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Prof. Msc. Renan dos Santos Baldaia FARMACOCINÉTICA Medicamento Desintegração Dissolução Absorção Distribuição Biotransformação Eliminação Interação Fármaco- Receptor Fase Farmacêutica Fase Farmacocinética Fase Farmacodinâmica ABSORÇÃO Passagem do fármaco para a circulação sangüínea Transporte através da membrana O transporte de substâncias entre os compartimentos intra e extracelular pode ocorrer diretamente pela bicamada lipídica, através de proteínas transportadoras ou ainda por meio de vesículas membranosas TURMA 3C DIURNO - 02/09 - PRIMEIRO HORÁRIO, QUINTA-FEIRA. EXPLIQUEI ESSE SLIDE Membrana Celular Extremidade Hidrofílica Afinidade com água Cadeia Hidrofóbica Sem afinidade com água Para que o fármaco seja absorvido, ele precisa transpassar as membranas biológicas TRANSPORTE POR PINOCITOSE E EXOCITOSE Fatores que interferem na ABSORÇÃO FATORES MAIOR ABSORÇÃO MENOR ABSORÇÃO Concentração Maior Menor Peso molecular Pequeno Grande Solubilidade Lipossolubilidade Hidrossolubilidade Ionização Forma não ionizada Forma ionizada Forma farmacêutica Líquida Sólida Circulação local Maior Menor pH local ácido Fármaco ácido Fármaco básico pH local básico Fármaco básico Fármaco ácido 3D NOTURNO - PRIMEIRO HORÁRIO DE QUINTA-FEIRA. 03/03. EXPLIQUEI SOMENTE OS FATORES CONCENTRAÇÃO E PESO MOLECULAR Fatores que determinam a absorção dos fármacos Ácido = doa prótons HA H+ + A- Base= capta prótons H+ + B HB+ DIFUSÃO ATRAVÉS DOS LIPÍDEOS Forma não ionizada do ácido = PROTONADA (HA) (Melhor absorvida) Forma não ionizada da base = DESPROTONADA (H+ + B) (Melhor absorvida) 13 Absorção Grau de Ionização X pH do meio Fármaco com caráter ácido em pH baixo (ácido): Forma não ionizada Absorção Fármaco com caráter básico em pH alto(alcalino): Forma não ionizada Absorção DEFINIÇÕES pH: potencial de hidrogênio. É uma medida que informa se determinada substância tem pouco ou muito íons hidrogênio (H+). pKa: constante de dissociação. pKa é o pH onde o fármaco se encontra 50% na sua forma ionizada e 50% não ionizada. IONIZAÇÃO ÁCIDO/BASE Exemplo ÁCIDO: pKa: 4 pH do meio: 4 HA A- + H +50% 50% Com o pKa apresentando o mesmo valor do pH. Metade da droga irá se ionizar e metade não. Não Ionizado Ionizado IONIZAÇÃO ÁCIDO/BASE Exemplo % de AAS não ionizado mucosa gástrica = 99,78% % de AAS não ionizado mucosa intestinal = 3,07% Portanto, o AAS por se tratar de um fármaco ácido apresenta maior absorção na mucosa gástrica (pH = 1,0). Assim, concluirmos que.... Fármacos ácidos são melhores absorvidos em meio ácido e fármacos básicos são melhores absorvidos em meio básico. Distribuição Após a absorção ou a administração sistêmica na circulação sanguínea, o fármaco se distribui em direção aos tecidos. ▪Fatores que interferem na distribuição: ○ Em relação ao fármaco: • Solubilidade; • Tamanho da molécula; • Ionização ○ Em relação ao organismo: • Vascularização do tecido (perfusão); • pH do meio; • Ligação a proteínas plasmáticas; • Barreiras especiais; • Percentual de gordura; • Alterações cardiovasculares. Farmacocinética: Distribuição Fígado Pulmão Duas formas de transporte: ➢Livre ➢Conjugado Alfa-Glicoproteína ácida Albumina (Hidrofílico) (Hidrofóbico ou lipofílico) A ligação dos fármacos com as proteínas plasmáticas são reversíveis, o que permite a dissociação do complexo fármaco/proteína Ligações Reversíveis EXEMPLO Albumina Fármaco Hidrofóbico Fração ativa Fração inativa Portanto, somente fármacos livres na corrente sanguínea são capazes de atuarem em seu sítio de ação! (podendo, também, serem metabolizados e excretados). Desta forma: Fármacos Lipossolúveis Fármacos Hidrossolúveis Ação lenta + tempo de ação Ação rápida - tempo de ação Determinados fármacos são capazes de deslocar outros fármacos ligados a proteínas devido a maior afinidade de ligação. Fármaco Lipossolúvel A Fármaco Lipossolúvel B Determinados fármacos são capazes de deslocar outros fármacos ligados a proteínas devido a maior afinidade de ligação. Exemplo: A Fenilbutazona (antiinflamatório) e as sulfonamidas deslocam a Varfarina da ligação com a Albumina, fazendo com que a fração livre de Varfarina aumente muito. Podendo causar um quadro hemorrágico extremamente perigoso. Tempo de meia vida do fármaco Tempo de meia vida (T1/2) de um fármaco é o intervalo de tempo no qual sua concentração plasmática se reduz à metade. Exemplo: A concentração plasmática de determinado fármaco no organismo é de 100 mg e são necessários 45 minutos para que essa quantidade chegue a 50 mg. Assim, o tempo de meia vida deste fármaco é de 45 minutos. Tempo de meia vida do fármaco BARREIRA ESPECIAIS HEMATOENCEFÁLICA Características de fármacos que penetram + facilmente no SNC▪ Baixa ionização em pH plasmático ▪ Baixa ligação a proteínas plasmáticas ▪ Altamente lipofílicas ▪ Baixo peso molecular BARREIRA ESPECIAIS BARREIRA PLACENTÁRIA Altamente lipossolúveis Não ionizados Pequeno tamanho Isotretinoína (Roacutan®): utilizada para tratar acne grave Risco de defeitos congênitos 25% à defeitos cardíacos, orelhas pequenas, hidrocefalia Biotransformação São transformações químicas que ocorrem na estrutura do fármaco, dentro do organismo, com o objetivo de torná-lo inativo e mais hidrossolúvel Locais da Biotransformação Outros locais: Biotransformação As reações de biotransformação são classicamente divididas em dois tipos: FASE I FASE II Biotransformação (FASE I) As reações de fase I insere grupamentos polares, como hidroxila (-OH), tiol (-SH) ou amina (-NH2). Fazendo com que ocorra a inativação do fármaco e também deixando-o mais polar (hidrossolúvel) Hidroxilação Aromática Hidroxilação Alifática (FASE II) Biotransformação As reações de fase II (conjugação) tem como objetivo inserir grupos hidrofílicos no fármaco, como o ácido glicurônico, deixando o fármaco mais polar (mais hidrossolúvel). Biotransformação ▪Citocromo P450 (CYP): ▪Constituem-se em uma superfamília de enzimas envolvidas na biotransformação de xenobióticos e que possuem enorme capacidade de metabolizarem grandes quantidades de substâncias químicas estruturalmente diversas; Biotransformação Retículo Endoplasmático à17 famílias de genes do citocromo P-450 (CYP) à CYP 1, 2 e 3 à metabolizam fármacos Biotransformação ▪Fatores que afetam a biotransformação de drogas: ▪ Patológicos; ▪ Estado nutricional; ▪ Idade e sexo; ▪ Indução e inibição enzimática. Biotransformação ▪Fatores patológicos: ▪Problemas hepáticos: qualquer problema h e p á t i c o , c i r r o s e , h e p a t i t e , hepatocarcinomas; ▪Insuficiência cardíaca: diminui irrigação do fígado o que prejudica o metabolismo; Biotransformação Cirrose Hepatite Câncer ▪Idade e sexo: ▪Crianças e idosos: menor capacidade enzimática; ▪Mulheres: possuem menos álcool desidrogenase (níveis sanguíneos de etanol mais altos); ▪Asiáticos: deficiência de acetaldeído desidrogenase (ruborização). Biotransformação ▪Indução enzimática: ▪É o aumento, induzido pelo fármaco, da atividade enzimática. ▪Principal sistema enzimático envolvido: ▪Enzimas do citocromo P450. ▪Conseqüências: ▪Tolerância Biotransformação ▪Inibição enzimática:▪É a diminuição, induzida pela droga, da atividade enzimática. ▪Principal sistema enzimático envolvido: ▪Enzimas do citocromo P450. ▪Conseqüências: ▪Toxicidade; Biotransformação SUCO DE TORANJA E CIT P-450 • Suco de toranja inibe o citocromo P450 (CYP3A4); • Efeito pode durar de 24h a 72h: consumo de suco 1x/dia é suficiente para aumentar significativamente as concentrações plasmáticas de fármacos; • Atualmente, existe uma lista de 85 medicamentos com potencial interação com o suco de toranja. EXCREÇÃO É a retirada do fármaco e/ou seus metabólitos do organismo ▪Vias excretoras: ▪Renal (urina); ▪Biliar (fezes); ▪Pulmonar (ar exalado); ▪Salivar e suor; ▪Leite materno. Excreção Farmacocinética:Excreção ▪Excreção renal: ▪ Principal via excretora. Farmacocinética:Excreção ▪Excreção renal: ▪ Principal via excretora. Urina ○ Excreção biliar (Ciclo entero hepático): Retém o fármaco por mais tempo no intestino/fígado, retardando sua eliminação. Farmacocinética: Excreção
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