Aula 7 Farmacodinâmica 05.11

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Farmacodinâmica: Teorias da Farmacodinâmica: Teorias da 
Interação FármacoInteração Fármaco--ReceptorReceptor
DISCIPLINA BMF310: Farmacocinética e Farmacodinâmica 
Fundamental (NT) / 2013-2
Carlos Alberto Manssour Fraga
Professor Titular
Programa de Graduação em Farmacologia
Instituto de Ciências Biomédicas
Universidade Federal do Rio de Janeiro
Etapas desde a Administração Oral do Etapas desde a Administração Oral do 
Fármaco ao Efeito TerapêuticoFármaco ao Efeito Terapêutico
Medicamento
Desintegração
Desagregação
Dissolução
Administração
Fármaco em Solução
FASE FARMACÊUTICA
Absorção
Distribuição
Metabolismo
Excreção
Interação Fármaco-Receptor
EFEITO TERAPÊUTICO
Fármaco em Solução
Fármaco na Biofase
FASE FARMACOCINÉTICA
FASE FARMACODINÂMICA
Evolução História da Evolução História da 
Teoria dos ReceptoresTeoria dos Receptores
◦ Estudo In vitro com “strips” de músculo da perna
de sapos estimulados por: 
� Eletricidade
� Nervo
� Nicotina
◦ Efeito do curare em animais
John N. Langley (John N. Langley (1900)1900)
Experimentos com Músculo Esquelético Isolado
flow in flow out
nicotine
rise in tension
rise in tension
rise in tension
“RECEPTIVE SUBSTANCE” d,l-tubocurarina
Paul Ehrlich Paul Ehrlich e e o o princípioprincípio dada ToxicidadeToxicidade
SeletivaSeletiva (1913(1913))
� “Receptive substance”
◦ Usada como alvo por substâncias seletivas 
 
P. Ehrlich, 1909 
 
“The discoveries of those uncivilized peoples represented the sum of limitless testing of 
thousands of natural materials. By contrast with their selection of medicines by pure 
chance, we have to find first certain compounds, for example some arsenic derivatives, 
which show at least a low degree of therapeutic effect. Once this is done through more or 
less laborious tests, the purely empirical screening is replaced by preparing chemical 
variations, homologs and other derivatives whose efficacy has to be tested. But even at variations, homologs and other derivatives whose efficacy has to be tested. But even at 
best chemical drugs are not magic bullets, and will not always hit only the center of the 
target, that is the disease-causing organisms. Moreover, nothing is as simple as to 
ascertain the lethal or the maximal well-tolerated dose, and the curative dose in a given 
animal species. In humans the determination of dosages is infinitely more difficult as one 
has to start with low doses and increase them gradually until they become therapeutically 
active. This is further aggravated by the occurrence of congenital or acquired 
idiosyncrasies from most medicines… and it cannot justly be demanded that a decision 
be made within a few months as to the merits or demerits of such new agents.” 
Prêmio Nobel 
Fisiologia/Medicina
(1908)
Druggable Genome
MARGUTTI, S. & LAUFER, S. ChemMedChem 2, 1116, 2007. 
Estrutura Geral dos Ácidos NucléicosEstrutura Geral dos Ácidos Nucléicos
Algumas Classes de Receptores Celulares Algumas Classes de Receptores Celulares 
de Superfíciede Superfície
Representação tridimensional do complexo da acetilcolinesterase
(AChE) com o inibidor tacrina, com destaque para os resíduos de
aminoácidos que compõem o sítio receptor
Descrição Quantitativa da Interação Descrição Quantitativa da Interação 
FármacoFármaco--Receptor: Teoria da OcupaçãoReceptor: Teoria da Ocupação
Número de receptores ocupados determina a resposta
Clark, 1926: Tratamento matemático quantitativo do efeito do fármaco
Interacão entre 
Fármacos e 
Receptores
segue a Lei de 
Ação de Ação de 
Massas
Modificações da TeoriaModificações da Teoria
Tratamento de Ariens (1954):
Afinidade
Atividade Intrínseca (α)
Tabela 1: Afinidade e Atividade Intrínseca de Ligantes de Receptores Benzodiazepínicos. 
 
N
N O
NH2
(5), Diazepam
N
N
H3C
Cl
O
N
O
H
N
N O
OEt
N
(6) (8)
NCl
Cl
(7)
N
N OEt
 
 
 
SUBSTÂNCIA 
Afinidade do Ligante 
Ensaio de “Binding”, IC50 (nM) 
Atividade Instrínseca 
do Ligante 
6 45 AGONISTA 
7 7,2 ANTAGONISTA 
8 0,1 AGONISTA 
IC50 = concentração da substância necessária para produzir interação com 50% dos receptores. 
Teoria do Encaixe InduzidoTeoria do Encaixe Induzido
Koshland, 1958
N
N
N
OH
H
O
O H
OH
Ligante Receptor
Seleção da
conformação do 
ligante
(reconhecimento)
O
N
N
OH
O H
OH
X
Ligante Receptor
Modificação do 
ambiente molecular 
(sítio receptor)
Rockwell et al., 1996
Farmacologia Clássica: Modelos Farmacologia Clássica: Modelos 
ComportamentaisComportamentais
Efeito sobre Atividade 
Locomotora
em Camundongos:
Ação Sedativa
Farmacologia Clássica: Modelos Farmacologia Clássica: Modelos In VivoIn Vivo
Avaliação do Efeito na Pressão Arterial
Farmacologia Clássica: Modelos Farmacologia Clássica: Modelos In In 
VitroVitro / / ExEx--VivoVivo
Modelo do Orgão Isolado:
Strips de Aorta/Traquéia/Ileo
80
100
120
140
K
C
l
 
v
a
s
o
c
o
n
s
t
r
i
c
t
i
o
n
 
(
%
)
%
 
K
C
l
 
 
V
a
s
o
c
o
n
s
t
r
i
ç
ã
o
10-9 10-8 10-7 10-6 10-5 10-4
0
20
40
60
K
C
l
 
v
a
s
o
c
o
n
s
t
r
i
c
t
i
o
n
 
(
%
)
Fenilefrina (M)
- -Controle CE50NE = 3 x 10-8 M
- -L 629 CE50NE = 1,4 x 10-6 M 
- -L 632 CE50 NE = 7 x 10-5 M
Fenilefrina (M)
%
 
K
C
l
 
 
V
a
s
o
c
o
n
s
t
r
i
ç
ã
o
Farmacologia Clássica: Modelos Farmacologia Clássica: Modelos In In 
VitroVitro / / BindingBinding
Farmacologia Moderna: Modelos Farmacologia Moderna: Modelos In In 
VitroVitro / Célula: / Célula: PatchPatch--ClampClamp
ELETROFISIOLOGIA
Propriedades Gerais do Propriedades Gerais do BiorreceptoresBiorreceptores
� Sensibilidade: Afinidade
� Saturabilidade: Ensaios de Competição
� Especificidade: Estereosseletividade
� Especificidade da 
resposta celular
Curva DoseCurva Dose--RespostaResposta
� Gradual
� Quantal: Efeito Tudo ou Nada
AgonistasAgonistas: Potência : Potência vsvs EficáciaEficácia
AntagonistasAntagonistas
Antagonismo Competitivo: Gráfico de Antagonismo Competitivo: Gráfico de SchildSchild
e pA2 (Ke pA2 (KBB)
Efeito Efeito AlostéricoAlostérico
Tipos de ReceptoresTipos de Receptores
Transdução de Respostas via Proteínas GTransdução de Respostas via Proteínas G
AvaliaçãoAvaliação dada segurançasegurança de um de um fármacofármaco
-Medida da Toxicidade: DL50
- Índice Terapêutico: DL50 / ED50
Desvantagens:
�Avalia exclusivamente a letalidade e em animais;
� Não avalia reação idiosincráticas� Não avalia reação idiosincráticas
-Margem de Segurança: DL1 / ED99
- Faixa Terapêutica (mais adequada para a 
segurança clínica): DTmin / DEmin
IT ou FT < 2 : Requer Monitorização
Exemplos de Fármacos com Baixo Índice Exemplos de Fármacos com Baixo Índice 
TerapêuticoTerapêutico
Terminologia relacionada a modulação de Terminologia relacionada a modulação de 
biorreceptoresbiorreceptores
Aditividade: EAB = EA + EB
Antagonismo: EAB < EA + EB (=0)
Potencialização: EAB < EA + EB (=0)
Sinergismo: EAB > EA + EB
câncer de mama
DesensilibilizaçãoDesensilibilização
Influência sobre o mecanismo de ação do fármaco:
Causas: Modificação do Receptor / Perda do Receptor (β-arrestina)
Frequetemente: Agonistas (Downregulation) / Antagonistas (Upregulation)
Kelly et al., Br. J. Pharmacol. 153, S379 (2008)