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FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA droga movimento droga potência • COMO A DROGA EXERCE SEU EFEITO? • QUAL A SUA AÇÃO SOBRE A CÉLULA? • QUAL A SUA POTÊNCIA? COMO A [ ] DA DROGA MUDA NOS DIFERENTES LOCAIS DO ORGANISMO FARMACOCINÉTICA - COMPONENTES: A - D - M- E ABSORÇÃO : processo que acontece com a droga até que ela entre na circulação sistêmica DISTRIBUIÇÃO: dispersão da droga pelo organismo (do espaço intra vascular para o extra vascular) METABOLISMO(BIOTRANSFORMAÇÃO) é a transformação da droga “mãe” em outros compostos. Droga A Droga B (mais polar) EXCREÇÃO: da droga do organismo FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA excreção droga movimento entrada Absorção taxa de saída do fármaco de seu local de adm e a extensão com o que isso ocorre. Schellack, descreve a farmacocinética como a vertente da farmacologia que estuda “o que o corpo faz com o fármaco” Distribuição • pode ser encontrado de duas formas na circulação: – Livre – ligado a uma proteína plasmática. • – O que seria essa proteína plasmática? Quando o fármaco entra na circulação sistêmica, ele vai encontrar certas pts com perfeita afinidade por ele. Enquanto o fármaco estiver ligado a uma PP ele torna-se “inativo” devido a não especificidade com o alvo molecular, apenas a fração livre possui atividade farmacológica. α1 – glicoproteína ácida • tem maior afinidade por fármacos básicos • Doenças como câncer, artrite e doença de Crohn aumentam os níveis plasmáticos da α1 – glicoproteína ácida. Albumina ( [ ] de 4g /100 ml). • tem maior afinidade por fármacos ácidos • carreia certos fármacos básicos, porém em menor quantidade DISTRIBUIÇÃO DO TIOPENTAL SÓDICO • barbitúrico de ação rápida, • depressor do SNC • anestesia e hipnose • soro da verdade. • indução de anestesia geral ou para a produção de anestesia completa de curta duração. • hipnose • para o controle de estados convulsivos • um dos fármacos usados na injeção letal MODELOS FARMACOCINÉTICOS 1- Corpo é imaginado como um só compartimento, onde a droga penetra e onde é eliminada 2- Corpo formado por 2 compartimentos: um central – representado pelo sangue e o periférico - tecidos [ ]= dose volume C % ABSORÇÃO ( BIODISPONIBILIDADE) C % ABSORÇÃO ( BIODISPONIBILIDADE) [plasma] = dose volume ABSORÇÃO ( BIODISPONIBILIDADE) A CONCENTRAÇÃO da droga no plasma é MUITO IMPORTANTE porque REFLETE A [ ] DA DROGA NA CÉLULA “ALVO”. [plasma] = dose volume [plasma] = dose volume C % ABSORÇÃO ( BIODISPONIBILIDADE) C % ABSORÇÃO ( BIODISPONIBILIDADE) [plasma] = dose volume A ABSORÇÃO DEPENDE DA VIA DE ADMINISTRAÇÃO ABSORÇÃO ( BIODISPONIBILIDADE) C % [plasma] = dose volume ABSORÇÃO ( BIODISPONIBILIDADE) A ABSORÇÃO DEPENDE DA VIA DE ADMINISTRAÇÃO ABSORÇÃO DISTRIBUIÇÃO C % Vd [plasma] = dose volume CONCENTRAÇÃO DA DROGA NO PLASMA ABSORÇÃO : processo que acontece com a droga até que ela entre na circulação sistêmica DISTRIBUIÇÃO: dispersão da droga pelo organismo (do espaço intra vascular para o extra vascular) METABOLISMO(BIOTRANSFORMAÇÃO) é a transformação da droga “mãe” em outros compostos. Droga A Droga B (mais polar) EXCREÇÃO: da droga do organismo ABSORÇÃO : processo que acontece com a droga até que ela entre na circulação sistêmica (plasma). BIODISPONIBILIDADE FARMACOCINÉTICA COMPONENTES: A - D - M- E [plasma]= dose volume Vd = dose [plasma] dose = [plasma] x Vd CASO 1: Administro 10mg de uma droga A, IV/distribuição 0 /eliminação 0. Qual a concentração plasmática da droga em um adulto jovem? [plasma]= dose volume Onde: dose= unidade (mg) Sangue total= 5L Volume(plasma) = litro (ml.cc) Plasma (sangue-células)= 2,5 L CASO 1: Administro 10mg de uma droga A, IV/distribuição 0 /eliminação 0. Qual a concentração plasmática da droga em um adulto jovem? [plasma]: dose volume(plasma) [plasma] = 10 mg 2,5 L [plasma] = 4 mg/L Onde: Massa(dose)= unidade (mg) Sangue total= 5L Volume(plasma) = litro (ml.cc) Plasma (sangue-células)= 2,5 L CASO 2: Administro 10mg VO de droga B / 1 compartimento*(plasma) / sem eliminação. Tempo(hs) 4mg/L 4 2mg/L Boca - estômago – intestino - fígado - circulação sistêmcia 10mg [plasma]=5mg = 2mg/L 2,5L AUCVO 5mg BIODISPONIBILIDADE FRAÇÃO DA DROGA QUE CHEGA NA CORRENTE SANGUÍNEA [plasma]= massa(dose) volume Vd = massa(dose) [plasma] massa(dose) = [plasma] x Vd EXEMPLO Um paciente precisa receber eritromicina IV para tratamento de pneumonia. Sabe-se que a concentração plasmática mÍnima para prevenir o crescimento bacteriano é de 20mg/L. O Volume de distribuição desta droga é de 40L. QUAL DEVE SER A DOSE IV ADMINISTRADA PARA ESTE PACIENTE? EXEMPLO Um paciente precisa receber eritromicina IV para tratamento de pneumonia. Sabe-se que a concentração plasmática mÍnima para prevenir o crescimento bacteriano é de 20mg/L. O Volume de distribuição desta droga é de 40L. QUAL DEVE SER A DOSE VO ADMINISTRADA PARA ESTE PACIENTE? [plasma]: dose(mg) volume(L) Dose = [plasma].Vd Dose = 20mg/L X 40 L Dose = 800 mg EXEMPLO Um paciente precisa receber eritromicina VO para tratamento de penumonia. Sabe-se que a concentração mÍnima para prevenir o crescimento bacteriano é de 20g/L.. O Volume de distribuição desta droga é de 40L. A biodisponibilidade é de 25%. QUAL DEVE SER A DOSE VO QUE DEVE SER ADMINISTRADA PARA ESTE PACIENTE? EXEMPLO Um paciente precisa receber eritromicina VO para tratamento de penumonia. Sabe-se que a concentração mÍnima para prevenir o crescimento bacteriano é de 20g/L.. O Volume de distribuição desta droga é de 40L. A biodisponibilidade é de 25%. QUAL DEVE SER A DOSE VO QUE DEVE SER ADMINISTRADA PARA ESTE PACIENTE? [plasma]: dose(mg) volume(L) dose= [plasma].Vd Dose X biodisponibilidade = [plasma].Vd Dose = 20mg/L . 40L 1 4 800 1 4 = Dose = 3.200mg [plasma]= dose volume Vd = dose [plasma]dose = [plasma] x Vd FARMACOCINÉTICA: COMPONENTES: A - D - M- E ABSORÇÃO : processo que acontece com a droga até que ela entre na circulação sistêmica DISTRIBUIÇÃO: dispersão da droga pelo organismo (do espaço intra-vascular para o extra-vascular) FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA excreção droga movimento entrada Vd aparente - tradução clínica: quanto de droga(dose) eu terei que administrar para obter uma determinada concentração no plasma. É um cálculo standart em pessoas normais. Usualmente não se calcula o Vd na prática clínica. • > Tamanho da molécula: • > Ligação com proteinas plasmáticas: • > Ligação com proteinas extra-vasculares : • > Droga hidrossolúvel : • > Droga lipossolúvel: • > Permeabilidade capilar: Vd aparente - tradução clínica: quanto de droga(dose) eu terei que administrar para obter uma determinada concentração no plasma. FARMACOCINÉTICA - COMPONENTES: A - D - M- E ABSORÇÃO : processo que acontece com a droga até que ela entre na circulação sistêmica DISTRIBUIÇÃO: dispersão da droga pelo organismo (do espaço intra vascular para o extra vascular) METABOLISMO(BIOTRANSFORMAÇÃO) é a transformação da droga “mãe” em outros compostos. Droga A Droga B (mais polar) EXCREÇÃO: da droga do organismo BIODISPONIBILIDADE VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO CLEARANCE E T1/2 β Biotransformação Mecanismos enzimáticos complexos que tem como objetivo inativar compostos endógenos ativos (hormônios, enzimas, neurotransmissores, etc) e eliminar substâncias estranhas ao organismo (xenobióticos). Fármacos Carcinógenos Venenos Pesticidas FÍGADO Metabólito Inativo Metabólito Ativo CYP 450 Citocromo P450 - Principal mecanismo para metabolização de produtos endógenos e xenobióticos. - Importante fonte de variabilidade inter-individual no metabolismo de drogas. - Envolvido no mecanismo de interação entre as drogas. - Relacionado a efeitos tóxicos de determinados fármacos Nomenclatura dos Citocromos P450 Exemplo: CYP1A2 CYP1 (família): apresenta homologia > 40% na seqüência de aminoácidos. Existem 14 famílias descritas em humanos CYP1A (subfamília): apresenta homologia > 55%. Existem 30 subfamílias descritas em humanos CYP1A2 (enzima específica). Desfechos do processo de biotransformação I. Término da ação de uma substância - Detoxificar - Inativar compostos II. Facilitar a excreção - Formar produtos mais polares - Formar produtos menos lipossolúveis III. Ativar - Ativar drogas originalmente inativas - Alterar perfil farmacocinético - Formar metabólitos ativos Conseqüências do metabolismo de drogas Droga Metabólito Enzima Substrato Ativo Inativo ↓ lipossolúvel ↑ excretada maioria Inativo Ativo minoria Tóxico Não-tóxico Não-tóxico Tóxico Ativo Igual, menos ou mais ativo Exemplos de ativação metabólica Metabólitos ativos Ac. Acetilsalicílico → Ác. Salicílico Diazepam → nordazepam + oxazepam Metabólitos tóxicos Isoniazida → Acetominofen Pró-drogas (originalmente inativas) cortisona → hidrocortisona prednisona → predinisolona A biotransformação de fármacos envolve duas fases Fármaco Fase I Produtos conjugados Fase II oxidação redução hidrólise Excreção Final METABOLISMO FASE I Organismo lança mão de processos para transformar a droga em composto mais hidrosolúovel (polar) para ser melhor eliminado. CYP450 DROGA + O- H2O DROGA+O2+NADPH OUTRAS ENZIMAS CYP 3 A 4 - CYP 2 D 6 Reações de Fase I São catabólicas inserir grupos funcionais na molécula do fármaco, tendo como resultado, um metabólito mais polar, mais hidrossolúvel e mais fácil de ser excretado, além de servir como alvo para a conjugação feita nas reações de fase 2 servem de ponto de ataque para as reações de conjugação. Reações de Fase II São anabólicas (reação de síntese). Resultam em compostos inativos As reações oxidativas são de dois tipos: METABOLISMO FASE I I CONJUGAÇÃO TRANSFERASES Adição de pequenas moléculas polares ( gluconato, acetato, sulfato) à droga DROGA + O- DROGA + O -+ substância EXCREÇÃO Reações oxidativas não-microssomais Álcool desidrogenase e aldeído desidrogenase Etanol Acetaldeído Acetato Xantina oxidase Hipoxantina → Xantina → Ác. Úrico Monoamino oxidase Metabolismo das catecolaminas e serotonina Acetimidoquinona é uma molécula instável que deve se reduzir para se estabilizar. Sua redução é obtida pela oxidação de um outro composto (GLUTATIONA). Quando a glutationa se esgota, lipídios da membrana celular são oxidados, causando lise celular ACETOMINOFENO ACETILBENZOQUINONA CYP 2E1 CITOTOXICIDADE Ex. formacao de compostos reativos Indutores: São compostos que induzem a atividade de enzimas do CYP450, portanto aumentam a velocidade da excreção de xenobióticos. Dessa maneira, a biodisponibilidade é menor. Na presença de um INDUTOR: Aumenta a atividade da enzima CYP Aumenta a velocidade do metabolismo do substrato Aumenta a velocidade de excreção Diminui a concentração do substrato no sangue Metabolismo de Xenobióticos CYP 2C19 Rifampicina (tratamento da tuberculose) -Aumenta a atividade da CYP 2C19 -Aumenta a velocidade do metabolismo do Omeprazol (tratamento de úlcera). -Aumenta a velocidade de excreção -Diminui a concentração do Omeprazol no sangue AMITRIPTILINA CITALOPRAM DIAZEPAM IMIPRAMINA OMEPRAZOL FLUOXETINA FLUVOXAMINA CIMETIDINA CETOCONAZOL CARBAMAZEPINA RIFAMPICINA Substrato Inibidor Indutor Inibidores São compostos que inibem a atividade de enzimas do CYP450, portanto diminuem a excreção de xenobióticos. Dessa maneira, a biodisponibilidade é maior. Na presença de um INIBIDOR: Diminui a atividade da enzima Diminui a velocidade do metabolismo do substrato Diminui a velocidade de excreção Aumenta a concentração do substrato no sangue Metabolismo de Xenobióticos Fluconazol (tratamento de fungos) -Diminui a atividade da CYP 2C9 -Diminui a velocidade do metabolismo do Warfarina (anticoagulante). -Diminui a velocidade de excreção - Aumenta a concentração do Warfarina no sangue WARFARINA IBUPROFENO FLUCONAZOL CETOCONAZOL METRONIDAZOL ITRACONAZOL FLUOXETINA RITONAVIR FENOBARBITAL RI FA M P ICINA CYP 2C9 Substrato Inibidor Indutor Segundo Rang & Dale (2011), outro ponto importante é o caso do dissulfiram que inibe a aldeído desidrogenase para produzir a reação de intolerância ao etanol. Existem fármacos, como o metronidazol, que também inibem a enzima aldeído desidrogenase, logo é importante que o clínico, ao prescrever este medicamento, informe ao paciente que o uso de álcool durante o tratamento com este antibiótico pode trazer sérias complicações. É importante lembrar também que o profissional responsável pela dispensação realize a atenção farmacêutica ressaltando este dado, garantindo assim a qualidade do tratamento. FARMACOCINÉTICA - COMPONENTES: A - D - M- E ABSORÇÃO : processo que acontece com a droga até que ela entre na circulação sistêmica DISTRIBUIÇÃO: dispersão da droga pelo organismo(do espaço intra vascular para o extra vascular) METABOLISMO(BIOTRANSFORMAÇÃO) é a transformação da droga “mãe” em outros compostos. Droga A Droga B (mais polar) EXCREÇÃO: da droga do organismo VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO: t½α CLEARANCE E T1/2 β GFR BIODISPONIBILIDADE Cinética de eliminação de drogas Cinética de eliminação de drogas Depuração renal e meia-vida Eliminação renal de drogas Basicamente, 3 processos envolvidos: -Filtração glomerular - Secreção - Reabsorção Filtração glomerular A filtração glomerular só permite a passagem de moléculas com PM < 20000. Albumina = 68000 Secreção tubular Até 20% do fluxo plasmático é filtrado. 80% restante passa pelo capilares peritubulares. Secreção ativa de ácidos e bases. A eliminação de um fármaco mediada por transportadores pode efetuar a depuração máxima de uma droga. Penicilina – 80% ligada a ptn plasmática. Velocidade alta de depuração. Meia vida contexto-sensitivo: tempo para diminuição de 50% da concentração no plasma, após término da infusão contínua FARMACOCINÉTICA - ½ VIDA
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