Antiepilepticos: aula

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FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS
Daniela Delwing de Lima
CONVULSÃO
• Alteração transitória do comportamento decorrente de disparo 
rítmico, sincrônico e desordenado de populações de neurônios 
cerebrais
EPILEPSIA
• Distúrbio da função cerebral caracterizado pela ocorrência 
periódica e imprevisível de convulsões
CRISES EPILÉPTICAS
• Córtex cerebral
• Crises parciais e generalizadas
CRISE PARCIAL SIMPLES
• Preservação da consciência
• Descarga começa localmente
• Sintomas: 
região 
contrações musculares involuntárias
experiências sensitivas anômalas
descargas autonômicas
efeitos sobre o humor e o comportamento
Descarga (ECG): hemisfério
CRISES PARCIAL COMPLEXA
• Comprometimento da consciência
• A maioria origina-se no lobo temporal
Epilepsias parciais
• 60% de todas as epilepsias
• Etiologia: 
• Lesão em determinada área do córtex 
(tumor, mal formação no desenvolvimento, lesão decorrente de 
traumatismo ou acidente vascular encefálico)
• Genética
CRISES GENERALIZADAS
• Ausências
• Mioclônicas
• Convulsões tônico-clônicas
• Cérebro inteiro
• Perda imediata de consciência
Epilepsias generalizadas:
• 40% do total 
• Etiologia: genética
• Epilepsia generalizada + comum: epilepsia mioclônica juvenil (10%)
• Início: segunda década de vida
• Caracteriza-se por crises mioclônicas, tônico-clônicas e com 
frequentes ausências 
• Distúrbio genético
CONVULSÃO TÔNICO-CLÔNICA
• Contração forte inicial da musculatura
• Espasmo extensor rígido
• Grito involuntário
• Respiração cessa
• Defecação, micção e salivação
• Fase tônica: 1 minuto
• Inconsciência alguns minutos
• Recuperação: mal e confuso
CRISE DE AUSÊNCIA
• Crianças
• Menos dramáticas
• O paciente subitamente cessa o que quer que esteja fazendo
- Para de falar
- Olhar fixo
- Pouco ou nenhum distúrbio motor
Recuperação: sem efeitos posteriores
• Disparo: tálamo e córtex cerebral
• descarga rítmica
canais de cálcio (T)
• fármacos (etossuximida e ácido valpróico)
CLASSIFICAÇÃO DAS CRISES EPILÉPTICAS
• Tipo de crise epiléptica: determinante na escolha do fármaco
ESTUDOS
•  atividade sináptica inibitória
•  atividade sináptica excitatória
• GABA
• GLUTAMATO
• Agentes farmacológicos …
ANTICONVULSIVANTES 
• Visam inibir descarga neuronal anômala
IDEAL: 
• Suprimir todas as convulsões
• Não causar efeitos indesejáveis
• Deixam de controlar atividade epiléptica
• Efeitos colaterais (comprometimento mínimo do SNC, anemia aplásica 
e insuficiência hepática)
Controle completo da crise: 50% dos pacientes
25%
10%
• Grau de sucesso: tipo de convulsão, causa e outros fatores
Estado de mal epiléptico: refere-se a crises contínuas interruptas
TRATAMENTO
• Monoterapia
• Politerapia
MECANISMO DE AÇÃO
• Potencialização da ação do GABA
• Inibição da função dos canais de cálcio
• Inibição da função dos canais de sódio
• Inibição liberação de glutamato
• Bloqueio receptor glutamato
FÁRMACOS
• Fenitoína, fenobarbital, carbamazepina, valproato, etossuximida
• Diazepam, clonazepam, clobazam
• Vigabatrina, Gabapentina, lamotrigina, felbamato, tiagabina, 
topiramato, zonisamida
FENITOÍNA
EFEITOS FARMACOLÓGICOS
SNC
• Atividade anticonvulsivante sem causar depressão geral do SNC
• Doses tóxicas: sinais excitatórios
MECANISMO DE AÇÃO
• Reduz intensidade e duração de convulsões
• Limita disparo repetitivo de P.A. (despolarização persistente) – medula 
espinhal
• [] 5-10 : GABA
PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS
Administração: via oral
(formas de liberação rápida e prolongada)
• 90% ligação (proteínas plasmáticas): albumina
• RN, hipoalbuminemia, urêmicos
Fármacos (interações medicamentosas): 
• valproato
• salicilatos, fenilbutazona: albumina
 [] fenitoína livre
Metabolização: oxidases 
CYP2C9/10 e CYP2C19
• Pode interferir no metabolismo de outros fármacos
(Anticoagulantes orais -varfarina)
•O metabolismo da fenitoína pode ser  ou  por competição por 
fármacos que compartilham as mesmas enzimas hepáticas
• fenobarbital
• Indução enzimática (CYP)
Contraceptivos orais (CYP3A4)
Eliminação: urina
metabolismo fenitoína característica de saturação
meia-vida plasmática 
• Baixa hidrossolubilidade
•Fosfenitoína (pró-fármaco hidrossolúvel): IV e IM 
TOXICIDADE
•Via de administração, dose e duração
•Superdosagem oral aguda
•Sinais (cerebelo e sistema vestibular)
Efeitos tóxicos (uso crônico)
•Efeitos cerebelo-vestibulares (dose)
•Alterações do comportamento
• frequência das convulsões
•Sintomas gastrintestinais
•Anemia megaloblástica
•Hiperplasia gengival
•Hirsutismo
•Feições + grosseiras
•Vertigem, ataxia, cefaléia, nistagmo
• Confusão acentuada com deterioração intelectual
•Reações de hipersensibilidade
•Efeitos endócrinos
•Hiperglicemia e glicosúria
•Osteomalacia, hipocalcemia e  FALC
•Acelera metabolismo da vitamina K
Obs.: malformações fetais (fenda palatina)
• hepatite, reações cutâneas e alterações linfocitárias neoplásicas
FENOBARBITAL
• Toxicidade relativamente baixa
• Barato
• Fármaco eficaz
• Ação anticonvulsivante máxima em doses inferiores às necessárias para 
hipnose
MECANISMO DE AÇÃO
• Potencializa inibição sináptica (GABAA)
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
Administração: oral
(completa, um pouco lenta)
Meia-vida: 50-140h
25%: urina (pH)
75%: enzimas hepáticas (CYP2C9)
• indutor das enzimas P450 hepáticas (CYP2C e CYP3A) e UGT
esteróides, contraceptivos orais, varfarina, ADTs
TOXICIDADE
• Sedação (início)
• Nistagmo e ataxia (doses excessivas) 
• Irritabilidade e hiperatividade
• Agitação e confusão
• Anemia megaloblástica
• Reações leves de hipersensibilidade
Superdosagem: coma, insuficiência respiratória e circulatória
USOS TERAPÊUTICOS
• Crises parciais
• Crises tônicos-clônicas
• Efeitos sedativos + tendência em prejudicar comportamento 
CARBAMAZEPINA
• Crises parciais e tônico-clônicas
• Dor neuropática
• Doença maníaco-depressiva
MECANISMO DE AÇÃO
• Limita disparo repetitivo de P.A. (medula espinhal e córtex 
cerebral)
PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS:
Administração: oral (lenta e erradicamente)
[] plasmática máxima: 4-8 horas (24horas)
Metabolismo: 
• CYP: 10,11 epoxicarbamazepina (limita disparo)
compostos inativos (glicuronídeos – urina)
• Conjugação
• Hidroxilação
• CYP3A4 (biotransformação)
• Indutor de enzimas microssomais hepáticas (CYP2C e CYP3A) e 
UGT
fenitoína, contraceptivos orais, varfarina, corticosteróides
TOXICIDADE
Intoxicação aguda
• Coma, irritabilidade, convulsões e depressão respiratória
• Uso crônico
• Sonolência, vertigem, ataxia, diplopia e visão turva
• Frequência das crises pode  (superdosagem)
• Náuseas, vômitos
• Toxicidade hematológica grave (anemia aplásica e agranulocitose)
• Leucopenia e trombocitopenia
• 2% (leucopenia persistente) suspensão 
• Distúrbios mentais e motores
- Retenção hídrica
- Gastrintestinais e cardiovasculares
- Anormalidades hepáticas e pancreáticas
- Reações de hipersensibilidade graves
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
• Fenobarbital, fenitoína
 metabolismo carbamazepina (indução CYP3A4)
• Carbamazepina
 biotransformação fenitoína, fenobarbital
USOS
• Crises parciais simples e complexas
• Crises tônico-clônicas
• Monitorar função hepática, pancreática, renal e parâmetros 
hematológicos
ETOSSUXIMIDA
MECANISMO DE AÇÃO
• Canais de cálcio (T)
PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS
• Administração: oral (parece ser completa)
• [] plasmática máxima: 3 horas após• Não se liga significativamente (pts plasmáticas)
25%: urina 
75%: enzimas hepáticas
Meia-vida: adultos: 40-50 horas
Crianças: 30 horas
TOXICIDADE
Queixas gastrintestinais
• Náuseas, vômitos, anorexia
Efeitos no SNC
• Sonolência, letargia, euforia, tontura, cefaléia e soluços 
• Inquietude, agitação, ansiedade, agressividade, incapacidade de 
concentração e outros efeitos comportamentais
• História prévia (transtorno psiquiátrico)
• Urticária e outras reações cutâneas
• Lúpus eritematoso sistêmico
• Eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia, pancitopenia
USOS
• Crises de ausência
ÁCIDO VALPRÓICO
MECANISMO DE AÇÃO
• Limita disparo repetitivo persistente
(córtex cerebral e medula espinhal)
• Canais de cálcio (T)
•  conteúdo de GABA no cérebro 
•  atividade (ácido glutâmico descarboxilase)
• Inibe (GABA transaminase, semialdeído succínico desidrogenase)
PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS
Administração: oral
95% (metabolismo hepático)
UGT e -oxidação
CYP2C9 e CYP2C19 (pouco)
5% (urina)
• Alguns metabólitos: atividade anticonvulsivante
TOXICIDADE
Sintomas gastrintestinais
• Náuseas, vômitos e anorexia
Efeitos no SNC
• Sedação, ataxia e tremor
• Exantema, alopecia e  apetite 
 transaminases hepáticas
• Hepatite fulminante
• Pancreatite aguda
• Hiperamonemia
• Adelgaçamento e encrespamento dos cabelos
• Efeitos teratogênicos: defeitos (tubo neural)
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Inibe metabolismo de fármacos (CYP2C9)
• Fenitoína e fenobarbital
Inibe UGT
• Lamotrigina e lorazepam
•  [] livre de fenitoína
USOS
• Crises de ausência
• Crises mioclônicas
• Crises parciais
• Crises tônico-clônicas
BENZODIAZEPÍNICOS
• Usados principalmente (ansiolíticos e hipnóticos)
Clonazepam e clorazepato (oral) 
• Certos tipos de convulsões (longo prazo)
Diazepam e lorazepam
• Estado do mal epiléptico
MECANISMO DE AÇÃO
•  inibição sináptica inibitória (GABA)
• [] diazepam e outros:  disparo persistente repetitivo
PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS
Administração
• via oral (bem absorvidos)
• IV (redistribuem – agentes altamente lipofílicos)
• [] plasmática máxima: 1 a 4 horas
• Principal metabólito diazepam: N-desmetildiazepam (agonista parcial)
• Descarboxilação rápida clorazepato: N-desmetildiazepam
• Diazepam e N-desmetildiazepam: hidroxilados (oxazepam)
Meia-vida:
• Diazepam: 1-2 dias
• N-desmetildiazepam: 60 horas
• Clonazepam: 1 dia
• Lorazepam: 14 horas
•
TOXICIDADE
• Sonolência e letargia
(50% pacientes – início)
• Tontura
• Incoordenação muscular e ataxia
• Perturbações comportamentais (crianças)
• Agressão, hiperatividade, irritabilidade, dificuldade 
concentração
• Anorexia e hiperfagia
•  secreções salivares e brônquicas
• Convulsões e estado de mal-epiléptico
• Depressão cardiovascular e respiratória (IV) + agentes 
anticonvulsivantes ou depressores centrais
USOS
Clonazepam
• Crises de ausência e mioclônicas
Clorazepato
• Crises parciais
Diazepam e lorazepam
• Estado do mal epiléptico
ANTIEPILÉPTICOS MAIS MODERNOS
GABAPENTINA
MECANISMO DE AÇÃO
• Liberação não vesicular de GABA
PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS
Administração: oral 
• Não (metabolização) 
Eliminação: urina
• Não (interações medicamentosas)
• Pró-fármaco: pregabalina
USO
• Crises parciais
TOXICIDADE
• Bem tolerada
• Sonolência, tontura, fadiga e ataxia
(resolvem-se em 2 semanas)
LAMOTRIGINA
MECANISMO DE AÇÃO
• Canais de sódio
• Inibe liberação aa excitatórios (glutamato)
FARMACOCINÉTICA
Administração: via oral
Meia-vida: 15-30 horas
• Metabolizado principalmente por glicuronidação
Fenitoína, fenobarbital e carbamazepina
•  meia-vida e [] plasmática: lamotrigina
Valproato
•  [] plasmática: lamotrigina
USOS
• Crises parciais
• Crises tônico-clônicas
• Síndrome de Lennox-Gastaut 
(distúrbio pediátrico caracterizado por múltiplos tipos de 
convulsões, retardamento mental)
TOXICIDADE
• Tontura, ataxia, visão turva, náuseas, vômitos, exantema
• Reações de hipersensibilidade
TIAGABINA
MECANISMO DE AÇÃO
• Inibe transportador de GABA (GAT-1)
• Neurônios (hipocampo):  duração sinapse inibitória
FARMACOCINÉTICA
Administração: via oral
Metabolização: hepática (CYP3A)
Meia-vida: 8 horas 
2-3 horas (fenitoína, fenobarbital, carbamazepina)
USO
• Crises parciais
TOXICIDADE
• Sonolência, tontura e tremor 
TOPIRAMATO
MECANISMO DE AÇÃO
• Canal de sódio
• Ativa canal de potássio 
• GABAA
• Receptor AMPA-cainato
• Anidrase carbônica
FARMACOCINÉTICA
• Administração: oral (rápida)
• Eliminação: urina (principalmente inalterado)
• Restante: metabolismo hepático
• Meia-vida: 1 dia
• [] plasmática: estradiol
USOS
• Terapia complementar 
TOXICIDADE
• Sonolência, fadiga e nervosismo
• Cálculos renais
• Deficiência cognitiva
• Mudança no gosto de bebidas carbonatadas
• Teratogênico
FELBAMATO
• Canais de sódio
• GABA
• Bloqueia receptor NMDA
• Efeitos colaterais: náusea, irritabilidade, insônia
anemia aplástica, hepatite
USOS
• Crises parciais e secundariamente generalizadas mal controladas
• Sídrome de Lennox-Gastaut
ZONISAMIDA
MECANISMO DE AÇÃO
• Canais de sódio
• Canais de cálcio (I)
FARMACOCINÉTICA
Administração: oral (quase totalmente absorvida)
Meia-vida: 63 horas
Eliminação: urina (85%)
• Restante: metabolismo hepático (CYP3A4)
TOXICIDADE
• Sonolência, ataxia, fadiga, nervosismo, anorexia
• Cálculos renais (1%)