o sinal do hormônio, produzindo as etapas fisiológicas finais. 
Recrutamendo da proteína Gs: o complexo receptor-Gs-adenilil ciclase está inserida na membrana celular. Qunado o hormônio não se liga ao receptor, a subunidade alfa-s da proteína Gs liga GDP, ou seja, está inativa. Quando o hormônio se liga ao receptor, ocorrem as seguintes etapas: 
O hormônio se liga ao receptor, produzindo alterações conformacionais na subunidade alfa-s, que produz duas alterações: GDP é liberado da subunidade alfa-s e substituído por GTP, e a subunidade alfa-s se desvincula da proteína Gs. 
O complexo alfa-s-GTP migra pela membrana celular e se liga e ativa a adenilil ciclase, que catalisa a conversão de ATP em AMPc (segundo mensageiro). A atividade intrínseca de GTPase na proteína G converte GRP de volts em GDP e a proteína retorna ao seu estado inativo. 
AMPc, por uma serie de etapas que envolvem a ativação da proteína cinase A, fosforila proteínas intracelulares. A seguir, essas proteínas fosforiladas executam as ações fisiológicas finais. 
O AMPc intracelular é degradado a um metabolito inativo, 5’AMP, pela enzima fosfodiesterase. Assim, termina a ação do segundo mensageiro. 
Mecanismo pela Fosfolipase C 
O mecanismo envolve a ligação do hormônio a um receptor, e o acoplamento por meio da proteína Gq à fosfolipase C. Níveis intracelulares de IP3 e de Ca++ são aumentados, produzindo as ações fisiológicas finais. O complexo receptor-Gq-fosfolipase C está inserido na membrana celular. Quando nenhum hormônio está ligado ao receptor, a subunidade alfa-q liga GDP, ou seja, a proteína está inativa. Quando o hormônio se liga ao receptor, Gq é ativada, que ativa a fosfolipase C nas seguintes etapas: 
O hormônio se liga ao seu receptor na membrana celular, produzindo alteração conformacionalna subunidade alfa-q. GDP é liberada e substituída por GTP, e a subunidade q se separa da proteína Gq. 
O complexo alfa-q-GTP migra pela membrana celular e se liga e ativa a fosfolipase C. A fosfolipase C ativada catalisa a liberação de diacilglecerol e de IP3. O IP3 gerado provoca a liberação de Ca++ das reservas intracelulares no reticulo endoplasmático ou sarcoplasmático, resultando em aumento da concentração intracelular de Ca++. 
Ca++ e diacilglicerol ativam juntos a proteína cinase C, que fosforila proteínas e produz ações fisiológicas finais. 
Mecanismos dos Hormônios Esteróides e Tireoidianos
Ao contrário dos mecanismos da adenilil ciclase e da fosfolipase C, utilizados pelos hormônios peptídicos e que envolvem receptores da membrana celular e a geração de segundos mensageiros, o mecanismo dos hormônios esteroides envolve receptores citosólicos (ou nucleares), que iniciam a transcrição de DNA e a síntese de novas proteínas. Em contraste adicional com os hormônios peptídicos, que atuam rapidamente sobre suas células-alvo (dentro de minutos), os hormônios esteroides atuam lentamente (dentro de horas). A etapas do mecanismo dos hormônios esteroides são:
Os hormônios esteroides se difundem através da membrana celular e entram na célula-alvo, onde se ligam à uma proteína receptora (os receptores dos hormônios esteroides são fosfoproteinas monoméricas), localizada no citosol ou no núcleo. Cada receptor tem seis domínios localizados próximo da extremidade C-terminal. O domínio central C é extremamente conservado entre os diferentes receptores de hormônios esteroides, tem dois dedos de zinco e é responsável pela ligação ao DNA. Uma vez ligado o hormônio, ocorre alteração conformacional e o complexo receptor-hormônio ativado entra no núcleo da célula-alvo. 
O complexo receptor-hormônio se dimeriza e se liga (a seu domínio C) a sequencias especificas do DNA, chamadas de elemento esteroides-reativos (SERs). 
O complexo receptor-hormônio passa a ser um fator de transcrição que regula a velocidade de transcrição desses genes. O novo RNAm é transcrito, deixa o núcleo e é traduzido em novas proteínas, que apresentam ações fisiológicas especificas. A natureza das novas proteínas é especifica para o hormônio e é responsável pela especificidade de suas ações hormonais. Exemplo: a aldosterona induz a síntese de canais de Na+ nas células principais do rim, que participam da reabsorção de Na+; testosterona induz a síntese de proteínas do músculo esquelético.
A seguir a estrutura do receptor citosólico (ou nuclear) de hormônios esteroides (as letras A-F representam os seis domínios do receptor):
	Mecanismo pela Adenilil Ciclase (AMPc)
	Mecanismo pela Fosfolipase C
	Mecanismo dos Hormônios Esteroides
	Mecanismo pela Tirosina Cinase
	Mecanismo pela Guanilatp Ciclase (cGMP)
	ACTH, LH, FSH, TSH, ADH (receptor V2), HCG, MSH, CRH, Calcitonina, PTH, Glucagon, Receptores B1 e B2
	GnRH, TRH, GHRH, Angiostesina II, ADH (receptor V1), Ocitocina e receptores alfa-1
	Glicocorticóides, Estrogênio, Progesterona, Testosterona, Aldosterona, 1,25-Diidroxicolecalciferol, Hormônios tireoidianos
	Insulina e IGF-1
	Peptideo natriurético atrial (ANP), Fator de relaxamento derivado do endotélio (EDRF) e Oxido Nítrico (ON)
Mecanismos de ação hormonal e os hormônios que os utilizam
RELAÇÕES HIPOTALÂMICAS-HIPOFISÁRIAS 
O hipotálamo e a hipófise funcionam de modo coordenado, comandando a maioria dos sistemas endócrinos. A unidade hipotalâmico-hipofisária regula as funções da tireoide, da supre-renal e das glândulas reprodutoras. Controla, também, o crescimento, a produção e ejeção do leite, e a regulação osmótica. É importante visualizar as relações anatômicas entre o hipotálamo e a hipófise, pois essas relações são subjacentes às conexões funcionais entre as glândulas. 
A hipófise, também chamada de glândula pituitária, consiste em lobo posterior (neuro-hipófise) e lobo anterior (adeno-hipófise). O hipotálamo é conectado à hipófise por uma haste delgada, referida como infundíbulo. Funcionalmente, o hipotálamo controla a hipófise por mecanismos neurais e hormonais. 
Relação entre Hipotálamo e Hipófise Posterior
O lobo posterior da hipófise deriva do tecido neural. Secreta dois hormônios peptídicos, o hormônio anti-diurético (ADH) e a ocitocina, que atuam sobre os seus respectivos órgãos-alvo: rim, mama e útero. As conexões entre o hipotálamo e o lobo posterior da hipófise são neurais. De fato, a hipófise posterior é uma coleção de axônios cujos corpos celulares estão localizados no hipotálamo. Assim, os hormônios secretados pelo lobo posterior (ADH e ocitocina) são peptídeos liberados de neurônios. 
Uma vez sintetizados nos corpos celulares, os hormônios são transportados ao longo dos axônios em vesículas neurossecretoras e armazenados nos botões nervosos terminais da hipófise posterior. Quando o corpo celular é estimulado, as vesículas neurossecretoras são liberadas dos nervos terminais por exocitose e o hormonio secretado entra em capilares. O sangue venoso da hipófise posterior entra na circulação sistêmica, que leva os hormônios até seus tecidos-alvo. 
Relação entre Hipotálamo e Hipófise Anterior 
O lobo anterior da hipófise deriva do intestino primitivo. Diferentemente do lobo posterior, que é tecido neural, o lobo anterior é, em sua maior parte, uma coleção de células endócrinas. A hipófise anterior secreta seis hormônios: hormônio estimulante da tireoide (TSH), hormônio folículo estimulante (FSH), hormônio luteinizante (LH), hormônio do crescimento, prolactina e hormônio adrenocorticotrópico (ACTH). 
A natureza da relação entre o hipotálamo e a hipófise anterior é tanto neural quanto endócrina. As estruturas estão ligadas diretamente pelos vasos sanguíneos porta hipotalâmico-hipofisários, que fornecem a maior parte do sangue ao lobo anterior. O sangue arterial é entregue ao hipotálamo por meio das artérias hipofisárias superiores, que distribuem o sangue para a rede capilar na eminência média, chama de plexos capilares primários. Estes convergem para formar os vasos porta hipofisários longos, que cursam pelo infundíbulo para levar o sangue venoso hipotalâmico à hipófise anterior. Um plexo capilar paralelo é formado pelas artérias hipofisárias inferiores, na porção inferior do tronco infundibular. Esses capilares convergem para formar os vasos porta hipofisários curtos. A maior parte do suprimento sanguíneo é venosa.
Ocorrem duas importantes implicações do suprimento sanguíneo para a hipófise anterior: os hormônios hipotalâmicos podem ser levados à hipófise anterior de modo direto e em altas concentrações E não aparecem na circulação sistêmica em altas concentrações. Assim, as células da hipófise anterior são as únicas do corpo a receberem grandes concentrações dos hormônios hipotalâmicos. 
Os hormônios liberadores e os inibidores da liberação hipotalâmicos são sintetizados no corpos celulares dos neurônios hipotalâmicos e migram por seus axônios para a eminencia media do hipotálamo. Quando esses neurônios são estimulados, os hormônios são liberados e entram no plexo capilar adjacente. O sangue desses capilares (agora sangue venoso) drena para os vasos porta hipofisários, sendo distribuído diretamente para o lobo anterior. Aí os hormônios hipotalâmicos atuam nas células do lobo anterior da hipófise, onde estimulam ou inibem a liberação dos hormônios lá produzidos (se estimulados, entram na circulação sistêmica, que os leva até seus tecidos-alvo).
Essa relação pode ser ilustrada ao se considerar o sistema hormonal TRH-TSH-tireóide. O TRH é sintetizado por neurônios hipotalâmicos e secretado na eminencia media do hipotálamo, onde entra nos capilares e, a seguir, nos vasos porta hipofisários. É levado, por esse sangue porta, ao lobo anterior da hipófise, onde estimula a secreção de TSH. O TSH é levado pela circulação sistêmica à tireoide, onde estimula a secreção de hormônios tireoidianos. 
HORMÔNIOS DO LOBO ANTERIOR
Cada hormônio é secretado por um tipo celular diferente (exceto FSHE LH que são secretados pelas mesmas células). Os tipos celulares são designados pelo sufixo “trófico”, que significa nutrição. Assim, TSH são secretados pelas células tireotróficas, FSH e LH pelas gonadotróficas, ACTH pelas células corticotróficas, hormônio do crescimento pelas células somatotróficas, e a prolactina pelas células lactotróficas. Cada um dos hormônios da hipófise anterior é um peptídeo ou polipeptídeo. Como descrito, a síntese dos hormônios peptídicos inclui as seguintes etapas: transcrição do DNA em RNAm no núcleo, tradução do RNAm para um pré-pró-hormônio nos ribossomos e a modificação pós traducional no reticulo endoplasmático e no complexo de golgi, produzindo o hormônio final. Quando a hipófise anterior é estimulada por um hormônio hipotalâmico, ocorre exocitose dos grânulos secretores (ligados à membrana). O hormônio da hipófise entra no sangue capilar e é levado pela circulação sistêmica ao tecido-alvo. 
Família do TSH, FSH, e LH
Estes hormônios são glicoproteínas que consistem em duas subunidades – alfa e beta – que não são ligadas de forma covalente; sozinhas, essas subunidades não são biologicamente ativas. As subunidades alfa do TSH, FSH e LH são idênticas e sintetizadas pelo mesmo RNAm. As subunidades beta são diferentes para cada hormônio e conferem a especificidade biológica. Durante o processo de biossíntese, as subunidades alfa e beta são pareadas inicialmente no reticulo e depois no golgi. 
O hormônio placentário gonadotrofina coriônina humana (HCG) é estruturalmente relacionado com a família TSH-FSH-LH. Assim, a HCP é uma glicoproteína com a cadeia alfa idêntica e sua cadeia beta própria, que lhe confere especificidade biológica. 
Família do ACTH 
A família do ACTH é derivada de um único precurso, a POMC. O ACTH é o único hormônio dessa família com ações fisiológicas bem estabelecidas nos humanos. O MSH (também presente na família) está envolvido na pigmentação em vertebrados inferiores, tem pequena atividade nos humanos. 
Doença de Addison (insuficiência supra-renal primária) -> os níveis de POMC e ACTH estão aumentados devido o feedback negativo. Como o POMC e o ACTH contêm atividade de MSH, a pigmentação da pele é um sinal desse distúrbio. 
Hormônio do Crescimento
O hormônio do crescimento (GH) é secretado durante toda a vida. É o mais importante dos hormônios para o crescimento normal.
- Química do hormônio do crescimento -
O hormonio do crescimento é sintetizado pelas células somatotróficas do lobo anterior da hipófise, sendo também chamado de somatotropina ou hormonio somatotrópico. O hormonio do crescimento humano contém 191 aminoácidos em cadeia peptídica linear com duas pontes dissulfeto internas. O gene do hormonio é membro de uma família de genes de peptídeos correlatos, a prolactina e o lactogênio placentário humano (O GH é estruturalmente semelhante à prolactina – 75% de homologia – e ao lactogênio placentário humano – 80% de homologia). A síntese do GH é estimulada por GHRH, seu hormonio liberador hipotalâmico. 
- Regulação da secreção do hormônio do crescimento – 
O hormônio do crescimento é secretado em padrão pulsátil, com surtos de secreção ocorrendo aproximadamente a cada duas horas. O maior surto secretor ocorre dentro de uma hora após o inicio do sono.
A intensidade da secreção do hormonio do crescimento não é constante durante a vida. Aumenta de modo constante do nascimento até o início da infância. Durante a infância, a secreção permanece relativamente estável. Na puberdade, ocorre enorme surto secretor, induzido, nas mulheres, pelo estrogênio e, nos homens, pela testosterona. Os níveis elevados do hormonio do crescimento durante a puberdade estão associados à frequência e à grandeza aumentadas dos pulsos secretores, sendo responsável pelo crescimento linear acelerado da puberdade. Após a puberdade, a secreção do GH declina para um nível estável. Por fim, na velhice, a secreção e seu modo pulsátil declinam para seus níveis mais baixos. 
	FATORES ESTIMULANTES
	FATORES INIBIDORES
	Concentração diminuída da glicose
Concentração diminuída de ácidos graxos livres
Arginina
Jejum ou fome
Hormônios da puberdade (estrogênio, testosterona)
Exercício
Estresse (incluindo trauma, febre, anestesia)
Estágios III e IV do sono
Agonistas alfa-adrenérgicos
	Concentração aumentada da glicose
Concentração aumentada de ácidos graxos livres
Obesidade
Senescência
Somatostatina
Somatomedinas
Hormônio do crescimento
Agonistas alfa-adrenérgicos
Gravidez
Fatores que afetam a secreção do hormônio do crescimento
A hipoglicemia e a inanição são estímulos potentes para a secreção de GH. Sua secreção pela hipófise anterior é controlada por duas vias do hipotálamo, uma estimuladora (GHRH) e outra inibidora (somatostatina ou [SRIF]). 
O GHRH atua diretamente nas células somatotróficas da hipófise anterior, induzindo a transcrição do gene do hormônio de crescimento e, assim, estimulando sua síntese e secreção. Ao iniciar sua ação sobre as células somatotróficas, o GHRH se liga a um receptor de membrana acoplado pela proteína Gs, à adenilil ciclase e à fosfolipase C. Assim o GHRH estimula a secreção do hormonio do crescimento utilizando o AMPc e o IP3/Ca++ como segundos mensageiros. 
A somatostatina (SRIF) também é secretada pelo hipotamlamo e atua nas células somatotróficas, inibindo a secreção do hormonio do crescimento. A somatostatina inibe a secreção do hormonio de crescimento por bloquear a ação do GHRH nas células somatotróficas. A somatostatina se liga ao seu próprio receptor de membrana, que é acoplado à adenilil ciclase pela proteína Gi, inibindo a geração de AMPc e diminuindo a secreção do GH. 
A secreção do hormonio de crescimento é regulada por feedback negativo. Três alças de feedback, incluindo alças longa e curta, estão envolvidas. (1) O GHRH inibe sua própria secreção por meio de alça de feedback ultracurta. (2) Somatomedinas, que são subprodutos da ação do hormonio de crescimento nos tecidos-alvo, inibem a secreção do hormonio pela hipófise anterior. (3) O hormônio do crescimento e as somatomedinas estimulam a secreção de somatostatina pelo hipotálamo (o efeito global dessa terceira alça é inibidor/feedback negativo, pois a somatostaina inibe a secreção do hormônio de crescimento.
- Ações do Hormônio do Crescimento – 
O hormonio do crescimento tem uma ampla gama de ações metabólicas no fígado, musculo, ossos e tecido adiposo, bem como ações promotoras do crescimento em praticamente todos os órgãos. As ações desse hormonio incluem efeitos sobre o crescimento linear, a síntese proteica e o crescimento de órgãos, o metabolismo dos carboidratos e lipídico. 
Algumas das ações do hormonio do crescimento resultam do seu efeito direto nos tecidos-alvo, como o musculo esquelético, o fígado ou o tecido adiposo. Outras ações são mediadas indiretamente pela produção de somatomedinas ou fatores de crescimento semelhantes à insulina (IGFs) no fígado. A mais importante das somatomedinas é a C ou IGF-1. As somatomedinas atuam no tecido-alvo, por meio de receptores semelhantes aos receptores de insulina, tendo atividade de tirosina cinase e apresentando autofosforlilação.
Efeito diabetogênico: O hormonio do crescimento causa resistência à insulina e diminuí a captação e utilização de glicose pelos tecidos-alvo, como o musculo e o tecido adiposo. Esses efeitos aumentam a concentração sanguínea de glicose. O hormonio do crescimento também aumenta a lipólise no tecido adiposo. Como consequência desses efeitos metabólicos, o hormonio provoca aumento dos níveis sanguíneos de insulina.
Aumento da síntese proteica e do crescimento dos órgãos: Em praticamente todos os órgãos, o GH aumenta a captação de aminoácidos e estimula a síntese de DNA, RNA e proteínas. Esses efeitos são responsáveis pelas ações promotoras do hormonio: a massa corporal magra aumenta e também aumenta o tamanho dos órgãos. 
Aumento da síntese linear: O efeito mais notável do GH é sua capacidade de aumentar o crescimento linear. Mediado pelas somatomedinas, o hormonioaltera muitos aspectos do metabolismo da cartilagem: estimulação da síntese de DNA, RNA e proteínas. Nos ossos em crescimento, as placas epifisárias se alargam e mais tecido ósseo é depositado nas extremidades dos ossos longos. O metabolismo das células formadoras de cartilagem aumenta, com proliferação dos condrócitos.
- Fisiopatologia do Hormônio do Crescimento – 
A fisiopatologia do hormonio do crescimento inclui a deficiência ou excesso do hormonio, com efeitos previsíveis sobre o crescimento linear, o crescimento dos órgãos e o metabolismo dos carboidratos e lipídico. 
A deficiência do hormonio do crescimento em crianças resulta em falha do crescimento, estatura pequena, obesidade moderada e puberdade retardada. As causas dessa deficiência incluem defeitos em cada etapa do eixo hipotalâmico-hipofisário anterior-tecido-alvo: secreção diminuída de GHRH devida à disfunção hipotalâmica; deficiência primaria da secreção do hormonio do crescimento da hipófise anterior; falha em produzir somatomedinas no fígado; e deficiência de receptores do hormonio do crescimento ou das somatomedinas nos tecidos-alvo (resistência ao hormonio do crescimento). Em crianças, a deficiência é tratada com reposição do hormonio do crescimento humano. 
O excesso do hormonio do crescimento causa acromegalia e é mais frequente devido ao adenoma hipofisário secretor do hormonio. As consequências desse excesso diferem, dependendo de esse excesso ser antes ou depois da puberdade. Antes da puberdade, níveis excessivos do hormonio causam gigantismo (crescimento linear aumentado), pois ocorre estimulação hormonal intensa das placas epifisárias. Após a puberdade, níveis excessivos de GH causam aumento do periósteo, aumento do tamanho dos órgãos, aumento das mãos e dos pés, aumento da língua, características faciais rudes, resistência à insulina e intolerância à glicose. As condições de excesso de secreção do hormonio do crescimento são tratadas por análogos da somatostatina, que inibem a secreção do hormonio pela hipófise anterior. 
Prolactina
A prolactina é o principal hormônio responsável pela produção de leite, participando, também, do desenvolvimento das mamas. Em mulheres que não estejam gravidas, nem no período de lactação e em homens, os níveis sanguíneos de prolactina são muito baixos. Contudo, durante a gravidez e a lactação, os níveis sanguíneos aumentam, de modo compatível com o papel do hormonio no desenvolvimento das mamas e na lactogênese. 
- Química da Prolactina 
A prolactina é sintetizada pelas células lactotróficas do lobo anterior da hipófise. Durante a gravidez e a lactação, aumenta-se a demanda por prolactina e o número de células aumenta. Quimicamente, esse hormonio se relaciona com o hormonio do crescimento. Os estímulos que aumentam ou diminuem a secreção de prolactina atuam pela alteração da transcrição do gene desse hormonio. Assim, o TRH – um estimulante da secreção de prolactina – aumenta a transcrição do gene e a dopamina – um inibidor da secreção de prolactina – diminui a transcrição desse gene. 
- Regulação da secreção de prolactina – 
Em mulheres não gravidas ou que não estão amamentando, a secreção de prolactina é inibida tonicamente pela dopamina, o efeito inibidor desta sobrepõe o efeito estimulante do TRH. Ao contrario e outros hormônios hipotalâmicos liberadores ou inibidores da liberação, que são peptídeos, a dopamina é uma catecolamina. Existem três fontes da dopamina hipotalâmica e atingem o lobo anterior da seguinte forma: (1) A principal fonte de dopamina é representada pelos neurônios dopaminérgicos do hipotálamo. Essa dopamina entra nos capilares que drenam os vasos porta hipotalâmico-hipofisários e levam a dopamina diretamente e em altas concentrações para a hipófise anterior, onde será inibida a secreção de prolactina. (2) A dopamina é, também, secretada por neurônios dopaminérgicos da hipófise posterior, atingindo o lobo anterior por meio das veias porta comunicantes curtas. (3) Por fim, as células não lactotróficas do lobo anterior secretam pequena quantidade de dopamina, que se difunde por curta distância em direção às células lactotróficas, inibindo a secreção de prolactina por mecanismo parácrino. 
	FATORES ESTIMULANTES
	FATORES INIBITÓRIOS
	Gravidez (estrogênio)
Amamentação
Sono
Estresse
TRH
Antagonistas da dopamina
	Dopamina
Bromocriptina (agonista dopaminérgico)
Somatostatina
Prolactina (feedback negativo)
Fatores que afetam a secreção da prolactina
A prolactina inibe sua própria secreção, por aumentar a síntese e a secreção de dopamina no hipotálamo. Essa ação da prolactina constitui um feedback negativo. A gravidez e a amamentação são os estímulos mais importantes para a prolactina. Por exemplo, durante a amamentação, os níveis séricos de prolactina podem aumentar em mais de 10 vezes os níveis básicos. Durante o ato de mamar, fibras aferentes do mamilo levam informações ao hipotálamo e inibem a secreção de dopamina. Os antagonistas dessa catecolamina estimulam a produção de prolactina por inibir a inibição da dopamina. 
- Ações da prolactina - 
A prolactina, em papel de apoio ao estrogênio e à progesterona: 
Desenvolvimento das mamas: Na puberdade, a prolactina – junto ao estrogênio e à progesterona – estimula a proliferação e a ramificação dos ductos mamários. Durante a gravidez, a prolactina – novamente junto aos outros dois hormônios – estimula o crescimento e o desenvolvimento dos alvéolos mamários, que produzirão leite, uma vez ocorrido o parto.
Lactogênese (produção de leite): A principal ação da prolactina é a estimulação à secreção de leite por conta da amamentação (se houver estimulação o suficiente no mamilo mesmo sem a amamentação, a prolactina é secretada e o leite é produzido). A prolactina estimula a produção de leite por induzir a síntese dos componentes deste, como a lactose (o carboidrato do leite), a caseína (a proteína do leite) e lipídios. O mecanismo de ação da prolactina na mama envolve a ligação do hormonio à um receptor de membrana e a indução de segundos mensageiros etc etc. Embora os níveis de prolactina sejam muito altos durante a gravidez, a lactação não ocorre pois os níveis elevados de estrogênio e progesterona regulam para menos os receptores de prolactina na mama e bloqueiam a ação desse hormonio. No parto, os níveis de estrogênio e progesterona caem abruptamente. 
Inibição da ovulação: Nas mulheres, a prolactina inibe a ovulação por inibir a síntese e a liberação do hormonio liberador de gonadotropina (GnRH). Acarreta diminuição da fertilidade durante a amamentação. Em homens com altos níveis de prolactina, ocorre efeito inibidor análogo sobre a secreção de GnRH e sobre a espermatogênese, resultando em infertilidade. 
- Fisiopatia da prolactina – 
A deficiência de prolactina pode ser causada pela destruição da hipófise anterior ou por parte das células lactotróficas e causa falha da lactação. 
O excesso de prolactina pode ser causado pela destruição do hipotálamo, interrupção do eixo hipotalâmico-hipofisário ou por prolactinomas (tumores secretores de prolactina). O excesso pode causar infertilidade e galactorreia. Essa fisiopatia pode ser tratada pela administração de bromocriptina (agonista dopaminérgico), que também inibe a secreção de prolactina pela hipófise anterior
HORMÔNIOS DO LOBO POSTERIOR 
O lobo posterior da hipófise secreta o hormonio anti-diurético (ADH) e a ocitocina. Ambos são neuropeptídios sintetizados nos corpos celulares de neurônios hipotalâmicos e secretados pelas terminações nervosas na hipófise posterior. 
Síntese e secreção de ADH e Ocitocina
- Síntese e processamento – 
O ADH e a ocitocina são nonapeptídeos sintetizados no hipotálamo. Os neurônios produtores de ADH têm a maior parte dos seus corpos celulares nos núcleos supra-opticos do hipotálamo e os da ocitocina nos núcleos paraventriculares. O precursor do ADH é a pré-pró-pressofisina, que compreende o peptídeo sinal, o ADH, neurofisina II e uma glicoproteína. O precursor da ocitocina é a pré-pró-ocifisina, que compreendeo peptídeo sinal, ocitocina e neurofisina I. No aparelho de golgi são removidos os peptídeos sinalizadores dos pré-pró-hormonios, formando os pró hormônios. Os pró-hormonios são acondicionados em grânulos secretores e transportados ao longo do axônio neural, que cursa pelo trato hipotalâmico-hipofisário até a hipófise posterior. Nesse percurso, as neurofisinas são clivadas dos seus pró-hormonios respectivos. 
- Secreção – 
Os grânulos secretores que chegam à hipofise posterior contêm ADH e neurofisina II + glicoproteína ou ocitocina e neurofisina I. Ocorre secreção quando um potencial de ação é transmitido do corpo celular, no hipotálamo, ao axônio e hipófise posterior e Ca++ entra, provocando exocitose dos grânulos. 
HORMÔNIO ANTIDIURÉTICO
O ADH é o principal hormônio relacionado com a regulação da osmolaridade dos líquidos corporais. É secretado pela hipófise posterior, em resposta ao aumento da osmolaridade do soro. A seguir, o ADH atua nas células principais da porção terminal do túbulo distal e nos ductos coletores, aumentando a reabsorção de agua e, assim, diminuindo a osmolaridade dos líquidos corporais. 
- Regulação da secreção de ADH – 
A osmolaridade plasmática elevada é o principal fator de desencadeamento da secreção de ADH. Esse aumento é detectado por osmorreceptores do hipotálamo. Os potenciais de ação são iniciados nos corpos celulares dos neurônios adjacente produtores de ADH que se propagam pelos axônios, provocando a secreção de ADH pelas terminações nervosas da hipófise posterior. Ao contrário, a diminuição da osmolaridade do soro sinaliza os osmorreceptores hipotalâmicos para inibirem a secreção de ADH. A contração de volume (hipovolemia) também é um estimulo potente para a secreção de ADH. Diminuição do volume do liquido extrecelular provoca diminuição da pressão arterial, que é percebida pelos barorreceptores no átrio esquerdo. Essa informação sobre a pressão sanguínea é transmitida pelo nervo vago ao hipotálamo, que comanda o aumento da secreção de ADH. A hipovolemia estimula a secreção de ADH mesmo quando os níveis da osmolaridade plasmática estão abaixo do normal. A hipervolemia (aumento de volume) inibe a secreção de ADH mesmo que a osmolaridade esteja acima do normal. 
	FATORES ESTIMULANTES DE ADH
	FATORES INIBIDORES DE ADH
	Osmolaridade aumentada no soro
Volume diminuído no LEC
Angiotensina II 
Dor, Nausea, Hipoglicemia
Nicotina
Opiáceos
Drogas antineoplásicas
	Osmolaridade diminuída no soro
Etanol
Agonistas alfa-adrenérgicos
Peptídeo natriurético atrial (ANP)
 – Ações do ADH (vasopressina) – 
Aumento da permeabilidade da água: a principal ação do ADH é a de aumentar a permeabilidade à agua das células principais na porção terminal do túbulo distal e no ducto coletor. O receptor para o ADH nas células principais é o V2, que é acoplado à adenilil ciclase por meio da proteína Gs. O segundo mensageiro é o AMPc, que, por meio de etapas de fosforilação, comanda a inserção de canais de agua, aquaporina 2 nas membranas luminais. Permite que a agua seja reabsorvida pelos ductos e torne a urina concentrada.
Contração do musculo liso vascular: a segunda ação do ADH é a de provocar contração do musculo liso vascular. O receptor do ADH no musculo liso é o V1, acoplado à fosfolipase C por meio de proteína Gq. O segundo mensageiro pra essa ação é IP3/Ca++ que produz a contração, a constrição das arteríolas e o aumento da resistência periférica total 
- Fisiopatologia do ADH –
O diabetes insípido central é causado pela falha da hipófise posterior em secretar ADH. Nesse distúrbio, os níveis de ADH são baixos, os ductos coletores são impermeáveis à agua e a urina não pode ser concentrada. A osmolaridade do soro aumenta e a da urina diminui. É tratado com análogos do ADH.
No diabetes insípido nefrogênico, a hipófise posterior está normal, mas as células principais do ducto coletor não respondem ao ADH, devido a um defeito no receptor V2, na proteína Gs ou na adenilil ciclase. O efeito causado é o mesmo do central, contudo, ao contrário do central, os níveis de ADH estão elevados no nefrogênico, por conta da estimulação da secreção pela osmolaridade aumentada no soro. O diabetes insípidp nefrogênico é tratado com diuréticos tiazídicos porque inibem a reabsorção de Na+ na porção inicial do túbulo distal (a urina fica menos diluída), diminuem a filtração glomerular (filtra-se menos agua) e podem causar contração do volume do LEC (pelo aumento da exreção de Na+) e em resposta à essa contração, aumenta a reabsorção proximal de agua e menos agua é excretada. 
Na síndrome do ADH inapropriado (SIADH), o ADH é secretado em excesso por um local autônomo (por exemplo um carcinoma de células ‘em grão de aveia’ no pulmão). Altos níveis de ADH provocam excesso da reabsorção de agua pelos túbulos coletores, que diluem os líquidos corporais e a osmolaridade e a urina fica inapropriadamente concentrada. A SIADH é tratada com um antagonista de ADH ou com restrição de agua. 
OCITOCINA
A ocitocina produz ejeção do leite das glândulas mamárias em lactação por estimular a contração das células mioepiteliais que constituem os ductos lactíferos. 
- Regulação da Secreção de Ocitocina -
Vários fatores causam a secreção de ocitocina pela hipófise posterior, como a amamentação; visão, som ou olfato da criança; e a dilatação do colo uterino (durante o trabalho de parto e o orgasmo). O principal estimulo é a amamentação. Receptores sensoriais no mamilo transmitem impulsos à medula espinhal por meio de neurônios aferentes. A seguir, essa informação ascende pelo feixe espinotalâmico para o tronco encefálico e, por fim, para os núcleos paraventriculares do hipotálamo. Segundos após a amamentação, a ocitocina é secretada pelas terminações nervosas da hipófise posterior.
	FATORES ESTIMULANTES
	FATORES INIBIDORES
	Amamentação 
Visão, som, ou cheiro do lactante
Dilatação do colo uterino
Orgasmo
	Opióides (endorfinas)
Fatores que afetam a secreção de ocitocina
- Ações da Ocitocina – 
Ejeção de leite: a prolactina estimula a lactogênese e o leite é armazenado nos alvéolos mamários e nos pequenos ductos lactíferos. A principal ação da ocitocina é provocar a saída do leite. Quando a ocitocina é secretada em resposta aos estímulos, causa contração das células mioepiteliais que revestem esses pequenos ductos, forçando o leite para os ductos maiores. O leite é coletado em cisternas e, a seguir, flui pelo mamilo. 
Contração uterina: em concentração muito baixa, a ocitocina também provoca contrações rítmicas poderosas do musculo liso uterino (apesar disso, é incerto o papel dela na contração do parto). Contudo, essa ação é a base para seu uso na indução do trabalho de parto e na redução do sangramento pós-parto. 
HORMÔNIOS TIREOIDIANOS
São sintetizados e secretados pelas células epiteliais da tireóide. Produzem efeito sobre praticamente todo o sistema do corpo, incluindo aqueles envolvidos no crescimento e no desenvolvimento normais. 
Síntese e transporte de hormônios tireoidianos
Os dois hormônios tireoidianos ativos são a triiodotironina (T3) e a tetraiodotironina ou tiroxina (T4). As estruturas do T3 e T4 só diferem por um átomo de iodo. Embora T3 seja mais ativo que T4, quase toda a liberação hormonal da tireoide é de T4 (os tecidos-alvos compensam isso, transformando T4 em T3). Um terceiro composto, o T3 reverso, não tem atividade biológica. 
- Sintese dos Hormônios Tireoidianos –
Os hormônios tireoidianos são sintetizados pelas células epiteliais foliculares da tireoide, dospostas em folículos circulares. As células têm membrana basal, que faceia o sangue e uma membrana apical que faceia o lúmen folicular. O material no lumen dos folículos é o colóide, composto por hormônios tireoidianos recém-sintetizados, ligados à tireoglobulina. Quando a tireoide é estimulada, esse coloide é absorvido por endocitose pelas células foliculares. 
Os hormônios tireoidianos têm grande quantidade de iodo, que deve ser adequadamente suprido na alimentação 
A síntese de hormôniostireoidianos é, em parte, intra e extracelular com os hormônios completos armazenados no lumen folicular até a secreção 
Embora T4 seja o principal produto secretado, não é a forma mais ativa. 
Etapas da biossíntese desses hormônios nas células foliculares
A tireoglobulina (TG), uma glicoproteína que contém grandes quantidades de tirosina, é sintetizada no reticulo endoplasmático rugoso e no complexo de golgi das células foliculares. A seguir, é incorporada em vesículas secretoras e extrudada através da membrana apical para o lúmen folicular. Depois as tirosinas da TG são iodadas, formando os precursores dos hormônios tireoidianos
Co-transporte Na+/I- ou sequestro do I-. O I- é transportado ativamente do sangue para as células foliculares contra o gradiente eletroquímico. Quando existe deficiência alimentar de iodo, o co-transporte Na+/I- aumenta sua atividade, tentando compensar a deficiência. Existem vários inibidores competitivos da captação de iodo pelas células, interferem na síntese dos hormônios tireoidianos.
Oxidação do I- em I₂. Uma vez o I- sendo bombeado para a célula, atravessa em direção à membrana apical, onde é oxidado em I₂ pela enzima peroxidase tireóidea. A peroxidase tireóidea é inibida por PTU – que bloqueia a síntese de hormônios tireoidianos, já que inibe todas as etapas catalisadas pela enzima – assim, a administração de PTU é um tratamento eficaz para o hipertireoidismo.
Organificação do I₂. Na membrana apical o I₂ se combina com as tirosinas da tireoglobulina – reação catalisada pela peroxidase tireóidea – formando monoiodotirosina (MIT) e diiodotirosina (DIT). Altos níveis de I- inibem a organização e a síntese de hormônios tireoidianos, o que é conhecido como o efeito de Wolff-Chaikoff.
Reação de acoplamento (catalisada pela peroxidase tireóidea também). Em uma reação, duas moléculas de DIT se combinam formando T4 e em outra reação, uma molécula de DIT se combina à uma de MIT formando T3. A primeira reação ocorre mais rápido, formando 10x mais T4 que T3. Algumas MIT e DIT não se acoplam e ficam sobrando, permanecem ligadas à tireoglobulina. Essa tireoglobulina – agora com T3, T4 e “sobras” de MIT e DIT – fica armazenada no lumen folicular como coloide, até que a tireoide seja estimulada a secretar seus hormônios (por exemplo, pelo TSH). 
Endocitose da tireoglobulina. Quando a tireoide é estimulada, a tireoglobulina iodada é endocitada pelas células epiteliais foliculares. A membrana apical da célula folicular emite pseudópodos que pegam uma porção do coloide e o absorvem para a célula. Uma vez no interior, a tireoglobulina é transportada para a membrana basal através de microtúbulos.
Hidrolise de T3 e T4 da tireoglobulina por enzimas lisossômicas. As gotículas de tireoglobulina se fundem com as membranas lisossômicas. A seguir, as proteases lisossômicas hidrolisam as ligações peptídicas liberando T3 e T4, MIT e DIT da tireoglobulina. T3 e T4 são transportados pela membrana basal para os capilares para serem levados à circulação sistêmica. MIT e DIT são reciclados na síntese de nova tireoglobulina.
Desiodação de MIT e DIT. MIT e DIT são desiodadas na célula folicular, pela ação de uma desiodinase tireóidea – que recupera o I- e a tirosina para um novo ciclo. 
	EVENTO
	LOCAL
	ENZIMA
	INIBIDOR
	1 Síntese de TG, extrusão para o lúmen folicular
	RE rugoso, aparelho de golgi
	
	
	2 Co-transporte de Na+/I-
	Membrana basal
	
	Perclorato, tiocianato
	3 Oxidação de I- -> I₂
	Membrana apical
	Peroxidase
	PTU
	4 Organificação de I₂ em MIT e DIT
	Membrana apical
	Peroxidase 
	PTU
	5 Reação de acoplamento de MIT e DIT em T3 e T4
	Membrana apical
	Peroxidase
	PTU
	6 Endocitose de TG
	Membrana apical
	
	
	7 Hidrólise de T3 e T4
	Lisossomos
	Proteases
	
	8 Desiodinização de MIT e DIT residuais 
	Intracelular
	Desiodinase 
	
- Ligação dos hormônios tireoidianos na circulação – 
Os hormônios tireoidianos T3 e T4 circulam na corrente sanguínea ligados à proteínas plasmáticas ou em forma livre. A maior parte dos circula ligada à globulina ligante de tiroxina (TBG) – a albumina também transporta. Como somente os hormônios tireoidianos livres são fisiologicamente ativos, o papel da TBG é formar e manter reservatórios de hormônios circulantes, que podem ser liberados e adicionados ao hormônio livre. 
Na insuficiência hepática, a síntese de TBG diminui e isso acarreta no aumento transitório de hormônios livres – causando a inibição da síntese desses hormônios por feedback negativo. Por outro lado, na gravidez, o alto nível de estrogênio inibe a degradação hepática de TBG, ou seja, menos hormônio fica livre e por feedback negativo, aumenta-se a produção e síntese destes. 
Os níveis circulantes de TBG podem ser avaliados indiretamente pelo teste da captação de T3 por resina – a captação aumentará quando os níveis circulantes de TBG estiverem diminuídos. 
- Ativação de T4 nos tecidos-alvos – 
O principal produto da secreção da tireoide é o T4, que não é a forma mais ativa. Nos tecidos-alvo, a enzima 5’-iodinase converte T4 em T3 e T3 reverso. As quantidades relativas de T4 convertidas determinam a quantidade do hormônio ativo nos tecidos-alvos. 
Regulação da Secreção de Hormônios Tireoidianos
	FATORES ESTIMULANTES
	FATORES INIBIDORES
	TSH
Imunoglobulinas estimulantes da tireoide
Níveis aumentados de TBG (ex.: gravidez)
	Deficiência de I-
Deficiência de desiodinase
Ingestão excessiva de I- (efeito de Wolff-C)
Perclorato, tiocianato (inibidores competitivos do co-transporte de Na+/I-
PTU (inibe a peroxidase tireóidea)
Níveis diminuídos de TBG (ex.: doença hepática)
Fatores que aumentam ou diminuem a secreção dos hormônios tireoidianos
O principal controle da síntese e secreção dos hormônios tireoidianos é por meio do eixo hipotalâmico-hipofisário. O hormônio liberador da tireotropina (TRH) é secretado pelo hipotálamo e atua nas células tireotróficas da hipófise anterior, provocando a secreção do hormônio estimulante da tireoide (TSH). A seguir o TSH atua na tireoide, estimulando a síntese e secreção de T3 e T4. 
TRH – um tripeptídeo secretado pelos núcleos paraventriculares do hipotálamo. (Outra ação do TRH é a estimulação de prolactina pela hipófise anterior).
TSH – uma glicoproteína secretada pela hipófise anterior em resposta ao estimulo de TRH. O papel do TSH é regular o crescimento da tireoide e a secreção dos hormônios tireoidianos. A secreção de TSH é regulada por dois fatores recíprocos: (1) o TRH do hipotálamo estimula a secreção de TSH; (2) os hormônios tireoidianos inibem a secreção de TRH pela regulação para menos dos receptores de TRH nas células tireotróficas da hipófise, diminuindo, assim, sua sensibilidade ao estimulo por TRH. Esse feedback negativo dos hormônios tireoidianos é mediado pelo T3 livre. Essa regulação provoca intensidade constante de secreção dos hormônios tireoidianos e de TSH. 
As ações do TSH na tireoide começam com o TSH se ligando a um receptor de membrana, que é acoplado à adenilil ciclase por meio da proteína Gs. A ativação da adenilil ciclase gera AMPc, segundo mensageiro. O TSH tem duas ações na tireoide: (1) aumenta a síntese e a secreção dos hormônios tireoidianos por estimular cada etapa da biossíntese e (2) tem efeito trófico sobre a tireoide, que ocorre quando os niveis de TSH estão elevados por período prolongado, conduzindo à hipertrofia e a hiperplasia das células foliculares e ao fluxo sanguíneo tireoidiano aumentado. 
O receptor de TSH nas células tireoidianas também é ativado por imunoglobulinas estimulantes da tireoide – fração da IgG –, que são anticorpos contra o receptor de TSH. Quando elas se ligam aos receptores, produzem o mesmo efeito do TSH. A doença de Graves, uma forma comum de hipertireoidismo, é causada por níveis circulantes aumentados de imunoglobulinas estimulantes da tireoide. Nessa doença, os níveis de TSH estão relativamente baixos, por causa do feedback negativo causado pelos hormônios tireoidianos. 
Ações dos Hormônios TireoidianosOs hormônios tireoidianos atuam em quase todos os sistemas do corpo humano; atuam sinergicamente com o hormônio do crescimento e com as somatomedinas promovendo a formação de osso; aumentam a taxa de metabolismo basal (TMB), a produção de calor e o consumo de oxigênio; e alteram os sistemas cardiovascular e respiratório, aumentando o fluxo sanguíneo e a oferta de oxigênio. 
A primeira etapa nas ações dos hormônios tireoidianos é a conversão do T4 em T3 pela 5’-iodinase. Sob certas condições, as proporções relativas podem variar, por exemplo: gravidez, jejum, estresse, insuficiência hepática e renal e bloqueadores beta-adrenergicos diminuem a conversão de T4 em T3 e aumentam a conversão em T3r – T3 reverso inativo. A obesidade aumenta a conversão de T4 em T3, aumentando a quantidade do hormônio ativo. 
Uma vez T3 sendo produzindo, penetra no núcleo e se liga a um receptor nuclear. A seguir, o complexo T3-receptor se liga a um elemento regulador tireoidiano no DNA, onde estimula a transcrição do DNA. Os RNAm’s recém-transcritos são traduzidos e novas proteínas são sintetizadas – responsáveis pelas ações dos hormônios. 
Muitas novas proteínas são sintetizadas sob o comando dos hormônios tireoidianos, como a Na+/K+ ATPase, proteínas de transporte, receptores beta-adrenergicos, enzimas lisossômicas, enzimas proteolíticas e proteínas estruturais. Os efeitos do T3 livre em vários sistemas são os seguintes: 
Taxa de metabolismo basal (TMB). Aumento do consumo de oxigênio e aumento resultante da TMB e da temperatura corporal. Os hormônios tireoidianos aumentam o consumo de oxigênio em todos os tecidos exceto no cérebro, nas gônadas e no baço, por estimular a síntese e aumentar a atividade de Na+/K+ ATPase – responsável pelo transporte ativo primário de Na+ e K+ em todas as células. 
Metabolismo. Por fim, o consumo aumentado de oxigênio depende da disponibilidade aumentada de substratos para o metabolismo oxidativo. Os hormônios tireoidianos aumentam a absorção de glicose pelo trato gastrointestinal e potencializam os efeitos de outros hormônios. (ex.: catecolaminas, glucagon e hormônio do crescimento) sobre a gliconeogênese, a lipólise e a proteólise. 
(falta parte das ações dos hormônios tireoidianos)