HIPERSENSIBILIDADES/ALERGIAS

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HIPERSENSIBILIDADES
ALERGIAS
Definição: são respostas imunes exageradas dos tecidos contra um alérgeno
São 4 tipos: 
Hipersensibilidade tipo I: imediata
Hipersensibilidade tipo II: citotóxica				 ENVOLVE ANTICORPOS
Hipersensibilidade tipo III: mediada por imunocomplexos (ligação Ag-Ac)
Hipersensibilidade tipo IV: tardia ou celular ENVOLVE CÉLULAS	
HIPERSENSIBILIDADE TIPO I OU IMEDIATA
É mediada por Ac: IgE
É chamada imediata porque demora de 2 a 30 minutos para acontecer.
Tipos de alérgenos:
Alimentos: leite e seus derivados, morango, ovo, amendoim, peixe e frutos do mar, conservantes e corantes.
Produtos químicos: hipoclorito, outros produtos de limpeza, maquiagem.
Medicamentos: penicilina, dipirona
Picadas de insetos: vespas, abelhas, pernilongos
Outros: pólen, poeira (ácaro), barata, plantas, níquel
Mecanismo imunológico da lesão (3 fases)
1ª FASE: SENSIBILIZAÇÃO
O alérgeno vai penetrar na mucosa ou pele, ele vai ser capturado por uma célula apresentadora de antígeno (CAA), será quebrado em peptídeos e dessa forma consegue unir e ser expresso pelo MHC II na superfície da CAA. Ocorre a apresentação aos TCR de linfócitos Th, deixando essas células ativadas. Assim ocorrerá o estimulo de linfócitos Th2, através de IL-4 ativa linfócitos B, que vão se diferenciar em plasmócitos formadores de IgE. A hipersensibilidade tipo I precisa de pelo menos um encontro para formar IgE e em cada contato vai acumulando IgE, e em um momento vai ir para a 2ª fase, mas não dá para saber quando acontecerá.
2ª FASE: ATIVAÇÂO 
No alérgeno vai ligar cruzadamente dois IgE, é a chamada ligação cruzada através do parátopo. Na Fc do IgE se ligam receptores do mastócitos e eles vão ficar ativados. 
3ª FASE: EFETORA 
Os mastócitos vão degranular, ocorre liberação de mediadores químicos, principalmente a histamina, mas também degranula leucotrienos, tromboxano, prostaglandinas. Eles serão responsáveis pelo aparecimento dos sinais e sintomas, ocorre aumento da permeabilidade vascular e broncoconstrição. Levando a edema, urticaria e eritema.
Doenças:
Rinite alérgica: mucosa nasal
Asma: pulmão					 São tipos de choque anafilático localizado
Doenças alimentares: também tem náusea e vomito porque envolve a mucosa gastrointestinal
Choque anafilático sistêmico: também vai ocorrer ativação e degranulação de basófilos junto com os mastócitos, causa edema de glote
Obs.: Pode dar dor abdominal e sangramento nas fezes em casos mais avançados
Prevenção: Não entrar em contato com o alérgeno ou dessensibilização que consiste na administração de pequenas doses do alérgeno no organismo, vai induzir a formação de IgG e não IgE. O IgG é um monômero, o IgE também, por competição no mastócito quem liga é o IgG que não ativa mastócito, com isso não ocorre a degranulação da histamina e dos outros.
Tratamento: anti-histamínicos 
HIPERSENSILIBILIDADE TIPO II OU CITOTÓXICA
É mediado por IgG ou IgM, depende da doença.
Vai acontecer em no mínimo 2 horas até 12 horas, podendo se estender até 48 horas.
Mecanismo imunológico da lesão:
Por Ac que são ativadores do complemento que vai acabar em fagocitose ou lise osmótica.
Por CCDA (IgG): citotóxico, isto pois os antígenos/epítopos estão localizados na superfície de células. *CCDA=Citotoxidade celular dependente de anticorpo
Doenças:
DHRN: doença hemolítica do recém-nascido
Incompatibilidade sanguínea
Púrpura trombocitopênica
Anemia hemolítica
Miastenia gravis
Doença de Graves (hipertireoidismo)
Obs.: Os Ags estão localizados na superfície celular e é principalmente de hemácias.
DOENÇA HEMOLITICA DO RECÉM-NASCIDO
Ocorre nas gestantes Rh- com filhos Rh+. Em uma primeira gestação com essas características, no momento do parto ocorre troca sanguínea, a mãe recebe o Rh+ do filho. Na hemácia Rh+ tem uma proteína que funciona como Ag para a mãe que é Rh-. Ao entrar em contato, vai produzir Ac, pela sensibilização de linfócitos B, produz IgG. Nada acontece com a mãe nem o filho. O IgG pode ativar o complemento ou realizar CCDA nas hemácias Rh+ que estão na mãe. Na segunda gestação, a mãe agora tem IgG que passa pela placenta e vai fazer lise das hemácias do feto. No momento do nascimento ele nasce com a doença, nasce com uma anemia muito grave e pode entrar em choque tóxico (pela parte heme da hemácia). 
Profilaxia de Rhesus: é uma imunização passiva, a mãe recebe anticorpos IgG artificiais, então antes de ocorrer a sensibilização dos linfócitos B, as hemácias que entram na mãe são destruídas, isso demora em torno de 48 a 72 horas.
TRANSFUSÕES SANGUÍNEAS (IgG e IgM): Receptor Rh- e doador Rh+. 
Quando ocorre essa transfusão o Rh+ será visto como antígeno e ativa complemento pelo IgM, ocorre lise das hemácias, pode levar ao choque toxico. Toda a bolsa sanguínea que foi recebida será destruída. O mesmo acontece com o sistema ABO. No sistema Rh é apenas o IgM.
PÚRPURA: Auto anticorpos se ligam nas plaquetas, é uma doença autoimune. Os anticorpos ativam o complemento ou fazem CCDA, ocorre lise das plaquetas (plaquetopenia). Diminuição de Plaquetas corre o risco de hemorragia. Aqui é mais IgM. Os processos de autoimunidade, a maioria é IgG.
ANEMIA HEMOLITICA: Auto anticorpos se ligam nas hemácias. Doença autoimune. Geralmente Ac IgG. A IgG é ativadora do complemento. Não se sabe por que os auto anticorpos começam a se ligar nas proteínas externas, ativam complemento e assim lise. Aí a pessoa vai acabar morrendo tanto da toxicidade, mas de anemia.
MIASTENIA GRAVIS: Também autoimune. Auto anticorpos são produzidos e se ligam aos receptores da acetilcolina nas fibras musculares. Ocorre relaxamento. Não deixa de produzir acetilcolina! O que acontece é que ela não consegue se encaixar no receptor pois o mesmo fica com Ac, bloqueia o encaixe dela. Primeiro sinal é cair a pálpebra, depois o pescoço. Tem controle, porém a pessoa vai acabar morrendo de parada respiratória.
DOENÇA DE GRAVES: Auto Ac se ligam nos receptores do TSH na tireóide, a tireóide fica estimulada constantemente e produz grande quantidade de T3 e T4 que acelera o metabolismo.
HIPERSENSIBILIDADE TIPO III OU MEDIADA POR IMUNOCOMPLEXOS (IC)
Demora de 48 a 72 horas
Doenças: 
Artrite reumatoide
LES (lúpus eritematoso sistêmico)
Febre Reumática
Glomerulonefrite Difusa Aguda
Cardite
Dengue 
Todas menos dengue são DAI: doenças auto imunes. A Dengue hemorrágica onde forma imunocomplexo e aí pode ocorrer hemorragia, porque além de ocorrer o mecanismo geral visto agora, ocorre o rompimento plaquetas no endotélio e acaba diminuindo o número de plaquetas disponíveis e a pessoa pode morrer de Hemorragia. 
Mecanismo imunológico da lesão:
Imunocomplexos de tamanho pequeno e em grandes quantidades não são eliminados quando deveriam e ficam circulantes. Tem a capacidade de se depositar em certos tecidos ou órgãos. Os IC são ativadores de complemento, o imunocomplexo é Ag+Ac, esse anticorpo que ativa. O complemento será ativado, é fragmentado (via clássica) e a porção C3b que faz opsionização se liga aí. C3a e C5a fazem recrutamento de fagócitos do sangue (neutrófilos).
O neutrófilo não consegue fagocitar o alvo, porque o alvo é muito grande, então não ocorre a fagocitose (fagocitose frustrada). Ele degranula substancias que são toxicas para o tecido, ocorre inflamação (dor, calor, rubor, tumor). Pode causar febre reumatoide (articulações), gromerulonefrite (rins), cardite (coração). 
ARTITE REUMATOIDE: O imunocomplexo é formado por antígeno=IgG anormal e Anticorpo=IgM. São fatores genéticos que levam a esse IgG anormal. Esse IgM chama fator reumatoide e é o nome do exame laboratorial usado para identificar. Ocorre principalmente em articulações, em casos graves nas cartilagens e ossos. Normalmente acima de 45 anos e em mulheres pelo fator hormonal. 
LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO: O antígeno=DNA celular ou proteína nuclear e o anticorpo=IgG. Os tecidos/órgãos atingidos são principalmente pele, coração, pulmões, rins, cérebro, grandes vasos, articulações,ossos. Acomete principalmente mulheres entre 15 a 25/30 anos e raça negra. 
Na febre reumática o IC é formado por reação cruzada. O estreptococcus tem proteína M, e essa induz a formação de Ac IgG. No coração, as válvulas cardíacas tem uma proteína semelhante à proteína M, e o Ac se liga ali e ele é ativador do complemento. Acontece então Lise, Lesão Tecidual Intensa, isso acontece pelo menos 15 dias depois da infecção primária ou um ano. IgG já acabou, mas AC fica circulante e se liga. É o mesmo mecanismo da Frebre Reumática mas eu vou chamar de Cardite. Os estreptococcus também são produtores de toxinas, e nesse processo tem uma específica: ESTREPTOLISINA, que faz lise de leucócitos. É produzido AC contra estreptolisina e neutralisa. Algumas pessoas genéticamente marcadas formam IC de estreptolisina com IgG que fica circulante. IC pequenos tem tendência de depositar ou nos RINS ou em articulações, aí vem a Glomerulonefrite nos rins e Febre Reumática nas articulações. Aqui se chama deposição de Imunocomplexo.
HIPERSENSIBILIDADE TIPO IV OU CELULAR
Inicia com 2 horas e pode se estender até dias, 21 dias mais ou menos. Envolvidas várias células, predominando Th1 e macrófagos.
Hipersensibilidade de contato ou dermatite de contato
Alérgenos: pó (luvas), látex, couro, níquel, plantas
Mecanismo imunológico da lesão
Funciona como um hapteno (substancia de baixo peso molecular) que só tem ação ao sei ligar em uma proteína carreadora do hospedeiro. O hapteno é proveniente do alérgeno e penetra na pele, sozinho ele não tem ação imune.Ocorre apresentação em forma de peptídeos e vai acontecer a ativação de linfócitos Th1. As células principais estimuladas são macrófagos, ocorre produção intensa de IFN (interferon) que vai ativar os queranócitos (células da pele), vão produzir várias citocinas e IL-8 em grande quantidade. O IL-8 vai ativar os macrófagos que degranulam suas substancias toxicas: NO e ROI.
Hipersensibilidade tuberculínica
Reação intradérmica PPD (derivado proteico purificado). É extraído do bacilo da tuberculose uma proteína, é colocado no braço. Não serve de diagnóstico da tuberculose, serve para saber se teve contato prévio com o bacilo. Também chamado Reação de Mantoux. Além disso, serve para verificar a resposta imune celular. Se der positivo, significa que tem resposta imune, se der negativo significa que sua resposta imune não está boa e deve se tratar para evitar a TB.
Hipersensibilidade granulomatosa 
Antígenos: Mycobacterium tuberculosis
Mycobacterium leprae
Treponema pallidum
Schistossoma mansoni
Cada um tem um local de infecção próprio e se dissemina.
Mecanismo imunológico da lesão 
	Qualquer um dos antígenos acima, sua parte proteica será ativada pela via LT – dependente e vai estimular Th1. Como é granuloma, LTh1 ativado, produz e libera em grandes quantidades TNF que está envolvido na ativação de macrófagos os quais também liberam TNF que tem a finalidade de fazer fusão dos macrófagos. Assim, surge um novo tipo celular: células gigantes multinucleadas e também células epitelioides, que são características do granuloma. Então, o granuloma é importante para deter infecção, mas é um tipo de necrose, sendo ruim para o tecido. Portanto, o granuloma é a lesão tecidual intensa. 
Doenças Autoimunes
A maioria das doenças autoimunes tem mecanismo de lesão das hipersensibilidades. Será apresentado doenças em 3 grupos para saber envolvimento de anticorpo, imunocomplexo e célula.
Anticorpos
-Anemia hemolítica
-Púrpura trombocitopenia 
-Miastenia gravis
-Doença de graves
-Pênfigo (fogo selvagem): auto anticorpos ligam aos desmossomas 
-Febre reumática 
Imunocomplexos
-Artrite
-Lupus eritematoso sistêmico
-Febre reumática
-Cardite
Glomerulonefrite
Células
-Diabetes tipo 1 – doença metabólica que nesse tipo é autoimune. Ativa resposta celular e ocorre citotoxicidade por NK e CD-8 nas células beta do pâncreas e destrói, consequentemente, diminui produção de insulina e sobra glicose no sangue. Acredita-se também que tem envolvimento de anticorpo, predomínio de células, mas há envolvimento do Ac pelo CCDA de IgG.
-Tireoidite de Hashimoto – citotoxicidade também por NK e CD-8 nas células da tireoide. Havendo destruição das células, diminui T3 e T4 (hipotireoidite).
-Psoríase – citotoxicidade por NK e CD-8 nas células no epitélio da pele. Essa lesão não tem dor, há uma lesão crostosa.