Farmacocinética: Absorção, Distribuição e Eliminação

Prévia do material em texto

FARMACOLOGIA
Prof. Marcelo Elias Pereira
FARMACOCINÉTICA
ABSORÇÃO, DISTRIBUIÇÃO E 
ELIMINAÇÃO (metabolismo e excreção)
ABSORÇÃO: passagem da droga
através das membranas, para
alcançarem a circulação sistêmica
e os locais de ação (fora ou dentro
das células).
A VIA DE ADMINISTRAÇÃO influencia
diretamente a absorção.
Vias de Administração
Via Oral
Via Sub - lingual
Via Intra – muscular
Via Intra – venosa
Via Sub - cutânea 
Via Retal
Via Dérmica
Via Ocular
Via Otológica
Via Vaginal
Favorece a dissolução e transporte
através do sangue e fluidos
corporais.
Membranas celulares: fortemente
hidrofóbicas.
Transporte através da membrana:
difusão simples, facilitada e
transporte ativo.
CARÁTER HIDROFÍLICO DAS DROGAS
Fatores que favorecem a difusão de
drogas através das membranas:
 Moléculas neutras (não-ionizadas) →
influência do pH;
 Apolares;
 De baixo peso molecular;
 Alta lipossolubilidade.
As drogas podem ser absorvidas por
transporte ativo: células do túbulo renal,
trato biliar, barreira hematoencefálica e
trato gastrointestinal.
DIFUSÃO PASSIVA
Se faz sempre da região de maior 
concentração no sentido do gradiente de 
concentração assim criado.
Não necessita de nenhuma fonte de energia.
Não pode ser saturada.
Não desenvolve fenômeno de inibição 
competitiva.
Esta difusão passiva depende da 
hidrossolubilidade, da lipossolubilidade e da 
proporção da forma ionizada do 
medicamento.
DIFUSÃO PASSIVA
Utilizada por Moléculas Não-Polares
– Gases: CO2 e O2
– Sais
– Anestésicos
– Sedativos, Tranquilizantes e Narcóticos
– Antibióticos
– Alcalóides
– Organofosforados
– Hormônios, etc
INFLUÊNCIA DO PH NA ABSORÇÃO E 
DISTRIBUIÇÃO DE DROGAS:
drogas ácidas: ionizam-se pouco no
estômago, portanto são bem absorvidas.
Ionizam-se quase completamente no
intestino ou no sangue, permanecendo
nesses compartimentos.
drogas básicas: ionizam-se quase
completamente no estômago, não
sendo bem absorvidas pela mucosa
estomacal. Ionizam-se muito pouco no
intestino ou no sangue, sendo absorvidos
pela mucosa intestinal.
DIFUSÃO FACILITADA
Os movimentos se fazem no sentido do
gradiente de concentração, porém a uma
velocidade superior àquela de uma simples
difusão facilitada.
A velocidade de passagem não é proporcional
ao gradiente de concentração.
Um transportador facilita a passagem da
substância, mas pode ser saturado.
Pode haver inibição competitiva.
Transporte Ativo
Ocorre contra o gradiente de 
concentração.
Existe um transportador.
Há necessidade de energia fornecida 
pela ATP.
Pode ocorrer inibição competitiva.
A metildopa e a levodopa são 
absorvidas por transporte ativo.
FASES DA ABSORÇÃO
DISSOLUÇÃO
Uma substância só pode ser absorvida 
na forma dissolvida.
ESVAZIAMENTO GÁSTRICO
FASES DA ABSORÇÃO
DÉBITO SANGUÍNEO
As substâncias lipossolúveis penetram
rapidamente e o equilíbrio entre sangue
e o sítio de absorção rapidamente é
atingido. Nestas condições, o débito
sanguíneo é o elemento modulador da
absorção. Isso não ocorre com as
substâncias pouco permeáveis.
NOÇÃO DE 
BIODISPONIBILIDADE
A biodisponibilidade de um
medicamento corresponde à fração ou à
porcentagem da substância que após
administração atinge a circulação geral.
Dois fatores condicionam a biodisponibilidade (F):
1- Quantidade absorvida;
2- Quantidade eliminada pelas diferentes etapas 
de primeira passagem. 
Responde a relação: F=f.F’
f é o coeficiente de absorção
F’ é a fração do medicamento administrado que 
escapou aos diferentes efeitos de 1ª passagem.
Pulmões
Coração
Tecidos
Rins
Mucosa 
intestinal
Fígado
Luz intestinal
Estômago
Administração 
oral
Eliminação 
fecal
piloro
AbsorçãoVia retal
Via porta
via IA SC, IM, IV
Em direção à 
circulação geral
S
A
N
G
U
E
A
R
T
E
R
I
A
L
S
A
N
G
U
E
V
E
N
O
S
O
Fatores que Influem na Absorção
Propriedades físico-químicas do PA.
O pH do meio;
A Solubilidade;
O Coeficiente de Ionização e de 
Dissociação (pKa).
Fatores que Influem na Absorção
Estabilidade do PA
Deve ser estudada a estabilidade do
princípio ativo, sob forma sólida e em
solução com diversos pH.
Solubilidade e velocidade de 
dissolução com diferentes pH
Fatores que Influem na Absorção
Dimensão das partículas e 
morfologia dos Cristais
Cristais de grande dimensão diminuem
a velocidade de dissolução do PA, e
portanto, a sua absorção.
Já pó extrafino terá tendência para
flutuar, dificultando sua dissolução.
Fatores que Influem na Absorção
Idade do Indivíduo
Recém – nascidos possuem pH gástrico
entre 6 e 8, além de uma imaturidade
hepática.
Os idosos possuem pH gástrico mais
elevado do que no adulto jovem. Há
uma diminuição da superfície intestinal
útil, da motilidade intestinal, do débito
sanguíneo e da capacidade de
eliminação.
Fatores que Influem na Absorção
Gravidez
Diminuição da motilidade gastrintestinal e 
aumento do pH gástrico.
Também modifica a atividade metabólica.
Fatores que Influem na Absorção
Doenças gastrintestinais
Essa doenças podem modificar o pH 
gástrico e o tempo de esvaziamento 
gástrico.
Fatores que Influem na Absorção
O pH gástrico, esse aumenta após a ingestão
de medicamentos antiácidos ou uma
acloridria. Esse aumento tem diversas
consequências:
Aumento da dissolução de certos PA ácidos
(aspirina, fenilbutazona, AINES, etc.), mas
uma diminuição da sua passagem através da
membrana gástrica;
Fatores que Influem na Absorção
 Diminuição da dissolução dos PA básicos 
como as tetraciclinas, o diazepam, a teofilina, 
etc;
Dissolução precoce dos revestimentos 
entéricos;
Diminuição da absorção do ferro (por 
formação de um hidróxido).
Fatores que Influem na Absorção
Modificações do esvaziamento gástrico 
e da motilidade intestinal.
Alimentação.
- Aumento da Absorção.
Comidas gordurosas e carbamazepina e a 
fenitoína.
Fatores que Influem na Absorção
Alimentação
- Diminuição da Absorção. 
Por complexação (tetraciclinas e cálcio do
leite).
Por competição ao nível do transportados
(levodopa e alimentos ricos em
proteínas)
CASO CLÍNICO
FNS, mulher, 56 anos, diabética NID, hipertensa, vem apresentando
problemas respiratórios e dores articulares. Após consulta médica lhe foi
prescrito:
 Glibemclamida 5mg / Tomar 1comp. Ao dia;
 Salbutamol Xpe / Tomar 5ml 8/8h;
 Propranolol 10mg / Tomar 1 comp. 12/12h;
 AAS 100mg / Tomar 1 comp. Após o almoço;
 Hidroclorotiazida 25mg / Tomar 1 comp ao dia;
 Diclofenaco Potássico 50mg / 1comp de 8/8h;
 Hidróxido de Alumínio / 5ml após as refeições.
DISTRIBUIÇÃO
Do compartimento intravascular (plasmático) 
para o extravascular (intersticial).
Do plasmático para o cefalorraquidiano.
Do plasmático para o extravascular e 
intracelular cerebrais.
Do plasmático para o placentário.
Do plasmático para o tubular renal.
Do plasmático para o intracelular.
DISTRIBUIÇÃO
A droga que atinge a corrente 
sanguínea será distribuída a 
diferentes partes do organismo, em 
uma taxa que depende de vários 
fatores:
VELOCIDADE DE FLUXO SANGUÍNEO:
Determina a quantidade máxima de
droga que pode ser distribuída por
minuto para órgãos e tecidos específicos,
para uma dada concentração
plasmática.
Tecidos mais ou menos irrigados
receberão diferentes quantidades da
droga; também o tempo de
permanência das drogas nos tecidos irá
variar.
FATORES ANATÔMICOS E FISIOLÓGICOS:
Inicialmente, fígado, rins, cérebro e outros 
órgãos com boa perfusão recebem a maior 
parte do fármaco.
A liberação para músculos, a maior parte das 
vísceras, pele e gordura a liberação é mais 
lenta.
Essa 2ª fase de distribuição pode levar 
minutos ou várias horas antes que a 
concentração do fármaco nos tecido esteja 
em equilíbrio com o sangue. 
FATORES ANATÔMICOS E FISIOLÓGICOS:
A segunda fase também envolve uma 
parte maior de massa corporal que a 
inicial e geralmente responde pela 
maior parte do fármaco distribuído.
A lipossosubilidade é um importante 
fator para a difusão do fármaco.
O pH gradiente de pH entre líquido intra 
e extracelular (7,0 versus 7,4).
O principalfator é a ligação do fármaco 
com proteínas plasmáticas. 
FATORES ANATÔMICOS E FISIOLÓGICOS:
Barreira hematoencefálica → ausência de 
fenestrações e presença de tight junctions
nos capilares cerebrais. Dificulta a 
passagem principalmente de substâncias 
hidrossolúveis, ionizadas ou polares. Glicose, 
aminoácidos, aminas, purinas e ácidos 
orgânicos → transporte ativo.
A menos que contrariamente comprovado, 
deve-se pressupor que todas as drogas 
atravessam a placenta e também penetram 
nas glândulas mamárias.
LIGAÇÃO DAS DROGAS A PROTEÍNAS 
PLASMÁTICAS:
As principais proteínas são: Albumina (ácidos) e
α1- glicoproteína ácida (bases). Fenilbutazona
se liga 95%.
O grau de ligação proteica das drogas
depende de: afinidade entre droga e proteínas;
concentração sanguínea da droga;
concentração sanguínea das proteínas.
LIGAÇÃO DAS DROGAS A PROTEÍNAS 
PLASMÁTICAS:
Contribui para as diferenças nas concentrações
das drogas em diferentes compartimentos
corporais.
A ligação à proteínas impede a ação do
fármaco e geralmente limita o transporte e o
metabolismo do mesmo. No entanto, a ligação
plasmática geralmente não limita a secreção
tubular renal e a biotransformação.
LIGAÇÃO DAS DROGAS A 
PROTEÍNAS PLASMÁTICAS:
Em baixas concentrações de fármaco, a parte ligada 
é proporcional à concentração nos locais de ligação e 
à constante de dissociação.
Em altas concentrações de fármaco, a parte ligada é 
proporcional ao número de locais de ligação e à 
concentração do fármaco.
LIGAÇÃO DAS DROGAS A 
PROTEÍNAS PLASMÁTICAS:
Portanto, a ligação plasmática é um processo
saturável e não-linear.
No entanto, para a maioria dos fármacos, a faixa
terapêutica de concentração plasmática é limitada,
de modo que a extensão das partes ligadas e livres é
relativamente constante.
LIGAÇÃO DAS DROGAS A 
PROTEÍNAS PLASMÁTICAS:
A extensão da ligação plasmática (proteínas)
também podem ser alterada por fatores relacionados
com a doença. Por exemplo: a hipoalbuminemia
secundária a doença hepática grave ou a síndrome
nefrótica levam à diminuição da ligação e o aumento
da fração livre.
LIGAÇÃO DAS DROGAS A 
PROTEÍNAS PLASMÁTICAS:
Do mesmo modo, as afecções que levam a
uma resposta de reação de fase aguda
(câncer, artrite, infarto do miocárdio) levam a
altos níveis de α1- glicoproteína ácida e
aumento da ligação de fármacos básicos.
LIGAÇÃO DAS DROGAS A 
PROTEÍNAS PLASMÁTICAS:
Drogas Fortemente Ligadas:
- Clorpromazina
- Dexametasona
- Eritromicina
- Furosemida
- Naproxeno
- Propranolol
- Varfarina
LIGAÇÃO DAS DROGAS A 
PROTEÍNAS PLASMÁTICAS:
Drogas Mediamente Ligadas
- AAS
- Betametasona
- Cloranfenicol
- Penicilina G
- Fenobarbital
- Teofilina
- Sulfametoxazol
LIGAÇÃO DAS DROGAS A 
PROTEÍNAS PLASMÁTICAS:
Drogas Fracamente Ligadas
- Alopurinol
- Ampicilina
- Cefalexina
- Digitoxina
- Gentamicina
- Isoniazida
- Paracetamol
LIGAÇÃO TECIDUAL
Muitos fármacos se acumulam nos tecidos em 
contrações maiores que aquelas dos líquidos 
extracelulares e do sangue.
Uma grande fração do fármaco pode estar 
ligado desse modo e servir de reservatório que 
prolonga a ação do fármaco.
Tecido adiposo (70% do barbitúrico tiopental – 3 
hs após a administração).
Ossos (tetraciclinas, substâncias tóxicas como 
chumbo, rádio) 
REDISTRIBUIÇÃO
O fármaco se redistribui para outro tecido, sendo um 
fator de término da ação do mesmo.
Um bom exemplo disso é o uso intravenoso do 
fármaco tiopental que alcança sua contração máxima 
no cérebro em 1 minuto após sua injeção.
Redistribuição em cadáveres. 
PERMEABILIDADE CAPILAR
As drogas atravessam as paredes capilares por duas
vias:
Via Transcelular, droga atravessa a célula endotelial
por pinocitose, por difusão simples ou transporte
ativo.
Via intercelular, a travessia é feita por poros ou
canais existentes no endotélio e entre células.
VOLUMES REAL E APARENTE DE 
DISTRIBUIÇÃO
VOLUME REAL:
Se a droga tiver capacidade de atravessar 
as membranas celulares o volume real 
para uma pessoa de 70Kg é de 
aproximadamente 43 Litros.
Plasma = 3 L 
Líquido intersticial extravascular = 12 L
Líquido intracelular = 28 L
VOLUME APARENTE DE DISTRIBUIÇÃO (Vd):
É o volume no qual a droga teria que se dissolver, a
fim de atingir a mesma concentração que ela se
encontra no plasma. Nessa definição, a concentração
plasmática da droga é aquela observada após a
absorção e distribuição e antes da eliminação.
Exemplos:
Antidepressivos Tricíclicos Vd= 20 L/Kg
Varfarina Vd= 0,1 L/Kg
Vd elevados indicam que as drogas 
possuem grandes concentrações 
teciduais.
Fórmula:
Vd= quantidade de fármaco no corpo
C (concentração do fármaco)
Exemplo:
500µg de digoxina 
pessoa de 70Kg
Cocntração plasmática de 0,75 ng/ml
Vd= 500 Vd= 667 litros
0,75
VOLUMES REAL E APARENTE DE 
DISTRIBUIÇÃO
Esses volumes podem variar de 
indivíduo para indivíduo de acordo com 
muitos fatores:
Dependentes da droga:
- lipossolubilidade
- polaridade, ionização
- grau de ligação com proteínas 
plasmáticas ou com proteínas teciduais
VOLUMES REAL E APARENTE DE 
DISTRIBUIÇÃO
Dependentes do paciente:
- idade
- peso e tamanho corporal
- hemodinâmica
- concentração das proteínas plasmáticas
- estados patológicos
- genética
CASO CLÍNICO
O Sr. W, de 66 anos de idade, é um consultor de tecnologia que viaja freqüentemente para
fora do país como parte de seu trabalho na indústria de telecomunicações. O único problema
clínico que apresenta consiste em fibrilação atrial crônica, e o Sr. W toma varfarina como
única medicação. O Sr. W viaja para a Turquia para prestar uma consultoria. Na última noite
de sua estada, comparece a um grande jantar onde são servidos shish kebabs e outros
alimentos que não costuma comer com freqüência. No dia seguinte, apresenta diarréia
aquosa, fétida e profusa. O médico estabelece o diagnóstico de diarréia do viajante e
prescreve sulfametoxazol trimetoprim durante 7 dias. O Sr. W já está totalmente
restabelecido dentro de 2 dias após o início dos antibióticos e, 4 dias depois (enquanto ainda
está tomando os antibióticos), ele recebe alguns clientes em outro jantar com mesa farta. O
Sr. W e seus convidados ficam embriagados durante o jantar, e, ao sair do restaurante, o Sr.
W tropeça e cai no meio-fio da calçada. No dia seguinte, o joelho direito do Sr. W está muito
inchado, exigindo uma avaliação na sala de emergência. O exame físico e os estudos de
imagem são compatíveis com hemartrose do joelho direito de tamanho moderado, e os
exames laboratoriais revelam uma acentuada elevação da relação normalizada internacional
(INR), que é uma medida padronizada do tempo de protrombina e, nesse contexto clínico,
um marcador substituto para os níveis plasmáticos de varfarina. O médico de plantão alerta
o Sr. W de que seu nível de varfarina encontra-se na faixa supraterapêutica (tóxica), e que
esse efeito deve-se, provavelmente, a interações medicamentosas adversas envolvendo a
varfarina, os antibióticos utilizados e o seu recente consumo excessivo de álcool.
a- Como um paciente com níveis terapêuticos bem estabelecidos de um medicamento de uso
crônico subitamente desenvolve manifestações clínicas de toxicidade farmacológica?
b- Essa situação poderia ter sido evitada? Se a resposta for afirmativa, como?
CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA DAS 
DROGAS
A constância da concentração
plasmática máxima média é
contingencial e reflete um estado
estável de equilíbrio dinâmico entre a
dose da droga que é administrada e a
taxa da droga que é distribuída e
eliminada.
CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA DAS 
DROGAS
Tendo-se conhecimento da concentração
plasmática indicada pela terapêutica, o ajuste
posológico é estabelecido de dois modos:
1- Com uma dose inicial, de ataque, seguida por uma
dose de manutenção.
2- Com uma série de doses seguidas até que, após
quatro a seis meias-vidas da droga, se atinja a
concentração sanguínea máxima constante média da
droga em questão.
VARIAÇÃO DA CONCENTRAÇÃO 
PLASMÁTICA DAS DROGAS
As variações individuais são originadas:
nas biotransformações, 
na absorção,na distribuição, 
na excreção, 
na distribuição, 
na excreção, 
na biodisponibilidade, 
na patologia renal, hepática, tireoidiana, na cardíaca 
na interação com outras drogas.
IMPLICAÇÕES CLÍNICAS DA VARIAÇÃO DA 
CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA DAS DROGAS
A farmacocinética atual já dispõe de experiências 
para resolver problemas dos seguintes tipos em que 
a concentração plasmática da droga desempenha 
papel essencial:
a. determinação da posologia adequada de drogas que 
possuem meia-vida curta, como a procainamida e 
alprenolol (t½ = 2 a 3 horas).
IMPLICAÇÕES CLÍNICAS DA VARIAÇÃO DA 
CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA DAS DROGAS
b. ajuste posológico de drogas cujas meias-vidas, como
a digoxina (t½ = 30 a 40 horas) e a gentamicina (t½ =
2 a 3 horas), são prolongadas pela insuficiência
renal.
c. uso de dose de ataque , como se faz, por exemplo,
com a digoxina quando há necessidade de efeito
rápido, encurtando-se o tempo necessário para
alcançar a concentração plasmática constante média;
nesse caso, é necessário conhecer o volume aparente
de distribuição da droga.
IMPLICAÇÕES CLÍNICAS DA VARIAÇÃO DA 
CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA DAS DROGAS
d. possibilidade de prever a concentração plasmática 
máxima constante média após doses repetidas.
e. a não-obediência,por parte do paciente, ao esquema 
poslógico.
f. biodisponibilidade da droga.
g. ajuste posológico de drogas usadas profilaticamente.
h. ajuste posológico em pacientes cuja resposta não é 
compatível com o quadro clínico nem com a dose 
administrada.
EQUAÇÃO DA CONCENTRAÇÃO 
PLASMÁTICA DAS DROGAS
Css = F . Dose
Vd . Kel . T
Css = concentração plasmática máxima constante 
média
F = fração da dose que alcança a circulação sistêmica 
(biodisponibilidade)
Kel = constante de eliminação de primeira orcdem
Vd = volume aparente de distribuição
T = intervalo em horas entre doses
ELIMINAÇÃO – METABOLISMO E EXCREÇÃO:
Cinética de primeira ordem: a velocidade de
remoção da droga do organismo é
proporcional à concentração plasmática da
mesma. A maioria das substâncias obedece a
essa cinética.
Cinética de ordem zero: algumas poucas
drogas (etanol por ex.) são eliminadas a uma
velocidade constante, não havendo influência
da concentração plasmática.
Outras drogas (aspirina e fenitoína) 
apresentam taxa de eliminação 
intermediária entre as cinéticas de 
ordem zero e primeira ordem.
Pequenas modificações na dose 
podem levar a aumentos 
desproporcionais na concentração 
plasmática resultando em toxicidade.
METABOLISMO DAS DROGAS
O metabolismo é um processo alternativo que
pode levar ao término da atividade biológica
ou à sua alteração. Em geral os xenobióticos
lipofílicos são transformados em substâncias
mais polares e, portanto passível de excreção
mais fácil.
Drogas e toxinas são agentes estranhos ao
organismo.
METABOLISMO DAS DROGAS
Drogas podem ser metabolizadas nos pulmões,
sangue e fígado.
O organismo converte as drogas em formas menos
ativas e aumenta a sua hidrossolubilidade para
melhorar a eliminação.
Como por exemplo, barbitúricos lipossolúveis como o
tiopental e o pentobarbital, teriam meias-vidas
extremamente longas, não fosse seu metabolismo.
METABOLISMO DAS DROGAS
Por outro lado, substâncias lipofílicas, como
DDT, que são armazenadas no tecido adiposo
e protegidas dos principais órgãos envolvidos
no metabolismo de drogas, podem persistir
na gordura durante anos.
Também foram elaboradas pró-drogas
farmacologicamente inativas.
METABOLISMO DAS DROGAS
Fígado – principal via do metabolismo 
das drogas
Fígado pode também converter pró-
drogas (inativas) na sua forma ativa
Tipos de reações
 Fase I (sistema do Citocromo P450)
 Fase II
Reações de Fase I
Reações não-sintéticas ou catabólicas.
Em geral as reações de fase I convertem a
droga original num metabólito mais polar, ao
induzir ou expor um grupo funcional (OH,
NH2, SH). Com frequência, esses metabólitos
são inativos, ou sua atividade é apenas
modificada.
Tipos de Reações de Fase I
Hidrólise
Oxidação
Redução
Demetilação
Metilação
Metabolismo da Álcool-desidrogenase
Oxidação
Consiste na adição de oxigênio ou de um 
radical carregado negativamente, ou então 
na remoção de hidrogênio ou de um radical 
carregado positivamente.
Nesse processo são utilizadas duas enzimas. 
A primeira é a NADPH – citocromo P450 
redutase e a segunda é uma hemoproteína 
chamada citocromo P450, que funciona como 
a oxidase terminal.
Redução
É o inverso da oxidação e envolve as 
enzimas do citocromo P450, que então 
agem em direção oposta àquela 
observada na oxidação.
Exemplo de droga que é reduzida: 
cloranfenicol.
Hidrólise
Essa reação consiste na clivagem da 
molécula da droga pela junção da água.
As amidas e polipeptídeos dão 
hidrolisados por amidases e peptidases. 
A hidrólise ocorre no fígado, intestino, 
plasma e outros tecidos
Exemplos de drogas: procaína, lidocaína 
e oxitocina.
Ciclização
Nesse caso, forma-se uma estrutura 
cíclica a partir de um composto de 
cadeia alifática, como observa com o 
proguanil (proguanil - tiazina) 
Desciclização
Há uma abertura da estrutura em anel 
de moléculas cíclicas das drogas, como 
é o caso dos barbitúricos e as fenitoína.
Reações de Fase I
Sistema do Citocromo P450
Localizado no retículo endoplasmático 
dos hepatócitos
Através de cadeia transportadora de 
electrões, a droga liga-se ao sistema 
CYP450 e entra em oxidação ou 
redução 
METABOLISMO DAS DROGAS:
Fase 1: oxidação, redução, hidrólise.
Adição de um grupo funcional que 
aumenta a polaridade, e 
consequentemente, a 
hidrossolubilidade = diminui a 
absorção;
Reações de Fase II
Grupo Polar (substância endógena) é conjugado com 
a droga
Resulta no aumento da polaridade da droga
Tipos de Reacções
 Conjugação glucoronídio
É a reação de fase II mais importante, compostos que 
possuem grupos hidroxílico ou carboxílico conjugam-se 
facilmente com o ácido glicurônico, que é um derivado da 
glicose.
Exemplos de drogas que sofrem essa reação: clorafenicol, 
Aspirina, fenacetina, morfina metronidazol 
 Conjugação da glicina
O reagente endógeno é a glicina Ex: ácido 
salicílico 
 Conjugação com glutation
Nessa conjugação forma-se um 
mercapturato. Essa reação serve para 
inativar substâncias altamente reativas, 
como a quinona e derivados do 
paracetamol.
 Conjugação do sulfato
Pode provocar a inativação de certos compostos 
como o minoxidil.
 Acetilação
Os compostos que possuem radicais amínicos e 
hidrazídicos são conjugados com auxílio da acetil 
coenzima – A. Ex: sulfonamidas, isoniazida e a 
hidralazina.
 Metilação
As enzimas e os fenóis podem ser metilados, como, 
por exemplo, adrenalina, histamina e ácido 
nicotínico.
Fase 2: conjugação ou síntese.
Adição de um grupamento grande
à molécula = facilita a excreção do
metabólito.
METABOLISMO DAS DROGAS:
Genética e Metabolismo das 
Drogas
Diferenças individuais na expressão gênica
das enzimas hepáticas resultam em
diferenças individuais na resposta a um
medicamento.
 Ausência de enzimas – resposta
exacerbada à droga;
 Excesso de enzimas – resistência inata.
Outros fatores podem interferir no
metabolismo das drogas:
 Dieta e fatores ambientais
 Idade e sexo
Indutores enzimáticos:
A síntese enzimática elevada como 
resultado da presença de um composto 
exógeno é chamado de indução.
Substâncias (inclusive algumas drogas e 
alimentos) que aumentam o 
metabolismo de outras drogas.
Drogas que promovem indução do seu 
próprio metabolismo → alto potencial de 
desenvolvimento de dependência (ex.: 
barbitúricos, nicotina, etc.).
Inibidores enzimáticos:
Quando duas drogas competem pela 
mesma enzima para o metabolismo para 
uma ou ambas as drogas, chamamos de 
inibição.
Um exemplo clinicamente importante 
dessa situação são as arritmias 
cardíacas, ou convulsões, produzidas 
pela teofilina quando essa droga é 
ministrada concomitantemente com um 
antibiótico macrolídeo como a 
eritromicina.
Indutores
Etanol, omeprazol, fenibarbital, 
rifampicina, tabagismo
Inibidores
Cimetidina,eritromicina, suco de pomelo, 
cetoconazol, quinidina
Interações de drogas
Muitos substratos, em virtude de sua lipofilicidade
relativamente alta, são retidos não apenas no local
ativo da enzima, como também permanecem ligados
inespecificamente à membrana lipídica do retículo
endoplasmático. Neste estado, podem induzir
enzimas microssomais; dependendo dos níveis
residuais da droga no local ativo, podem também
inibir competitivamente o metabolismo de uma droga
administrada simultaneamente.
O fígado é o principal local de 
metabolismo das drogas – metabolismo 
de 1ª. Passagem.
Caso Clínico 
O paciente João (66 anos) após ser consultado pelo Dr. 
Medicônio Interactio, recebeu as seguintes receitas:
 Valium (diazepam) 10mg: tomar 1(um) comp. 3 x ao dia
 Trandate (labetalol) 200mg: tomar 1(um) comp. 2 x ao dia
 Tagamet (cimetidina) 200mg: tomar 1(um) comp. 3 x ao dia 
às refeições.
Nós já sabemos que:
 Foi prescrito ao paciente, como anti-hipertensivo, Trandate.
 Há anos recebe para a terapia de úlcera Tagamet.
 Devido uma micose sistêmica usa Nizoral (Cetoconazol).
 Valium lhe foi receitado face apresentar distúrbios 
psicossomáticos (inclusive a úlcera gástrica).
QUAL É A ATITUDE DO MÉDICO NESTE CASO?
“Farmacocinética“
Eliminação: Excreção Renal
EXCREÇÃO:
CLEARANCE
Em geral define-se o clearance sanguíneo ou plasmático
de um medicamento por um órgão como o volume
sanguíneo ou plasmático totalmente livre da substância
por unidade de tempo.
CLEARANCE TOTAL
Clearance renal + Clearance extra-renal
Urina e fezes são as vias mais comuns de excreção;
Bile, pulmões, leite e suor também são vias de excreção.
1. Definir clearance renal, TFG (taxa de filtração glomerular).
1. Compreender os efeitos da filtração glomerular, reabsorção
e secreção no clearance renal. Estabelecer o valor médio da
taxa de filtração glomerular.
1. Correlacionar clearance renal e ligação protéica e
determinar se o fármaco é predominantemente reabsorvido
ou secretado.
1. Predizer a relação entre pH (ou fluxo urinário)
e clearance renal.
Eliminação Renal
Néfron
Alça de Henle
Túbulo
Coletor
Túbulo
Distal 
Túbulo 
Proximal 
Artéria
renal
Filtração
Secreção
Ativa 
Reabsorção
Reabsorção passiva através do néfron
Retorno venoso
Glomérulo
Aspectos a considerar
•Filtração glomerular
•Secreção tubular 
•Reabsorção tubular 
Todos os três afetarão o clearance renal 
ClR=Clfiltração-”Cl”reabsorção+Clsecreção
Mecanismos renais de manipulação do plasma
Todo o plasma é filtrado
60 vezes por dia
180 litros de 
plasma são 
filtrados por dia
Homem normal de 70 Kg: 
3 litros de plasma
Excreção diária 
(média): 1,5 litros de 
urina
O quê acontece 
com os 
178,5 litros 
filtrados por dia?
http://www.sci.sdsu.edu/Faculty/Paul.Paolini/ppp/lecture23/sld009.htm
Filtração Glomerular
Filtração
Reabsorção
Reabsorção
http://www.sci.sdsu.edu/Faculty/Paul.Paolini/ppp/lecture23/sld009.htm
Mecanismos renais de manipulação do plasma 
Reabsorção tubular
178,5 litros /dia
O glomérulo
http://education.vetmed.vt.edu/
Arteríola aferente
Arteríola eferente
Características 
da membrana 
de filtração:
Permeabilidade 
glomerular
Características da membrana de filtração: 
o glomérulo: lâmina basal e as fenestras
http://education.vetmed.vt.edu/
Podócitos (cápsula de Bowman) e seus
prolongamentos, pedicélios e fendas
http://education.vetmed.vt.edu/
Scanning electron micrograph of normal rat glomerular capillaries. The urinary side of the capillary wall is 
covered by the highly branched podocytes. Rat kidney, magnification ×~6,000. Pavenstädt, Kriz, and Kretzler , 
2003. http://physrev.physiology.org/cgi/content/full/83/1/253
Manipulação renal de substâncias
Parcialmente filtrada
Não excretada
Ex: Glicose e AAs
totalmente 
reabsorvida
Parcialmente filtrada
Parcialmente 
excretada
Ex.: água e íons
parcialmente 
reabsorvida
Substância Z
Totalmente 
excretada
Ex: catabólitos e 
xenobióticos
totalmente 
secretada
Parcialmente filtrada
Substância X Substância Y
Mecanismos de excreção renal de fármacos
-Filtração glomerular (inulina, creatinina)
- Difusão tubular de ácidos e bases
- Secreção tubular ativa (ác. p-aminohipúrico, PAH)
Acidos e bases fracos: penicilina, ácido úrico, ácido 
salicílico, metotrexato.
- Reabsorção tubular (ativa, passiva)
Glicose, ácidos e bases fracos (depende pH e pKa).
E
X
C
R
E
Ç
Ã
O
 R
E
N
A
L
Filtração Glomerular
Fluxo sanguíneo na cápsula do glomérulo.
Existe filtração passiva de fluidos e 
solutos através de membranas. 
Taxa de filtração glomerular 80-120 ml/min 
(Fluxo sanguíneo de 1,1 L/min)
Entrada sangue 
Saída sangue 
Filtrado
O que acontece?
Filtração
(Fluxo sanguíneo : 1,1 L/min)
Filtro
Moléculas grandes não 
são filtradas.
Moléculas com PM > 20.000, 
filtração decai intensamente.
Proteínas com PM de 60.000 
não são filtradas.
Cerca de 20 % do 
plasma (80-120 ml/min) é 
filtrado, incluindo 
solutos. H2O
H2O
H2O
H2O
H2O
H2O
Fármaco
Macromolécula
Qual seria o clearance renal 
máximo se houvesse apenas 
filtração?
Será idêntico à taxa de filtração glomerular
(cerca de 80-120 ml/min)
ClR= TFG
Qual seria a concentração da droga 
livre no plasma e no filtrado se 
houvesse apenas filtração?
A mesma!!
Pode o ClR (baseado apenas na 
filtração) atingir o ClH máximo? 
Resposta: não
Taxa de filtração glomerular: 120 ml/min
Clearance hepático máximo: 1450 ml/min
Qual é a E máxima? 
Somente 120 ml/min são filtrados, contra 
1100 ml/min de sangue bombeado através 
dos rins.
E = 12% 
O que acontece quando a droga é ligada a proteínas?
H2O
H2O
H2O
H2O
H2O
H2O
Somente a droga livre será filtrada
O clearance renal será uma fração da TFG
ClR= TFG*fu
fu= fração livre; 
Se não houver ligação protéica, fu=1 e ClR=TFG 
TFG deve ser ajustada para a fração da droga 
incapaz de ser filtrada.
Qual seria o clearance renal, 
considerando %B e se houvesse 
apenas filtração?
Um exemplo
Um fármaco é depurado somente por filtração 
renal. Não há reabsorção tubular. B = 50%. Qual 
é o clearance renal deste fármaco?
Metade da TFG= 120*0,5 ml/min
= 60 ml/min
Quanto de urina produziríamos se 
houvesse apenas filtração 
glomerular?
(Ou seja, se não houvesse reabsorção?)
120ml/min
*60 min
*24h
= 172,8 L/d
Reabsorção
(Fluxo sanguíneo)
H2O
H2O
H2O
H2O
H2O
H2O
H2OH2O
H2O
H2O
H2O
H2O
H2O
H2O
H2O
H2O
H2O
• A água é ativamente 
reabsorvida (180L p/ 1-2 L)
• Concentração urinária do 
fármaco aumenta.
• Fármaco não-ionizado é 
reabsorvido por difusão 
passiva (até conc. livre ser 
igual na urina e no plasma ou 
reabsorção completa). 
• O mesmo ocorre para 
fármacos capazes de 
atravessar membranas.
Fluxo de 
urina
CLR será 
relacionado 
ao fluxo.
Fármaco
Macromolécula
Gradiente de concentração
Excreção
Reabsorção
O que determina a completude 
da reabsorção?
•Grau de ionização do fármaco (pH, pka)
•Habilidade da molécula não-ionizada em 
atravessar membranas.
Como consequência, ClR será alguma coisa 
entre TFG (120 ml/min) e fluxo urinário (1-2 
ml/min) para fármacos que não se ligam em 
proteína. 
Ou entre TFG*fu e Fluxo Urinário*fu para 
drogas que se ligam em proteínas.
Explicando
pH, pKa e grau de reabsorção
1. Um fármaco básico que é polar na forma molecular 
não será reabsorvido (gentamicina).
1. Uma base não polar muito fraca (pKa em torno de 6 
ou abaixo, como o propoxifeno) será extensamente 
reabsorvida.
1. Para uma base forte (pka=12, tal como a guanetidina), 
a reabsorção será fraca.
1. Para uma base não-polar com pKa entre 6 e 12, a 
extensão da reabsorção varia de próximo de zero até 
quase completa (equilíbrio), com mudanças no pH da 
urina.
pH, pKa e grau de reabsorção
1. Um fármaco ácido (pKa igual ou inferior a 2) a
influência do pH urinário é nula, pois este encontra –
se totalmente ionizado e nunca será reabsorvido.
1. Um ácido muito fraco (pKa superior a 8) será
extensamente reabsorvido, pois encontra – se na
formanão ionizada.
1. Para fármacos ácidos com pKa entre 3 e 7, a extensão
da reabsorção varia de próximo de zero até quase
completa (equilíbrio), com mudanças no pH da urina.
FÁRMACOS QUE MODIFICAM O pH DA URINA
CAUSAM ACIDIFICAÇÃO CAUSAM ALCALINIZAÇÃO
Cloreto de amônio
Ácido ascórbico
Cloridrato de arginina
Dimercaprol
Cloridrato de lisina
Cloridrato de fenformina
Ciclamato
Salicilatos
Antiácidos
Carbonato de cálcio
Diuréticos, mercurial
Diuréticos, tiazídicos
Bicarbonato de sódio
Glutamato de sódio
FÁRMACOS EXCRETADOS NA URINA
NA DEPENDÊNCIA DO pH
CLEARANCE AUMENTADO
EM URINA ÁCIDA
CLEARANCE AUMENTADO
NA URINA ALCALINA
Anfetamina
Cloroquina
Codeína
Imipramina
Levorfanol 
Mecamilamina
Mepacrina
Meperidina
Morfina
Nicotina
Procaína
Quinina
Aminácidos
Barbituratos
Ácido nalidíxico
Nitrofurantoína
Fenilbutazona
Probenecida
Ácido salicílico
Sulfonamidas
Diurese forçada para detoxificação 
com aumento do fluxo urinário
1. Somente tem valor se a excreção renal
representa a maior via de eliminação
durante a diurese.
1. A substância deve ser normalmente
extensamente reabsorvida.
1. Se a reabsorção for sensível ao pH, ajustá-
lo, também.
Reabsorção Ativa 
(Fluxo sanguíneo)
H2O
H2OH2O
Transportadores ativos
H2O
H2OH2O
H2O
Contra gradiente de 
concentração
Qual seria o clearance renal se ocorresse 
completa reabsorção ativa?
Secreção ativa
(Fluxo sanguíneo 1,1 L/min)
H2O
H2O
• Contra gradiente.
• Todo o fármaco 
bombeado através dos 
rins deve ser 
secretado!
•ClR pode ser 
aproximadamente o 
fluxo plasmático renal.
Secreção ativa
Há transportadores ativos para ânions e
cátions carreando moléculas do plasma para o
lúmen tubular. Estes processos são saturáveis
e interações competitivas são possíveis.
Secreção é observada quando o CLR é maior
do que a TFG*fu (medido pelo Clcreatinina, p.ex.).
Se ocorrem filtração e secreção total para o
fármaco, então o CL renal deve se aproximar do
fluxo sanguíneo renal.
FÁRMACOS SECRETADOS POR TRANSPORTE
ATIVO NOS TÚBULOS RENAIS
ÁCIDOS BASES
Aminoácidos
Ácido p-aminohipúrico
Acetazolamida
Ácido etacrínico
Furosemida
Indometacina
Mersalil
Penicilinas
Perabrodil
Vermelho de fenol
Fenilbutazona
Salicilatos
Tiazídicos
Colina
Diidromorfina
Dopamina
Histamina
Mepiperfenidol
Metilnicotinamida
Neostigmina
Quinina
Tetraetilamônio
Por que usamos o Clearance da creatinina?
Creatinina é eliminada predominantemente por 
excreção renal (somente filtração, sem reabsorção ou 
secreção).
Creatinina não se liga em proteínas plasmáticas. 
O seu clearance é obtido pela TFG.
Cp
inaçãoTaxaE
Cl
lim

1440
UV
CLCr 
P
1

U: Conc creatinina urina, V: Volume urina 24 h, P: conc plasmática da
creatinina (tomada no ponto médio da coleta de urina), 1440: min em
24 h.
Clearance Creatinina 
(estimativa para pessoas > 20 anos)
Eq. Jellife
70
*)140(min)/(
Peso
IdademLreatininaClearanceC 
Homem
Mulher
Idade em anos, peso em kg 
85
*)140(min)/(
Peso
IdademLreatininaClearanceC 
Calcule: O quanto pode diferir o CLCr entre um 
paciente sexo masculino de 20 e 90 anos de idade, 
ambos com 70 kg?
70
*)140(min)/(
Peso
IdademLreatinineClearanceC 
20 anos: 20 yr
70kgCLCr=120 ml/min
90 anos: CLCr= 50 ml/min
90 
Melhor estimativa
(Equação de Cockcroft-Gault)
SéricaCreatinina
PCIIdade
CLCrmulher 


72
)140(
85.0
SéricaCreatinina
PCIIdade
CLCr em 


72
)140(
hom
CrCl= clearancecreatinina (mL/min/1.73 m2 de área de superfície corporal); 
PCI ou IBW= peso corporal ideal em kg; 
Creatinina Sérica em mg/dL. Faixa de normalidade Cr sérica 0,6 a 1,3 mg/dL
Por que IBW (PCI)?
IBW= 45.5 kg + 2.3 kg para cada polegada acima de 5 pés de altura
Mulher
IBW= 50 kg + 2.3 kg para cada polegada acima de 5 pés de altura
Homem
Para pacientes obesos use:
ABW=IBW+0.4*(TBW-IBW)
Creatinina não se acumula em tecido adiposo.
O conhecimento do CLCr, leva-nos a 
predizer, por exemplo, o kel dos 
aminoglicosídeos
Kel= 0.00293 (CLCr)+0.014
CLCr
Kel
Equação populacional
Um paciente branco, homem, de 59 
anos é hospitalizado devido à 
ruptura de um divertículo duodenal. 
Antes da cirurgia, você perguntou 
acerca do uso de aminoglicosídeos 
neste paciente (altura: 1,68 m ou 5 ft e 1 pol.; 
Creatinina sérica: 1,3 mg/dL).
Estime a meia-vida do antibiótico para 
o paciente. 
AJUSTAMENTO POSOLÓGICO NA 
INSUFICIÊNCIA RENAL
Objetivo: Alcançar níveis terapêuticos sem efeitos 
adversos. 
Dose de Ataque: Depende do VD e não do Clcr. É a 
mesma que a de um paciente com função renal 
normal.
Dose de manutenção: Se realiza em função do Clcr.
Métodos de Ajuste
 Aumentar os intervalos entre as tomadas sem alterar 
a dose
 Reduzir as doses sem alterar o ritmo de administração
Na prática é muito comum e recomendável associar os dois métodos.
AJUSTAMENTO POSOLÓGICO NA 
INSUFICIÊNCIA RENAL
AUMENTO DO INTERVALO DE ADMINISTRAÇÃO
Fármaco de 
meia – vida longa
Eliminação Renal
Eliminação Mista
IntervaloIR = Intervalo habitual x ClCr normal 
ClCr paciente
IntervaloIR = _______Intervalo habitual_________ 
fx[(ClCr paciente/120 ml/min)-1]+1
fx: fração do fármaco eliminado pelos rins.
AJUSTAMENTO POSOLÓGICO NA 
INSUFICIÊNCIA RENAL
Exemplo:
Substância 60% eliminada polos rins (fx=0,6),
cujo intervalo posológico normal é a cada 6 h.
Para um paciente com ClClr= 10 ml/min e
considerando um ClCrnormal de 120 ml/min, se
obterá um intevalo posológico de 13,3 h.
AJUSTAMENTO POSOLÓGICO NA 
INSUFICIÊNCIA RENAL
REDUÇÃO DAS DOSES
CASO CLÍNICO
Calcule o aumento do intervalo de administração
e redução da dose de uma medicação 70%
eliminada polos rins (fx=0,7), cuja posologia
normal é de 200mg a cada 8 h. Para um paciente
com ClClr= 20 ml/min e considerando um
ClCrnormal de 120 ml/min.
Excreção pelo trato digestivo:
• Tempo de trânsito intestinal. 
• Alguns metabólitos de drogas excretados 
na bile são hidrolisados, liberando a 
droga original, resultando em reabsorção 
e prolongamento do efeito → circulação 
enteroepática.
Excreção pelo trato digestivo:
Características do composto:
• A estrutura química
• A polaridade
• A massa molar
Obs: a eliminação biliar é diretamente proporcional
à polaridade de uma substância e contém
funções ionizáveis. Para ratos é possível
estabelecer uma massa molar que abaixo dela a
eliminação é impossível.
Excreção pelo trato digestivo:
• É grande a semelhança entre este 
mecanismo e aquele relacionado à 
secreção urinária dos medicamentos. 
Ele:
- Necessita de um aporte energético.
- Pode estar saturado
- Pode induzir a fenômenos de competição.
Excreção pelos pulmões:
• Via principal de eliminação dos 
anestésicos gerais. 
• O etanol também, mas não 
preferencialmente (teste do “bafômetro”).
Eliminação Pediátrica
• Filtração Glomerular amadurece com a 
idade, valores dos adultos atingidos pelos 
3 anos de idade
• Recém-nascido = fluxo sanguíneo renal, 
filtração glomerular e função tubular 
diminuídas, o que atrasa a eliminação das 
drogas
• Aminoglicosidos, cefalosporinas, 
penicilinas = intervalo entre doses 
superior
OBRIGADO
Princípios Farmacocinéticos
“Steady State”: a quantidade de droga 
administrada é igual à quantidade de droga 
eliminada dentro de um intervalo de doses, 
resultando num plateau ou nível sérico da 
droga constante
Drogas com meia-vida curta atingem o 
“steady state” rapidamente; drogas com 
meia-vida longa demoram dias a semanas a 
atingir o “steady state”
Farmacocinética “Steady 
State”
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
% 
steady 
state
1 2 3 4 5
Semi-vida
Meia-Vida = tempo 
necessário para as 
concentrações no 
plasma diminuírem 
em metade (50%)
4-5 meias-vidas para 
atingir o “steady 
state”
Populações de Doentes 
Especiais
Doença Renal: metabolismo hepático igual,
volume de distribuição igual/aumentado e
eliminação prolongada   intervalo doses
Doença Hepática: eliminação renal igual,
volume de distribuição igual/aumentado,
velocidade de metabolismo enzimático mais
lento   dosagem,  intervalo doses
MEIA - VIDANão é um parâmetro farmacocinético 
primário, pois não pode der ligado apenas a 
um processo fisiológico.
Ex: clearence (eliminação pelos órgãos)
t½ = 0,693 t½ = 0,693 . Vd
Kel Cl
Kel – constante de eliminação
Vd – volume de distribuição
Cl – clearence total
Equações utilizadas na 
farmacocinética dose única
Concentração plasmática a qualquer 
tempo após a administração
C = S. F. D (ng/ml, µg/ml, mg/ml)
Vd
Equações utilizadas na 
farmacocinética dose única
Eliminação: Clearence total (depuração 
plasmática)
ClT = S. F. D ClT = Vd . K
AUCT
(ml/min, ml/min/Kg)
Equações utilizadas na 
farmacocinética dose única
Distribuição: volume aparente de 
distribuição
Vd = S. F. D Vd = ClT
C K
(L, L/Kg)
Equações utilizadas na 
farmacocinética dose única
Eliminação Renal
Fel = Ae Fração absoluta (µg, mg)
Dose
Ae (quantidade excretada) = Conv. x volume 
urina 
ClR = Fel . ClT ClNR = ClT – ClR
(ml/min)