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Farmacogenética
Estudo das bases genéticas da variação da resposta ao fármacos
A era “-ômica”
Drug Discovery Today Volume 16, Numbers 19/20 October 2011
É o ramo da farmacologia que investiga a influência de variações 
genéticas sobre a resposta terapêutica de fármacos em 
determinados pacientes pela correlação da expressão gênica ou 
polimorfismos com sua eficácia e toxicidade.
Farmacogenômica
polimorfismos com sua eficácia e toxicidade.
Polimorfismo de único nucleotídeo (PUN)
Deleção/Inserção
Isoformas de proteínas com
atividade diferenciada
Farmacocinética Farmacodinâmica
Resistência/sensibilidade a fármacos
Toxicidade
Dose x Resposta
Toxicidade
O perfil metabólico de cada indivíduo pode ser alterado por tais
polimorfismos, originando diferentes fenótipos de metabolizadores:
Farmacogenômica
Importância do estudo do metabolismo de fármacos
Antimalárico Primaquina:
Anemia hemolítica por deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD)
eritrocítica
É bem tolerada pela maioria dos indivíduos, no entanto, em 5 a 10% dos negros
Glicose-6-fosfato-desidrogenase
É bem tolerada pela maioria dos indivíduos, no entanto, em 5 a 10% dos negros
do sexo masculino, o fármaco causa hemólise, que conduz a grave anemia.
Importância da Farmacogenética: 
influência das características genéticas sobre a ação dos fármacos 
Torna possível o planejamento de terapias individualizadas,
minimizando o risco de reação idiossincrástica fatal
Metabolismo do álcool
Metabolismo
Asiáticos X Caucasinanos
Incidência de polimorfismoIncidência de polimorfismo
ADH1B*2 ALDH2*2
Asiático ++++ +++
Caucasiano + ++
Sistema CYP450
1. Sistema composto por diversas isoenzimas, codificadas pela superfamília de
genes CYP
2. São hemeproteínas oxidativas: o grupo heme é o grupo prostético
CYPs
2. São hemeproteínas oxidativas: o grupo heme é o grupo prostético
3. Catalisam a reação de inserção de um átomo de oxigênio proveniente do
oxigênio molecular na estrutura do xenobiótico:
NADPH (doador de elétron) + O2 + H
+ + RH����NADP+ + H2O + ROH
4. Requerem a NADPH citocromo P450 redutase para transferir os elétrons do
NADPH para o substrato
5. 8 isoenzimas são responsáveis pelo metabolismo de + de 90% dos fármacos
Ferramentas de pesquisa
Fármacos “sonda” (exemplo: Debrisoquina)
N NH2 N NH2
HOH
CYP2D6
�Metabolizador extensivo (normal); 
�Metabolizador intermediário;
�Metabolizador pobre;N
NH
NH2 N
NH
NH2 �Metabolizador pobre;
�Metabolizador ultra-rápido; 
Ajuste de dose
nortriptilina
Genotipagem e Polimorfismos de 
CYP 2D6
Lit: J. van der Weide et al. Ann. Clin. Biochem 36 (1999) 722
Polimorfismos de outras CYPs
�CYP 1A2 (individual): metabolismo rápido, médio e lento da cafeína;
� CYP 2B6 ausente em 3-4 % da população caucasiana;� CYP 2B6 ausente em 3-4 % da população caucasiana;
�CYP 3A4 – apenas poucas mutações
Polimorfismos inativadores
� CYP 2C19 – enzima inativa (3-6 % de caucasianos e 15-20 % da população 
asiática) – afeta a metabolização de mefenitoína, diazepam e omeprazol;
Omeprazol Lanzoprazol
CYP 2C19 inativa – Efeito farmacodinâmico ( maior cura de úlceras)
� CYP 2C9 - deficiente em 1-3 % da população caucasiana;
Varfarina
CYP 2C9 atividade baixa – Efeito farmacodinâmico (complicações hemorrágicas)
Variabilidade genética na acetilação da Isoniazida
(INH)
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‘acetiladores rápidos’ ‘acetiladores lentos’
5
10
15
20
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INH plasma concentration (mg/l)
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(6h after application)
Variabilidade genética na acetilação da Isoniazida
(INH)
NAT2 (PDB 2PFR)
DE OXIGÊNIO
Polimorfismo na clínica
� Tirosinas cinases
EGFREGFR
Polimorfismo na clínica
Fatores espécie-dependentes
E a população brasileira??????