Diabetes - Parte 01

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Bioquímica – Diabetes Mellitus Tipo II
O diabetes é uma patologia que acomete o metabolismo de carboidratos, principalmente em sua forma monomérica. O humano adulto possui cerca de 90 mg/dl ou 5 g de glicose circulante. O depósito de glicose (glicogênio muscular) mais a glicose circulante somam cerca de 450 g total no organismo. Cerca de 60 g de glicose demorar cerca de 30 minutos para sair do sair do sangue. A finalidade da glicose é a obtenção de energia, sendo o principal catabólito o piruvato, podendo ser degradado em CO2 + H2O ou voltar para o estado inicial (gliconeogênese). A glicose é uma hexose, gerando para cada mol dela 36 ATP (30 ATP segundo o Denis). A quantidade de glicose no sangue é a dose mínima para o metabolismo basal, sendo que a necessidade de glicose é balanceada pela gliconeogenese (fig.1), entretanto o resultado energético é menor que o metabolismo de glicose. O oxigênio se apresenta como aceptor de par eletrônico, formando água (diluente de resíduos metabólicos), que estabelece uma relação equimolar com a glicose, sendo esse equilíbrio mediado pela insulina.
Existem tecidos insulina-independentes (rim, hepatócito, cérebro, testículos, ovários, leucócitos e eritrócitos) e insulina-dependentes (outros tecidos). Esse conceito se refere à dependência ou não da insulina para internalizar a glicose (permeabilidade da membrana à glicose), sendo que as células insulina-dependentes possuem uma classe de receptores denominada GLUT, que são facilitadores da internalização da glicose.
A glicose no sangue é osmoticamente ativa, ou seja, haverá mobilidade do solvente para a direção da glicose, causando uma desidratação dos interstícios celulares e, como consequência, a hipervolemia nos vasos sanguíneos, podendo ocasionar HAS (aumento da expansão plasmática). Esse aumento de volemia, aumentando a diurese.
Quando o carboidrato ingerido chega ao estômago, é liberado um sinal fazendo com que seja liberada insulina, que é produzida pelas células β das Ilhotas de Langerhans; isso favorece a internalização da glicose ao longo do trato intestinal, sendo estocado em vários tecidos, a fim de evitar a hipervolemia devido a sua natureza osmolar. A glicose é primeiramente metabolizado em piruvato; a partir desse ponto o piruvato pode seguir várias vias metabólicas, sendo relevante a formação e acúmulo de ácidos graxos e colesterol.
Existem, basicamente, quatro tipos relevantes de diabetes: a DM 1, a DM 2, a DM gestacional e a MODY (Maturity-Onset Diabetes of the Young). A DM 2 tem relação com insulina e os hábitos de vida. A DM 1 tem a ver com a idade e o sistema imunológico. A DM gestacional ocorre na gravidez e pode ser temporária. “DM é um conjunto de doenças nas quais há subutilização da glicose extracelular (células insulina-dependentes)”
A DM 2 é uma morbidade relacionada com o conceito de resistência periférica à insulina (RPI). A insulina tem como principal função a internalização da glicose nas células insulina-dependentes. O aumento do volume corporal (volume e quantidade celular) faz com que a quantidade usual de insulina liberada no organismo não seja suficiente para internalizar a glicose nas células. A elevação da glicose (hiperglicemia) sanguínea pode causar hiperinsulinemia, devido à tentativa do organismo em entrar em homeostase. O aumento da glicose do lúmem vascular e a hipertrofia celular faz com que não haja receptores GLUT suficientes para internalizar a glicose e queda dos fatores inflamatórios, fazendo com que o pâncreas endócrino libere mais insulina, aumentando a sua produção (hiperinsulinemia e sobrecarga das células β); esse conceito (desequilíbrio entre a quantidade de insulina e a sua eficiência em internalizar a glicose) é chamada de RPI. A RPI depende principalmente dos seguintes fatores: excesso de peso (hipertrofia do tecido adiposo), baixas quantidades de interleucinas e interferon, alta ingesta de açúcar monomérico doce.
No indivíduo referencial, a hiperinsulinemia causa hipoglicemia.
A DM 2 possui uma relação causa-efeito com a RPI, e não existe uma transmissão genética de DM 2, porém há um loci denominado DR-3 e DR-4 que expressam uma proteína “gatilho”, determinando uma chance de desenvolver DM 2 (explicado mais a frente).
A subutilização da glicose pode ser: intracelular, devido à pouca insulina, ou devido à muita insulina porém há resistência do tecido em internalizar.
A RPI está relacionada com o peso, biótipo, e estilo de via. O biótipo possui uma relação genética com a RPI, devido às chances de aumento de massa corporal, o que fará com que haja um desequilíbrio quantidade-função da insulina, causando RPI. Então, a DM 2 possui, de forma indireta, uma relação genética com a RPI, devido à relação com o biótipo.
O tecido resistivo não obedece ponderalmente aos efeitos da insulina. Os efeitos da insulina são: internalização para o músculo esquelético com função energética; e internalização no tecido adiposo para o armazenamento energético. O excesso de glicose faz com que o pâncreas libere e produza mais insulina; isso causará sobrecarga das células β pancreáticas, esgotando-as. As células β possuem informação genética para produção de insulina por determinado tempo; o aumento da excreção de insulina causam insulite. Quando os níveis de glicose e insulina se aproximam, entra em ação o conceito de RPI, causada principalmente pelo aumento do tecido adiposo e as células inflamatórias.
A zona cinzenta é caracterizada pela intolerância à glicose (VR: >99 e <126), pois o paciente já possui RPI e, se não cuidado, pode desenvolver diabetes clínica dentre 4-6 anos; essa zona favorece a abordagem do com o paciente, que possui se apresenta na fase subclínica.
O thrifty gene, ou gene pão-duro, é um gene que era bastante frequente no homem da antiguidade, ativa um gatilho de liberação de grandes quantidades de insulina, fazendo com o aumente o peso causado pela maior internalização da glicose para armazenamento de energia. Esse aumento de peso mediado pelo thrifty gene, pode ser potencializado por dois loci denominados DR-3/DR-4, expressando uma propensão à obesidade, que está relacionada diretamente com a RPI (DM subclínico). Há também interferência da leptina e da grelina, que interferem no metabolismo oxidativo da glicose (armazenamento do material). Quanto maior o metabolismo basal, maior o consumo de glicose. 
Todo o todo o processo de evolução da DM 2 demora cerca de 20 anos. O paciente pré-diabético já possui RPI, e a sua descoberta pode ser feita através da anamnese do paciente e valores aumentados de glicemia de jejum.
O teste de sobrecarga é utilizado em paciente na zona cinzenta, e a partir dele se mede os níveis de glicose e de insulina. Primeiramente, retira-se sangue com a finalidade de se medir a glicose e insulina de jejum. Após isso, o paciente ingere um liquido composto com 75 g de glicose monomérica e, após duas horas, afere-se de novo os níveis de glicose e insulina. Isso serve para exclusão do diagnóstico de diabetes, uma vez que há uma variação natural do exame.
Hemoglobina glicada é a quantidade de hemoglobina intraeritrocitária, que sofre processo de ligação com a glicose. Ela não varia com o jejum, uma vez que a membrana eritrocitária é insulina-independente. O exame de hemoglobina glicada mostra uma média dos últimos três meses da relação glicose intravascular, sendo o valor de referência < 6,5 %, funcionando como diagnóstico de exclusão de DM 2.
A redução da produção de insulina pelo pâncreas faz com que o indivíduo não consiga armazenar gordura no tecido adiposo. Quando o paciente depende de insulina exógena, ele começa a perder tecido corporal, primeiramente tecido adiposo, e posteriormente muscular. A perda de peso se dá pela incapacidade de se internalizar a glicose (que pode ser metabolizada e armazenada na forma de gordura), o que faz com que as reservas energéticas do organismo sejam consumidas.
O aumento da volemia, arteriosclerose, aterosclerose, e DM 2 (RPI) são fatores que podem levar ao paciente a desenvolver HAS.A arteriosclerose e a aterosclerose causa diminuição da elasticidade da parede arterial; a hipervolemia faz com que o sangue exerça maior pressão sobre a parede das artérias; a RPI geralmente está associada com a obesidade, e o aumento do volume corporal faz com haja do débito cardíaco aumentado (DA) em função da resistência vascular periférica (RVP)(PA=DCXRVP).
O tripé do desenvolvimento da DM é: fatores genéticas, fatores comportamentais e fatores ambientais.
A DM gestacional ocorre de forma transitória devido ao aumento de volume corporal (placenta e feto), desenvolvendo temporariamente RPI; a tendência em aumentar o peso corporal, pode fazer com que a gestante persista da DM gestacional para a DM 2. Em relação ao feto, pode ocorrer macrossomia fetal, devido ao ambiente hiperglicêmico, podendo causar hipoglicemia neonatal (o feto estava acostumado ao ambiente hiperglicêmico no seu metabolismo basal).
O DM 2 possui uma linha evolutivas. Pessoas que possuem glicemia de jejum referencial, primariamente podem ser excluídos da zona cinzenta. No caso do paciente apresentar glicemia de jejum dentro dos valores da zona cinzenta, pode fazer o teste de sobrecarga, para analisar a probabilidade do paciente do paciente possuir RPI. Esse teste possui dois efeitos: avaliar a medida da glicose basal e pós-duas horas, e insulina basal e pós-duas horas. Isso pode ajudar a medir os índices homa-beta (funcionalidade das células beta pancreáticas) e homa-ir (determinar RPI).
O diabético de ponto de se apresentar semiologicamente de duas maneiras: diabético clínico, apresentando poliúria, hiperglicemia, polidipsia e polifagia; e o subclínico, que não possui achados à anamnese e exame físico. A diminuição da glicose intracelular (hipoglicocitopenia) faz com que o centro bulbar hipotalâmico, fazendo com que a pessoa sinta fome (liberação de hormônios, como a grelina). No caso de diabetes clínico, a dificuldade de internalizar a glicose faz com que o centro bulbar hipotalâmico seja ativado, fazendo com que a pessoa sinta fome exacerbada (polifagia).
Considerando um paciente referencial que urine 2 l/dia pode eliminar até 150 mg/dia. Essa glicose vem da citólise do epitélio genitourinário, liberando o seu conteúdo celular (glicose) na urina. Aqueles que possuem glicemia > 170 mg, o excedente da glicose é eliminado por não ser reabsorvido pelos túbulos contorcidos distais (deficiência do ultrafiltrado glomerular), causando um meio hipertônicos e uma maior osmolaridade, ativando o centro hipotalâmico da sede, causando polidipsia e poliúria.
A diabetes subclínica não apresenta os sintomas do diabetes clínico. Uma pessoa com glicemia de jejum alterado pode apresentar diabetes subclínica, devido à variabilidade biológica. Há um problema com um teste de sobrecarga, o de reprodutibilidade, pois apresenta flutuação dos valores e, para evidenciar a relação glicose-insulina, necessita-se de um rigor de padronização utilizado para avaliar a glicose no organismo.
A glicemia isolada possui valor diagnóstico de 180 mg/dl, porém devido à variabilidade biológica e taxa de variação do teste, o valor referencial da glicemia isolada é de 200 mg/dl. Esse teste é utilizado para exclusão diagnóstica.
O teste de sobrecarga não pode ser feito quando o paciente apresenta valores de glicemia de jejum < 99 mg/dl e > 126 mg/dl.
Dados mostram que o Brasil não está prevenindo a DM, e sim se baseia na terapia medicamentosa, devido à falta de testes úteis, como a hemoglobina glicada.
As complicações das DM são: falha renal, neuropatia periférica, retinopatia diabética, baixa expectativa de vida, e doenças cardiovasculares. Essas patologias ocorrem devido principalmente à glicação proteica, causando uma disfuncionabilidade do tecido. A glicação da bainha de mielina periférica causa diminuição das vias aferentes (proprioceptivas), causando pé diabético e vasculopatias.
A glicose fornece pontos de partida para a gliconeogênese, lipídeos, cetogênese, CO2 + H2O. A insulina estimula a produção de lipídeos, proteínas, glicogênio. Os receptores GLUT são auxiliadores de internalização da insulina; esses receptores são produzido e transportados para a membrana em vesículas, se fundindo à membrana plasmática.
A metformina ativa a sensibilidade periférica, efeito saciógeno, e internalização da glicose (diminuição da RPI, diminuição da absorção intestinal de glicose, e inibição da gliconeogênese hepática). Isso diminui o gatilho intracelular, reduzindo a fome, reduzindo o peso.
Os fatores de risco da DM 2 são: faixa etária maior que 40 anos, histórico familiar de obesidade, etnicidade, e obesidade abdominal (intersticial, em geral homens). A gordura intersticial possui grande irrigação, feita pelo sistema porta, e produz/expressa receptores de adiponectina, leptina e grelina (produção endócrina).
A RPI é a desproporção entre a produção e a funcionabilidade da insulina, evidenciando hiperinsulinemia, HAS, AVE, doença obstrutiva periférica.