Circuitos em Psicofarmacologia

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CAPÍTULO 7
Circuitos em Psicofarmacologie
a Córtex cerebral
a Áreas de Brodmann
q Áreas cerebrais funcionais
ÿ Áreas do córtex pré-frontal
ÿ Do córtex pré-frontal ao hipocampo e à amígdala
b Os planos do cérebro
ÿ Nodos de neurotransmissores
ÿ Dopamina
ÿ Noradrenalina
ÿ Serotonina
ÿ Acetilcolina
ÿ Histamina
i Conexão do todo em alças funcionais
o Circuitos corticocorticais
ÿ Circuitos corticoestriado-talamocorticais
Células piramidais como condutoras de circuitos corticais
ÿ Impulsos excitatórios que saem das células piramidais
o Impulsos inibitórios que chegam às células piramidais
ÿ Impulsos excitatórios que chegam às células piramidais
ÿ Sintonia fina das células piramidais com os impulsos de monoaminas, acetilcolina e histamina
ÿ Regulação dos "sintonizadores" de monoaminas
Resumo
Apsicofarmacologia vai alémde receptores,enzimase outras moléculas como alvos de drogas, assim
como das doenças mentais. A questão agora é:
onde, no cérebro, estão as drogas e as doenças que têm
como alvos moléculas específicas? Mais especificamente,
em que circuitos? Agora, é possível obterem-se imagens
dos circuitos de pacientesem contextos de pesquisae logoisso será também possível em contextos clínicos.
A boa-nova é que a aquisição de imagens do cérebro
está transformando os campos da psiquiatriae da psicofar-
macologia,comapromessadequeessatecnologiapoderápermitir avaliações muito mais precisas do risco psiquiá¬trico, dos circuitos cerebrais em disfunção e dos efeitos de
tratamentos não apenas sobre os sintomas, mas, também,
sobre o funcionamento cerebral. A má notícia é que o psi-
cofarmacologista moderno que deseje acompanhar a lite¬
raturada pesquisaatual e preparar-se para utilizar tais téc¬
nicasnapráticaclínicaprecisasetornar agora, nomínimo,
um neuroanatomista amador.
Vamos rever aqui os aspectos da anatomia cerebral mais
solidamente ligados aos sintomas psiquiátricos e às ações
das drogas psicotrópicas. De modo geral, isso significapôr
a ênfase no córtex pré-frontal. Essa parte da viagem pelapsicofarmacologia contemporânea pode ser até dolorosapara alguns e pode exigir que se leia este capítulo mais de
uma vez. Todavia, a recompensa decorrente do conheci¬
mento operacional de neuroanatomia é a abertura de umparadigma totalmente novo de compreensão dos transtor¬
nos psiquiátricos e de seus tratamentos; ou seja, saberemque lugar do cérebro os sintomas psiquiátricos são hipote¬ticamente mediados e,portanto, a melhor maneirade sele-
cionar e combinar drogas para reduzir sintomas dos trans¬
tornos psiquiátricos em pacientes individuais.
As diversas vias e regiões do cérebro apresentadas aqui
serão discutidas repetidamente em todo o livro e adaptadas
a transtornos psiquiátricose drogas específicos nos capítulosque versam sobre transtornos psiquiátricos individuais.
Córtex cerebral
~
-
>\A viagem anatómica de um psicofarmacologista moderno
começapelocórtex cerebral (Fig.7.1).Os neurónioscorticais
m
detalhadas, utilizaremos frequentemente desenhos em qua¬
drinhos e ícones para mostrar as coisas de maneira esque¬
mática e conceituai, porém não necessariamente com total
precisão do ponto de vista neuroanatômico.
Áreas de Brodmann /
Para o neuroanatomista mais formal, as áreas corticais são
designadas peloque é conhecido como áreas de Brodmann,
assim chamadas emhomenagemao neuroanatomista que as
descobriu há muito tempo (Fig. 7.2). Essas áreas aparecem
na literaturamodernacomo designações numéricas de áreas
de ativação pordiversas técnicas de neuroimagem funcional,
de modo que podeser útil familiarizar-se de passagem pelo
menos comas áreas de Brodmann localizadasno córtex pre¬
frontal. Não há, porém, superposição exata das áreas de
Sml'2ÁJ?aS ?8 Broc!mann- Uma das maneiras de identifica-n>se as diferentes regiões do cérebro é pelo uso das áreas debrodmann. Estas áreas são regiões do cérebro distinguíveis estru¬turalmente, porém não necessariamente de maneira funcional, ca¬da uma das quais sendo conhecida por um número específico. São
mostradas aqui uma tomada lateral (acima) e uma tomada medial
laoaixo) do cérebro, indicando-se as áreas de Brodmann.
FIG. 7.1Regiões cerebrais-chave. Esta figura é uma represen¬
tação visual simples da localização de várias regiões-chave do cór¬
tex cerebral. 0 lobo frontal compreende a área cortical anterior ao
sulco central, enquanto o córtex pré-frontal é a sub-região do lobo
frontal anterior ao córtex motor primário. Os outros lobos — parie¬
tal, temporal e occipital
— também são mostrados. As áreas au¬
ditivas estão localizadas principalmente no lobo temporal, as áre¬
as visuais estão no lobo occipital e as áreas somatossensoriais no
lobo parietal.
formam conexões ou redes com neurónios de muitas áreas
do cérebro. Essas redes corticais são consideradas os "moto¬
res" do cérebro, porque têm a capacidade de transformar
estímulos simples recebidos em produções complexas que
medeiam em última análise as funções cerebrais e os com¬
portamentos. Cada local anatómico numa rede corticalpode
ser considerado um "nodo". Podem-se agora adquirir ima¬
gens dediversos nodosnocórtex eem algumas outras áreas-
chave do cérebro, enquanto elas executam diversas funções
cerebrais oumesmo ao apresentaremdisfunção empacientes
vivos. Como funções diferentes residemem diferentes áreas
do cérebro ou, colocado de maneira mais apropriada, apre¬
sentamlocalizaçãotopográfica, é importantesaber os nomes
e os endereços de algumas áreas cerebrais-chave.
Uma representação visual simples de onde está locali¬
zado o córtex pré-frontal numa imagem realista da visão
lateral do cérebro é mostrada na Fig. 7.1. O lobo frontal
situa-se,como nãoé dese estranhar,naparte anterior, mais
especificamente, à frente do sulco central,e aárea pré-fron¬
tal é a parte do lobo frontal à frente do córtex motor pri¬
mário, localizado no giro pré-frontal. Outras áreas-chave
do córtex mostradas na Fig. 7.1 incluem os lobos parietal,
temporal e occipital. Estão também indicadas a áreavisual,
a área auditiva e a área somatossensorial.
Para se compreender melhor a localização de regiões
cerebrais-chave, muitas vezes é útil examinar as mesmas
regiões em várias representações de cérebros diferentes,
pois há variabilidade de um cérebro a outro, assim como
de um neuroanatomista a outro. Como isso pode
trante para os que procuram ter uma ideia geral da topo¬
grafia cerebral em vez de explicações neuroanatômicas
associativo
, córtex
-pré-frontal córtex visual
somatossensorial
sulco central córtexsomatossensorial
primário
(giro pós-central)
LOBO PARIETAL
córtex
córtex
auditivo primário
LOBOTEMPORAL
córtex
associativo auditivo
córtex
associativo
visual
córtex
motor primário
(giro pré-central)
LOBO FRONTAL
fissura lateral
primário
LOBO OCCIPITAL
Circuitos em Psicofarmacologia | 137
Brodmann específicas na Fig. 7.2 com as denominações
anatómicas mostradas na Fig. 7.1 ou com as divisões fun¬
cionais do córtex pré-frontal mostradas nas figuras subse¬
quentes. De fato. não há dois cérebros exatamente com o
mesmotamanho, a mesmaforma e a mesma localizaçãodas
áreas de Brodmann. e algumas tomadas deixam de mostrar
áreasembutidas sob umadobra ou umgiro em alguns cére¬
bros. Para evitar confusão, este texto utilizará basicamente
as denominações anatomofuncionais ilustradas nas figuras
subsequentes; todavia, denominações mais precisas de uso
das áreas de Brodmann encontram-se disponíveis para os
anatomistas mais informados que estejam interessados em
denominações topográficas exatas do córtex cerebral.
Areas cerebrais funcionais
w
Areas do córtex pré-frontal
A parte superior da Fig.7.3 é outra tomada lateral realista
do cérebro, com a visão medial incluída na parte inferior.
Mostra-seaquicomo a parte anterior do cérebro é separada
da parte posterior basicamente pela fissura denominada
sulco central. Ocórtexfrontal constitui toda a área à frente
do sulco central (Fig. 7.3).As partes do córtex frontal que
deixarão de ser enfatizadas neste livro são o córtex motor
primário (púrpura) e a área logo à frente dele, conhecida
como área motora suplementar (verde-claro).
Enfatizaremos aqui não apenas a região anterior às áreas
motoras—chamadadecórtex pré-frontalemostradaem ama¬
relotanto natomada lateralquanto namedial—,mas também
várias subdivisões importantes do córtex pré-frontal que
podemter funções comportamentais muito diferentes.
Córtex pré-frontal dorsolateral ""
O córtex pré-frontal dorsolateral (DLPFC) é mostrado na
áreaoval azul-esverdeada e só é visto à tomada lateral (Fig.
7.3). Esta é uma região importante do córtex pré-frontal,
cujas células piramidaiscorticais são os motoresparadiver¬
sos tipos de fiinções cognitivas, como funções executivas,
resolução de problemas e análise.
Córtex orbitofrontal
O córtex orbitofrontal (OFC) é a parte do córtex pré-fron¬
tal que se situa acima do olho em sua órbita e é visto tanto
na tomada lateral quanto na medial da Fig. 7.3 (azul). O
OFC pode regular impulsos,compulsões e motivações.
Córtex cingulado anterior
Ocórtex cingulado anterior (ACC) é a parte do córtex pré-frontal ilustrada em rosa-claro à visão medial da Fig.7.4Considera-se que apartesuperior do ACC, também conhe¬
cida como ACC dorsal, desempenha papel importante na
atenção seletiva.A parte inferior,denominadaACC ventral
ouACC subgenual, reguladiversas emoções,como depres-
FIG. 7.3A e B Regiões cerebrais-chave. Veem-se aqui váriadivisões anatómicas funcionais do cérebro relevantes para a psicifarmacologia, por meio de uma tomada lateral (A) e de uma tom;da medial (B). Ha varias sub-regiões do córtex frontal, incluindo
cortex motor primário, a área motora suplementar e o córtex pr<frontal. Este consiste de sub-regiões funcionalmente distintas. TaiÍSromínT ° orbitofrontal (OFC), visível tanto na tomad.cEnrSntÿH ?ue P0de regular imPu|sos e compulsões;!faTE O E dorsíateral <DLPF0 (tomada lateral), fundamen
mada medln n nam! ° COgnitivo: 0 córtex pré-frontal medial (to
e o córtex r nZeJS !nv°lvid0 "°Passamento das emoções
voMdo taítn n!S antenor (ACC> (tomada medial), que está en
emocionaHAfr n° neletlVa (ACC dorsal> dÿnto na regulaçãoaquSsão a fmíldlT k S 0Utras regiões zebrais enfatizadas
Para o
fue °ACC tem 3 forma de C= a>8"ns diria*para ioplhn° ™C°m°umj°eIho- Genu é o nome em lati*Sd= XPe°;úal0' 3 área d° C abaiX0 da d0bra é*
córtex
pré-frontal
córtex
orbitofrontal
córtex pré-frontal
dorsolateral
área motora
suplementar
córtex motor
primário
1 sulco
central
córtex cingulado
anterior
córtex
pré-frontal
córtex
orbitofrontal
área motora
suplementar
córtex ,
motor primário sulco
córtex frontal
ventromedial
amígdala
hipocampo
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imagenscerebrais, especialmente das áreas que se projctam
ao córtex pré-frontal ou recebem projeções deste.
São, portanto, mostrados na Fig. 7.4 três planos-padrão
para a visualização do cérebro: o plano horizontal, o plano
coronal e o plano sagilal. Pode ser útil consultar novamente
essa figura quando forem estudadas as imagens ao longo
deste livro, para lembrarque corte do cérebro que você está
examinando e como esse corte se relaciona com a orienta¬
ção do cérebro como um todo.
Pode-se também visualizar o cérebro em algumas figuras
que tentam mostrar as estruturas subjacentes ao córtex numa
perspectiva tridimensional (Fig. 7.5).As estruturas profun¬
das, como o caudado, o tálamo, o hipotálamo, os centros
monoaminérgicos do tronco cerebral (VTA, área tegumcn-
tar ventral; LC,locusceruleus;rafe), podem ser vistas aqui
através do córtex tornado transparente (Fig. 7.5).
O cérebro também podeser mostrado como uma revista
de quadrinhos, com áreas anatómicas aproximadas. Por
exemplo, 11 áreas-chave do cérebro que serão discutidas
extensamente neste texto são vistas na Fig. 7.6, com sua
localização anatómica aproximada e suas denominações.
Os comportamentos hipotéticos, supostamente regulados
porcircuitos, que passam por cada um desses 1 1 nodos em
diversas redes, estão indicados na Fig. 7.7.
1
Planos de Visualização do Cérebro /
plano horizontal
plano coronal
plano sagital
FIG. 7.4 Planos horizontal, coronal e sagital. São mostrados
aqui três planos-padrão para a visualização do cérebro: horizontal,
coronal e sagital. Cada uma dessas tomadas pode ser usada em
todo o livro, para mostrar a conectividade entre diferentes regiões
cerebrais.
ÿ
Córtex pré-frontal ventromedial
O córtex pré-frontal ventromedial, em marrom, é a área
entre o OFC e oACC ventral (Fig. 7.3); também contribui
para o processamento emocional.
Do córtex pré-frontal ao hipocampo e à
amígdala
Duasoutras áreas são mostradasnatomada medial da Fig.
7.3: o hipocampo em laranja, importante para a memória,
e aamígdalanacor vermelha, emforma de amêndoa, embu¬
tidanolobo temporalpróximoaohipocampo e muito envol¬
vida no processamento do medo.
Os planos
Os neurorradiologistas sérios sabem como cortar e dividir
o cérebro e compreendem as relações anatómicas de todos
os cortesquepodem ser efetuados através do cérebro pelas
diversas técnicas de neuroimagemdisponíveis atualmente.
O psicofarmacologista moderno deve ter alguma familia¬
ridade com as estruturas mais profundas do cérebro reve¬
ladas por essas técnicas para poder interpretar as diversas
Áreas Funcionais Importantes no Hemisfério Esquerdo
,giro cingulado
DLPFi corpo
caloso
nucleus >3
accumbens
fáiarrftr-v
—
.
hipotálamo
hipocampo
i
rOí°"
w/m Regiões cerebrais-chave em três dimensões. Estafigura mostra uma representação, até certo ponto, tridimensional?l/ní°'hT(qU,al °CÓrtex d0 hemisfério esquerdo está transpa-tr/fcw 0 qUe sejam vistas as relaÇões topográficas en-lh //JraS com? 0 caudado, o nucleus accumbens, o tálamo,IT0/!?0'3 amigdala' 0 hipocampo e os centros monoaminér-!í?l fe06! VTA| area tegumentar ventral; LC, locusceruleus; DLPFC, cortex pré-frontal dorsolateral.
Circuitos em Psicofarmacologia | 139
nudeus
cortex accumbans
pré-frontel
estriado tálamo
p-osencétato
basaJ
hbotálamo
amígdala
hipocampo
centros neuro-
transmissores
do tronco medula
cerebral espinhal
cerebelo
FIG. 7.6 Regiões cerebrais-chave em duas dimensões. Vé-se
aqui uma representação bidimensional do cérebro (tomada medial).
São indicados as localizações gerais e os nomes de onze regiões
cerebrais. As onze áreas estão ligadas por muitos circuitos de neu-
rotransmissão diferentes, relevantes para os transtornos psiquiátri¬
cos e que serão discutidos com mais detalhes ao longo de todo o
restante deste livro.
Será importante lembrar-se disso, pois alterações dos
neurotransmissores nesses locais (Fig.7.6) foram propos¬
tas hipoteticamentecomo capazes de ocasionar déficits do
processamento de informações e, consequentemente, os
sintomas específicos dos transtornos psiquiátricos indica¬
dos para cada uma dessas 11 áreas (Fig. 7.7). Da mesma
forma, os neurotransmissores em cada uma delas servem
dealvo paratratamentos comdrogas psicofarmacológicas,
que foram propostas como hipoteticamente capazes de
reduzir os sintomas por alterarem eficazmente a neuro-
transmissão nessas áreas específicas e, portanto,o proces¬
samento de informações. Ter o conhecimento hipotético
de ondeestão localizadosos sintomas de um paciente indi¬
vidual e os neurotransmissores que os regulam em áreas
cerebrais específicas pode proporcionar a base racional
para as escolhas e combinações de drogas. Esse tema será
enfatizado repetidamente ao longo de todo este manual,e
aplicaçõesespecíficasdesseprincípioserão discutidas para
cada umdos transtornos psiquiátricosespecíficos nos capí¬tulos subsequentes.
Alguns Comportamentos-chave Hipoteticamente
Ligados a Regiões Cerebrais Específicas
delírios
alucinações
prazermotora
interesses locai retransmissor crítico do PFCfunção executiva
atenção
concentração
emoções
impulsos
obsessões
compulsões
motora
fadiga
ruminações
preocupação
dor
sintomas nega'jvos
culpa
tendências suicidas
memória
vigilância
libido
fadiga
euforia
recompensa
motivação
retransmissor sensorial do o para r>{/
uioilânriR / ÿ
motora
medo
ansiedade
pânico
revivôncia
de memórias
sono
apetite
endócrino
Nodos de neurotransmissores
Vários neurónios diferentes têm o corpo celular no troncocerebral,e seus axônios fazem projeções parao córtex préfrontal e muitas outras áreas do cérebro (Figs 7 8 a 7 13)Embora haja bastante superposição entre os diversos neu
-retransmissores quanto às áreas de projeção, nenhum sis- iDopaminatema de neurotransmissão faz projeção para iq-HÿTÿ: ÿ
FIG. 7.7 Comportamentos ligados a regiões cerebrais-
chave. Alterações na neurotransmissão em cada uma das onze
regiões cerebrais mostradas aqui e na Fig. 7.6 podem levar aos
sintomas dos transtornos psiquiátricos. A funcionalidade em cade
região cerebral pode se associar a uma constelação diferente de sin¬
tomas. PFC, córtex pré-frontal; BF, prosencéfalo basal; S, estriado;
NA, nucleus accumbens; T, tálamo; Fly, hipotálamo; A, amígdala; H,
hipocampo; NT, centros de neurotransmissores do tronco cerebral;
SC, medula espinhal; C, cerebelo.
sempre para os mesmos neurónios localizados nas áreas
cerebráispara as quais eles se projetam. Apesar disso, foi
proposta a hipótese de que um néurotransmissor que seprojeta de fato para uma área específica tem a capacidadede modular o comportamento ou a função cerebral que se
associa supostamente a essa área, como está ilustrado naFig.7.7.
As vias deneurotransmissão formam os substratos mole¬culares e anatómicos que "sintonizam" os neurónios emcircuitos. Issoacontece não apenas emnívelcortical,porémtambém em todos os nodos da rede composta pelos diver¬sos circuitos corticais. Os psicofarmacologistas podemescolher racionalmente como alvos as vias e as funçõespor elas reguladas,selecionando e combinando drogas queagem sobre neurotransmissoresespecíficos, em áreas cere¬braisespecíficas de interesse, durante o tratamento de umpaciente individual. Assim, é útil saber para onde vão osneurotransmissores,assimcomoa função de cada áreacere-bral que eles inervam.
140 | Circuitos em Psicofarmacologia
pigP"8CElas seoripÿ08 dopaminérSicas são mostradas naiginampredominantemente, porém não
FIG. 7.8 Principais projeções da dopamina. Principais proje-
ções dos neurotransmissores, parte 1: dopamina. A dopamina tem
projeções ascendentes disseminadas que se originam predominan¬
temente no tronco cerebral (especialmente na área tegumentar ven¬
tral e na substância negra) e estendem-se através do hipotálamo
até o córtex pré-frontal, o prosencéfalo basal, o estriado, o nucleus
accumbens e outras regiões. A neurotransmissão dopaminérgica
associa-se ao movimento, ao prazer e à recompensa, à cognição,
à psicose e a outras funções. Além disso, há projeções diretás de
outros locais para o tálamo, criando o "sistema dopaminérgico talâ-
mico", que pode estar envolvido na ativação e no sono. PFC, cór¬
tex pré-frontal; BF, prosencéfalo basal; S, estriado; NA, nucleus ac¬
cumbens; T, tálamo; Hy, hipotálamo; A, amígdala; H, hipocampo;
NT, centros neurotransmissores do tronco cerebral; SC, medula
espinhal; C, cerebelo.
exclusivamente,noscentros de neurotransjnissão do tionco
cerebral,notadamentenaárea tegumentar ventral e nasubs¬
tâncianegra,e fazemprojeçõesparamuitas áreas cere rais,
porém não o fazem em grande escala para o cere e o ou
para amedulaespinhal. Esses neurónios regu am os mo\ 1
mentos, a recompensa, a cognição, as psicoses e ex
muitas outras funções. Demonstrou-se reoenteme
nificativa inervação dopaminérgica no tálamo. .
mente de outras vias dopaminérgicas, o sistem P
nérgico talâmico" origina-se em múltiplos locj"£\ ttalasubstânciacinzentaperiaquedutal,o mesen . >
os núcleos hipotalâmicos e o núcleo paritbraquia lateral
O sistema dopaminérgico talâmico pode con'r,ÿir
controle de informações transferidas atrav
para o neocórtex, o estriado e a amígdala e .
mente apontado como responsável pela regulação daÿati¬
vação e do sono. Não mostramos a Peq"f" deno"hipotalâmica,quese origina de uma área do cérebro deno¬
minada zona incerta; esta inerva núcleos am.gda o des e
hipotalâmicosenvolvidos nocomportamento sexual. Projeções dopaminérgicas específicas ser;»
capítulos clínicos que lidam comtrans o
específicos.
&
FIG. 7.9 Principais projeções da noradrenalina. Principais pro¬
jeções dos neurotransmissores, parte 2; noradrenalina. A noradre¬
nalina tem projeções tanto ascendentes quanto descendentes. As
projeções noradrenérgicas ascendentes originam-se principalmente
no locus coeruleus do tronco cerebral; elas se estendem para múl¬
tiplas regiões cerebrais, como se mostra aqui, e regulam humor,
ativação, cognição e outras funções. As vias noradrenérgicas des¬
cendentes estendem-se medula espinhal abaixo e regulam as vias
de dor. PFC, córtex pré-frontal; BF, prosencéfalo basal; S, estriado;
NA, nucleus accumbens; T, tálamo; Hy, hipotálamo; A, amígdala; H,
hipocampo; NT, centros de neurotransmissores do tronco cerebral;
SC, medula espinhal; C, cerebelo.
Noradrenalina
As principais projeções da noradrenalina estão ilustradas
na Fig.7.9; originam-se principalmente no centro de neu¬
rotransmissão do tronco cerebral chamado de locus coe¬
ruleus,embora algumas delas tenham origem também no
sistema celular noradrenérgico do tegumento lateral, tam¬
bém situado no tronco cerebral. Elas regulam o humor, a
ativação, a cognição e muitas outras funções. Projeções
espinhais originam-se nos corpos celulares noradrenérgi-
cos, nas partes inferiores (caudais) do centro de neurotrans¬
missão do tronco cerebral e regulam as vias de dor. Vias
noradrenérgicas ascendentes se originamao longoda parte
média e da extremidade superior (rostral) dos centros do
tronco cerebral, e suas projeções terminam difusamente
por todo o cérebro, incluindo muitos dos mesmos locais
nos quais terminam as vias serotoninérgicas; há, porém,
poucas projeções noradrenérgicas para o estriado/nucleus
accumbens (comparar com Fig. 7.10).
Serotonina
As principaisprojeções serotoninérgicas são mostradas na
Fig. 7.10; elas chegam de vários aglomerados em núcleos
Circuitos em Psicofarmacologia I 141
FIG. 7.10 Principais projeções da serotonina. Principais proje-
ções dos neurotransmissores, parte 3: serotonina. Assim como a
noradrenalina, a serotonina tem projeções tanto ascendentes quanto
descendentes. As projeções serotoninérgicas ascendentes originam-
se no tronco cerebral e estendem-se a muitas dentre as mesmas
regiões das projeções noradrenérgicas, com projeções adicionais
ao estriado e ao nucleus accumbens. Essas projeções ascendentes
podem regular humor, ansiedade, sono e outras funções. As pro¬
jeções serotoninérgicas descendentes se estendem para baixo no
tronco cerebral e na medula espinhal; elas podem regular a dor. PFC,
córtex pré-frontal; BF, prosencéfalo basal; S, estriado; NA, nucleus
accumbens: T, tálamo; Fly, hipotálamo; A, amígdala; H, hipocampo;
NT, centros de neurotransmissores do tronco cerebral; SC, medula
espinhal; C, cerebelo.
discretos do tronco cerebralnocentro de neurotransmissão
do troncocerebral. Os núcleos superiores (rostrais) incluem
tanto a rafe dorsal quanto a medial, assim como o núcleo
linear e a rafe pontina. Elas inervam difusamente muitas
das áreas cerebrais indicadas, incluindoo cerebelo,e regu¬
lamgrandevariedade de funções, como humor,ansiedade,
sono e muitasoutras. Os núcleos serotoninérgicos inferio¬
res (oucaudais) compreendem a rafe magna, a rafe pálida
e a rafe obscura e têm projeções mais limitadas para o
cerebelo, o tronco cerebral e a medula espinhal, onde
podem regular as vias de dor.
Acetilcolina
L— ... - , j
Doisconjuntos deprojeções da acetilcolina são mostrados
na Fig.7.11, provenientes do centro de neurotransmissão
do tronco cerebral, e na Fig.7.12, originários do prosen¬
céfalo basal. Não são visualizados alguns dos corpos celu¬
lares colinérgicos, incluindo os do estriado e alguns do
tronco cerebral que inervamneurónios oculomotores e neu¬
rónios pré-ganglionares autonômicos. São mostrados na
Fig. l||gj os neurónios colinérgicos que se originam no
centro de neurotransmissão do tronco cerebral e seguem
próximos aosneurónios monoaminérgicos (Figs.7.8 a7.10)
para inervar muitas áreas cerebrais; eles podem regular a
Importantes neurónios colinérgicos no prosencéfalo basalprojetam-se para o córtex, o hipocampo e a amígdala.
FIG. 7.12 Principais projeções da acetilcolina através do pro¬
sencéfalo basal. Principais projeções dos neurotransmissores,parte 5: acetilcolina via prosencéfalo basal. Os neurónios colinérgi¬
cos que se originam no prosencéfalo basal fazem projeção para o
córtex pré-frontal, hipocampo e amígdala; considera-se que estejam
envolvidos na memória. PFC, córtex pré-frontal; BF, prosencéfalo ba¬
sal; S, estriado; NA, nucleus accumbens; T, tálamo; Hy, hipotálamo;A, amígdala; H, hipocampo; NT, centros de neurotransmissores dotronco cerebral; SC, medula espinhal; C, cerebelo.
FIG. 7.11Principais projeções da acetilcolina através do tron¬
co cerebral. Principais projeções dos neurotransmissores, parte 4:
acetilcolina via tronco cerebral. As projeções da acetilcolina que se
originam no tronco cerebral se estendem a muitas regiões cerebrais,
incluindo o córtex pré-frontal, o prosencéfalo basal, o tálamo, o hipo¬
tálamo, a amígdala e o hipocampo. Essas projeções podem regular
ativação, cognição e outras funções. PFC, córtex pré-frontal; BF, pro¬
sencéfalo basal; S, estriado; NA, nucleus accumbens; T, tálamo; Hy,
hipotálamo; A, amígdala; H, hipocampo; NT, centros de neurotransmis¬
sores do tronco cerebral; SC, medula espinhal; C, cerebelo.
Projeções Colinérgicas que Partem do Prosencéfalo Basal
142 I Circuitos em Psicofarmacologia
ativação, a cognição e muitasoutras funções. Quatro peque¬
nos núcleos no tronco cerebral suprem essa inervaçãocoli-
nérgica ascendente.
Umsegundo e talvez mais proeminente local de corpos
celulares colinérgicos que inervam o cérebro tem origem
no complexo de núcleos do prosencéfalo basal (Fig.7.12).
Isso inclui a área designada como núcleobasal,ou às vezes
como nucleus basalis (de Meynert), assim como o núcleo
septal medial e a faixa diagonal (tudo isso indicado como
BF
—
de basalforebrain —, para prosencéfalo basal, na
Fig. 7.12). Considera-se que essas fibras colinérgicas
desempenhem papel proeminente na memória.
Conexão do todo em alças funcionais
Histamina 1
0 último conjunto de vias de neurotransmissão ilustrado
aqui é o da histamina (Fig.7.13). Esse interessante neuro-
transmissor se origina em pequena e única área do hipo-
tálamo, conhecida como núcleo tuberomamilar (TMN),
que também faz parte do "interruptor de sono-vigília" e
exerce, portanto, papel importante na ativação, na vigília
eno sono. O TMN éumpequeno núcleo bilateral que for¬
neceestimulação histaminérgicaa muitas regiões do cére¬
bro e à medula espinhal.
Projeções Histaminérgicas que Partem do Hipotálamo
O centro histaminérgico situa-se no hipotálamo
(TMN, núcleo tuberomamilar), que envia impulsos a
muitas regiões cerebrais e à medula espinhal;
flG. 7.13 Principais projeções da histamina. Principais pro¬jeções dos neurotransmissores, parte 6: histamina. Os neurónioshistaminérgicos se originam no núcleo tuberomamilar do hipotála-
1110 e fazem projeção amplamente para todo o cérebro e até para
a medula espinhal. A histamina está envolvida predominantemente
"osono e navigília. PFC, córtex pré-frontal; BF, prosencéfalo basal;S, estriado; NA, nucleus accumbens; T, tálamo; Hy, hipotálamo; A,
amígdala; H, hipocampo; NT, centros de neurotransmissores dotronco cerebral; SC, medula espinhal; C, cerebelo.
Circuitos corticocorticais
!omo mencionamos anteriormente, os circuitos corticais
constituem os motores da expressão comportamental e fun¬
cional do cérebro. Tais circuitos processam informações e
então agem com base nelas, conectando os neurónios em
alças funcionais. Um tipo de alça funcional é o circuito do
córtex para o próprio córtex, no qual uma parte do córtex
fala com outra, interação dita corticocortical (Fig. 7.14A).
Porexemplo, células piramidais numaparte do córtex pré-
frontal estabelecem conexão com células piramidais em
outra parte do córtex pré-frontal. Essas conexões utilizam
um impulsoglutamatérgico através do axônio de umacélula
piramidalque vai diretamente à árvore dendrítica de outra
célula piramidal.
Ambas as áreas corticais podem ser "sintonizadas" por
estímulos provenientesde baixo, isto é, dos centros de neu¬
rotransmissão que inervam essas mesmas células pirami¬
dais (Fig. 7.14B). Isso exemplifica como os circuitos per¬
mitem a um neurotransmissor não apenas influenciar dire¬
tamente o neurônio como também — em virtude das cone¬
xões neuronais do circuito — afetar um terceiro neurônio
pormeiode um intermediário. Ou seja, o impulso da dopa-
mina azul que chega à área 1 do córtex pré-frontal (PFC)
naFig.7.14Bnão apenas influencia diretamente essa área,
tornando-a simbolicamente azul, mas também tem impacto
indireto sobre a área 2 do PFC, através das conexões entre
as áreas 1e 2. Do mesmo modo, o impulso da acetilcolina
rosada influenciadiretamente a área 2 do PFC, tornando-a
simbolicamente rosa, porém esta influencia também indi-
retamente a área 1do PFC.
Alguns dos mais importantes circuitos e conexões cor¬
ticocorticais que envolvem o córtex pré-frontal são mos¬
trados na Fig. 7.15. Nem todas as áreas têm interaçõesbilaterais e robustas. Por exemplo, o DLPFC tem conexõesd.retas relativamente escassas com estruturas límbicascomo a amígdala e o hipocampo.Algumas áreas cerebrais,portanto, tem de passar por umasegunda área para influen-
'2 T3"- as interaçõescorticocorticais são dis-
-
SlnfS"!,!1°i0mas rrátricos específicosÿaÿao medo, «encto, memória, resolução de pro¬blemas, impulsos e emoções -nos cÿMoTsobríos"transtornos psiquiátricos específicos.
Circuitos corticoestriado-talamocorticais
rSTr"'!lUÍl0iCOrtÍCaí ÍmP°nanteé conhecido como "alça
riHtn npr ? Ça co"lcoes,nad°-Ialamocortical. Esse cir-ixo'Vn',nrUC '"fo»ões se-iam enviadas "corrente
sobre crTmi-! do có«ex, mas o córtex obtémfeedback
7 16a!" o *SSaS mforma?0es foram processadas (Fig.S°Cte.ftaIaIse projeta para o complexo
—
emse8uida para o tálamo. Tantooestriado quantoes ao organizados topograficamente de modo a
Circuitos em Psicofarmacologia | I43
Interações Corticocorticais
nodos de
neurotrans
missores
L2
_
_
__
.7.14 Interações corticocorticais. As informações provenientes de diferentes regiões cerebrais são processadas
e trazidas por
rconexões neuronais que formam alças funcionais, ou circuitos. Um tipo de alça funcional é o circuito do córtex
para o próprio cór-
......• --J
--------
octímnlnc nrnupnientes dos nodos
FIG.
interconexões neuronais que Tormam aiças lunciuiidib, uu LIH.UHU3. um v-v. - - -
tex, ou interação corticocortical (A). As interações corticocorticais também podem ser mediadas por estímulos provenientes dos nodos
de neurotransmissores (B). Como é visto no painel B, as projeções dopaminérgicas modulam diretamente a atividade na área 1do córtex
pré-frontal — ilustrada como esta área se tornando azul —, ao mesmo tempo em que modulam indiretamente a atividade na área 2 do
PFC através de sua interação com a área 1. Da mesma forma, as projeções colinérgicas modulam diretamente a área 2 — mostrada co¬
mo esta área se tornando rosada — enquanto modulam indiretamente a área 1.
Nodos de Neurotransmissores
Influenciam Nodos Corticais Pré-frontais
-
..
'ÿ-••ÿ>V/-irortinais
interagir unicamente com áreas específicas do córtex.A
alça que atravessao estriado podeter umasinapse em outra
partedo complexo estriado antes dedeixá-lo parase dirigir
ao tálamo. Este redireciona-se de volta à área original do
córtex pré-frontal, às vezes diretamente de volta à célula
piramidal original.
Alguns Circuitos e Conexões Importantes
que Envolvem o Córtex Pré-frontal
Usneurotransmissores icmu»upuuumuaui.3ul.jumuv..
alças CSTC,pois muitos deles inervam todos os três
níveis dessa alça (Fig. 7.16B). Vê-se aqui o exemplo das
projeções serotoninérgicas que se originam em seus nodos
de neurotransmissores do tronco cerebral e inervamo tálamo.
o complexo estriado e o córtex pré-frontal. A liberação de
serotonina na alça CSTC torna simbolicamente amarelas
todas as três áreas, com a inibição da saída de impulsos de
todos os três níveis indicada por linhas pontilhadas unindo
a alça CSTC na Fig. 7.16B. Isso contrasta com a influênciadaserotonina amarela sobreessas áreas cerebrais e os impul¬
sos plenamente funcionais na alça CSTC na Fig. 7.16A.Uma ideia de como as alças CSTC poderiam aparecer
numcérebro tridimensional no qual se pode ver através do
cortex está ilustradanasFigs.7.17a7.21.Cada uma delasserve como exemplo do princípio de representação topo¬gráfica da função. Na Fig.7.17, portanto, o motor corticalesta no córtex pre-frontal dorsolateral (DLPFC), que seprojeta para a parte superior (rostral) do caudado no com¬plexo estriado, em seguida ao tálamo, e diretamente devolta ao DLPFC. Alças como esta regulam supostamenterunçoes executivas, resoluções de problemas e tarefas cog¬nitivas como a representação e a manutenção de objetivos.bem como a alocaçâo de recursos de atenção voltados adiversas tarefas.
Todavia, o mesmo tipo de alçacomorigemnosiroM"'fiv-,
™
a'"enor dorsal (ACC) modula uma função cogni;Ii:!"f °.especifica: a atenÇão seletiva. O ACC dorsalavana lunçoes como o automonitoramento de desempenho-
DLPFC*
FIG. 7.15 Circuitos corticocorticais-chave. Veem-se aqui vários
circuitos corticocorticais pré-frontais importantes. 0 córtex cingula-
do anterior (ACC) tem interações corticocorticais com o córtex pré-
frontal dorsolateral (DLPFC) e o córtex orbitofrontal (OFC). Este, por
sua vez, tem interaçõescorticocorticais como hipocampo. 0DLPFC
tem apenas escassas conexões com a amígdala e o hipocampo.
144 I circuitos em Psicofarmaeologia
ciar as
níveis
córtex
pré-frontal
complexo
estriado
tálamo
nodosde
neurotrans-
mtssores
córtex
pré-frontal
complexo
estriado
tálamo
-
íyv
Alça Corticoestriado-Talamocortical (CSTC) Nodos de Neurotransmlssores
que Influenciam as Alças CSTC
e Suas Interações
FIG. 7.16 Alça corticoestriado-talamocortical. Um circuito importante é a alça corticoestriado-talamocortical (CSTC). 0 córtex pré-
frontal faz projeção para o complexo estriado, que se projeta para o tálamo, que faz feedback para o córtex pré-frontal (A). A alça CSTC
pode ser modulada por nodos de neurotransmissores que se projetam para o córtex, o estriado ou o tálamo (B). No painel B, a serotonina
faz projeções para todas as três regiões (representadas pelas três regiões se tornando amarelas), inibindo o impulso de volta (indicado
por linhas pontilhadas unindo as regiões).
i - , A» r
r- rv -N \ 1 çc'1 ÿ > 1 '_
___
_ - • \
Alça CSTC Hipotética para,Funções Executivasÿ, ÿ . - A
___
'I >
DLPFC
—
ÿ Estriado —>• Tálamo —ÿ DCPFC
NG- 7.17 Alça corticoestriado-talamocortical: função executiva. Há muitas alças corticoestriado-talamocorticais (CSTC) cdendo da região pré-frontal envolvida e também do local no estriado e no talamo para o qual os neurónios se proietem Esta ieur-tra a alça CSTC hipotética para as funções executivas, envolvendo o cortex pré-frontal dorsolateral (DLPFC) e a parte rostral (supericaudado no complexo estriado.
Circuitos em Psicofarmacologia | 145
1
Alça CSTC Hlpotóllcn pnrç AtonçAo Vi
ACCDoraol -> Pnrto Inferior do Estriado —ÿ Trtlnmo - ACC
ÿ>
FIG. 7.18 Alça corticoestriado-talamocortical: atenção. A aten¬
ção é modulada hipoteticamente por uma alça corticoestriado-tala¬
mocortical (CSTC) que se origina no córtex cingulado anterior (ACC)
e projeta-se para a parte inferior do estriado, em seguida ao tálamo
e de volta ao ACC dorsal.
Nesse caso. uma célula piramidal, agora do ACC dorsal,
faz projeçãopara umapartediferentedocomplexoestriado,
próximo it parte inferior (ou ventral) dele, projetando-se
em seguida para uma área diferente do tálamo, e de volta
ao ACC dorsal (Fig. 7.18).
Ainda uma terceira alça CSTC é mostrada na Fig. 7.19,
com o motor da célula piramidal situado na parte subge¬
nualou ventral doACC e projetando-se então para a parte
do complexo estriado denominada nucleus acciimbens;a
partir daí, ela se estende até o tálamo e volta então ao ACC
subgenual (Fig.7.19).Essaalça regulasupostamente emo¬
ções, incluindo depressão e medo.
Uma quarta alça CSTC está representada na Fig. 7.20,
começando pelo impulso piramidal que vai do córtexorbi-
tofrontal atéaparte ventral do nácleo caudado nocomplexo
estriado, ao tálamo e de volta ao OFC. As alças corticaisdessu área cerebral parecem regular a impulsividade e a
compulsividade. "—
alçn CSTC tem início na ân'"sun onwnmr.„
"jMIaL]2L<LJruu.t(il,faz projeção
seguida ao tálamo e volta ao córtex pié-fmntal (Fig 7 21)Essas alças podem modular comjxmÿ,moScomohiperauvidade. agitação psicomotora e retaixlo psicomotor.
146 | Circuitos em Psicofarmacologio
As alças CSTC são um exemplo muito bom de como0s
motores corticais não apenas estimulam estruturas neuro.
nais em lodo o cérebro, recebendo ao mesmo tempofee<i.
back dessas estruturas, mas também de como funções dífe.
rentes são reguladas pordiferentes áreas topográficas cere.
brais. Uma área do cérebro não regula necessariamente
apenas uma função, e uma função qualquer não é neces$a.
riamente regulada por apenas uma área cerebral específica.
Todavia, é útil considerar essas noções da topografia cere¬
bral ao examinarem-se imagens funcionais do cérebro de
pacientes e seus sintomas específicos.
ÍCCélulas piramidaisjeomo condutoras de
circuitos corticais
Cada uma das alças CSTC mostradas nas Figs. 7. 17 a 7.21
começa e termina"numa célula piramidal do córtex. Como
as células piramidais movem o rnotor dos circuitos corti¬
cais. influenciar esses neurónios por meio de drogas que
alteram os impulsos de neurotransmissão que chegam a
essas células e saem delas exerce papel criticamente impor¬
tante na psicofarmacologia. Portanto, é útil conhecer um
pouco a respeito do que regula esses interessantes e inco-
niuns neurónios corticais.
Alça CSTC Hipotética para "Emoções',-
ACC Sub.qenual
—
>ÿ Nucleus Accumbens —ÿ Tálamo — Córtex
FIG. 7.19 Alça corticoestriado-talamocortical: emoção. A emo¬ção é modulada hipoteticamente por uma alça corticoestriado-tala¬
mocortical (CSTC) que se origina no córtex cingulado anterior (ACC)
ventral, ou subgenual, e faz projeção para o nucleusaccumbens, em
seguida para o tálamo e de volta para o ACC subgenual.
TálamoCaudado
Alça CSTC Hipotética
OFC —ÿ Parte Inferior do
FIG. 7.20 Alça corticoestriado-talamocortical: impulsividade. Impulsividade e compulsividade estão associadas à alça corticoes-
triado-talamocortical (CSTC) que envolve o córtex orbitofrontal, a parte inferior do caudado e o tálamo.
Alça CSTC Hipotética para actividade Motora
Córtex Motor Pré-fronta! Putâmen (Estriado Lateral) ->ÿ Tálamo ->ÿ Córtex
pIG.7.21Alça corticoestriado-talamocortical: ÿidade motora A atiyidade motora, como a hiperatividade e a agitação psicomo¬tora ou o retardo psicomotor, pode ser modulada pela alça corticoestriado-talamocortical que vai do córtex motor pré-frontal ao putâmen(estriado lateral), ao tálamo e de volta ao cortex motor prefrontal.
Circuitos em Psicofarmacologia | 147
Impulsos excitatórios que saem das células
piramidais"
Lembre-se de que as células piramidais foram discutidas
no Cap.1 e têm a forma de pirâmide triangular, cada uma
delas possuindo um dendrito apical espinhoso extensa-
mente_ramificado e dendritos basais mais curtos, assim
como umúnico axônio emergindo do polõ"5ãsal do corpo
celulaciFigs. 1.2A, B e 1.22 a 1.25).
O córtex éconstituído de umasérie de camadas oujâmi-
nas e as células piramidaisestão localizadasernçjuatro das
.seis lâminas corticais (Fig. 7.22). Para onde se destina o
impulso da célula piramidal depende de sua localização
nas lâminas corticais. Assim, os impulsos corticocorticais
são provenientes de células piramidais localizadas na
lâmina2 ou 3 (Fig. 7.22). Por outro lado, os impulsos cor¬
ticais da lâmina 5 movem o motor das alças CSTC em
direção ao estriado.
Ainda outros circuitos corticais se originam em neuró¬
nios piramidais da lâmina 5,que se projetam para o tronco
cerebral, ou em neurónios piramidais da lâmina 6, que
fazem projeção para o tálamo (Fig. 7.22). O neurotrans-
missor responsável pelos impulsos que saem de muitos
neurónios piramidais é o glutamato.
Impulsosjnibitórios que chegam às célulaspiramidais
Os neurónios piramidais no córtex recebem também mui
tos impulsos de diversas áreas cerebrais. Aqueles que che.
gam de interneurônios inibitórios GABAérgicos vizinhos
são mostrados naFig.7.23.As estruturas desses neurónios
são também descritas no Cap. 1 e são mostradas aqui com0
neurónios em cesto na Fig. 1.3A e B,como neurónios em
buquê duplo na Fig. 1.4A e B e como neurónios em çan.
dejabro na Fig. 1.7A e B.Agora vemos esses mesmos neu-
rônios funcionando como interneurôniosGABAérgicosno
córtex, inervando neurónios piramidais corticais com seus
impulsos inibitórios (Fig. 7.23). Assim, um neurônio em
cesto vermelho é mostrado na Fig. 7.23, à esquerda, com
impulsos GABAérgicos inibitórios que chegam ao corpo
celular,ousoma,do neurôniopiramidal.Napartesuperior
da Fig. 7.23, vê-se um neurônio em buquê duplo azul, for¬
necendo impulsos inibitórios GABAérgicos para a extre¬
midade de um dendrito apical no neurônio piramidal. Há
até mesmo um segundo neurônio em buquê duplo azul à
direita, inibindo o neurônio em buquê duplo à esquerda
(Fig. 7.23). Esse arranjo tem o efeito final de "injbjrjnni-
bição", oude "desinibição"do neurônio piramidal,como
Impulsos que Deixam os Neurónios Piramidais Corticais
lâmina
O-
-
yÿ
© y?
substância branca
outras glu
tronco cerebral
áreas corticais estriado
FIG. 7.22 Impulsos que partem dos neurónios piramidais cortiÿi. a , —-'num neurônio piramidal do córtex. Essas células piramidais estSní«qs' - *
a,ças corticoestriado-talamn™ÿ ÿ • «,
a direção em que elas enviam o impulso. Neurónios Dimming Jl? as em diversas lâminas n.i „ co,rtlcais começam e terminam
ÿairaic- n<; localizados na lâmina 5 enviam c°rticais localizados nas™minófo°i!?adas' do córtex- 0 <lue influen'
------
!.......mi, uu camadas, do córtex, o que intiueucia a UIICV" h~
—
y geuiuiHus piramidais corticais localizados nas lâminas 2 e 3 enviam impulsos a outras are¬as corticais; os localizados na lamina 5 enviam impulsos para o estriado e o tronco cerebral; e aqueles na lâmina 6 enviam impulsos aotálamo. 0neurotransmissor de todos os neurónios piramidais corticais é o,glutamato.
148 I Circuitos em Psicofarmacologia
Impulsos
que
para os
Chegam
Neurónios Piramidais Corticais
Através de Interneurônios
GABA
GABA
GABA
GABA
v
GABAGABA
GABA GABA
4
potente controle sobre os impulsos que deixam a célula
piramidal, possivelmente até determinando se esse axônio
piramidal emitirá ou não um potencial de ação. Pode-se
ver logo que há muitas oportunidades para se exercer con¬
trole inibitório sobre um neurônio piramidal em seu trajeto
através do córtex e que a presença ou ausência de tônus
GABAérgico sobre o neurônio piramidal pode ter profunda
influência sobre a capacidade de essa célula piramidal cor¬
tical servir como impulsionador do motor cortical que
giu
FIG. 7.23 Impulsos que chegam aos neurónios piramidais
corticais através de interneurônios. Os neurónios piramidais
corticais recebem estímulos de muitas áreas cerebrais diferentes.
Estão ilustrados aqui diferentes tipos de interneurônios inibitórios
GABAérgicos: um neurônio GABAérgico em cesto (vermelho, à es¬
querda), fornecendo impulsos inibitórios ao soma do neurônio pira¬
midal; um neurônio GABAérgico em candelabro (verde, abaixo), for¬
necendo impulsos inibitórios ao cone axônico; e dois neurónios em
buquê duplo (azul, à direita), fornecendo impulsos inibitórios a um
dendrito do neurônio piramidal. 0 neurônio em buquê duplo da es¬
querda fornece impulsos inibitórios diretos ao neurônio piramidal;
entretanto, ele próprio é inibido pelo neurônio em buquê duplo da
direita que, portanto, inibe a inibição
—
ou desinibe
—
das ações
do neurônio em buquê duplo da esquerda.
segundo neurônio em duplo buquê cancelando assim o
efeito do impulso inibitório do primeiro neurônio. Final¬
mente, um neurônio em candelabro verde inerva o seg¬
mento inicial do axônio, também conhecido como cone
axônicodôneurôniopiramidal(Fig.7.23). Como foi expli¬
cado no Cap. 1, esse tipo de impulso GABAérgico inibi¬
tório do neurônioem candelabro para ocone axônico exerce
ÿ ÿÿministra os programas comportamentais do cérebro.
Impulsos excitatórios que chegam às
células piramidais
Os neurónios piramidais corticais também recebem muitos
impulsos excitatórios, vindo fazer sinapse predominante¬
mente com os dendritos apicais (superiores) e utilizando o
neurotransmissor excitatório glutamato (Fig. 7.24). Esses
impulsos se originam em outras áreas corticais (impulsos
corticocorticais) e do tálamo (impulsos corticotalâmicos),
todos eles utilizando glutamato como neurotransmissor. E
fácil ver, portanto,como o neurônio piramidalcortical pode
ser excitado por esses impulsos glutamatérgicos de longa
distância, mostrados na Fig. 7.24, ou inibido por impulsos
GABAérgicos de curta distância, mostrados na Fig. 7.23.
Sintonia fina das células piramidais
com os impulsos de monoaminas,
acetilcolina e histamina
Se o glutamato e o GABA exercem efeito mais de "liga-
desliga" sobre os neurónios piramidais, as"mõh~õãminas e
outros neurotransmissores podem exercer predonunãnte-
mente uma ação de "sintonia fina" sobre as células pira¬
midais. Estão também ilustrados na Fig. 7.24 impulsos
provenientes de vários outros centros neurotransmissores
—
como os das monoaminas dopamina, noradrenalina e
serotonina, bemcomo de outros neurotransmissores-chave
como acetilcolina e histamina. Eles fazem sinapse aqui,
com os dendntos basilares, mas também fazem sinapses
com os dendritos apicais. Esses impulsos de neurotrans¬
missores específicos podem ser excitatórios ou inibitórios,
subtipo de receptor
especifico que se expressam nacélula piramidal PmrWr.
minada sinapse. Mais comumente, porém, suasliçõèi~são
mais sutis do que apenas ligar ou desligar o neurônio.Mais especificamente, as monoaminas podem ser par-ticularmente úteis para otimizar os impulsos aue deixam
os neurónios piranu3ãis~Tstn é Hrrnn-tnn-h-
os múltiplos impulsos competidores surgem todos ao
mesmo tempo e podem ser interpretadas como se fossem
apenas "ruídos" (Fig. 7.25A). Todavia, níveis graduadosde impulsos rnonoaminérgicos podem "sintonizar" o neu-
rônio piramidal em um sinal que ele deve priorizar, ao
mesmo tempo que permite que ele ignore outros sinais-
competidores (Fig 7.25B). Refere-se a isso como intensi-
Circuitos em Psicofarmacologia | 149
outros centros
de neurotrans-
missores
centros de
monoaminas do
tronco cerebral
tálamo
Impulsos que Chegitíiÿaos Neurónios Piramidais Corticais
F1G. 7.24 Impulsos que chegam aos neurónios piramidais corticais. São mostrados aqui diferentes impulsos que chegam aos neu¬
rónios piramidais corticais. Projeções excitatórias glutamatérgicas do tálamo e de áreas corticais fazem sinapse com dendrites apicais,
enquantomonoaminas e outros neurotransmissores fazem sinapse com dendrites basilares (mostrados) e também com dendrites apicais.
Essas projeções de neurotransmissores podem ser inibitórias ou excitatórias, dependendo do neurotransmissor e do receptor envolvido;
no entanto, suas ações podem ser mais sutis do que aquelas do GABA e do glutamato.
sinais de múltiplos impulsos para
os neurónios piramidais corticais
múltiplos sinais competidores
impulsos dos neurotransmissores podem
"sintonizar" os neurónios piramidais
corticais, aumentando o sinal e diminuindo
o ruído (melhorando a razão sinal-ruído)
B ÿsintonia''aumenta a razão sinal-ruído
RG.7.25 Razão sinal-ruído. Os neurónios piramidais corticai<; rprphom r; • ú
'(A). Os impulsos das monoaminas podem "sintonizar" os neurónios piramicEkS ?Pl°?Í 'mpulsos c°mpetidores, formando o "ruídorizado, aumentando-se esse sinal e diminuindo-se os outros (isto é o m rinf Cortlcais' 'densificando um sinal específico que deve ser
'
~em outras Palavras, aumentando a razão sinal-ruído («ÿ
150 | Circuitos em Psicofarmacologia
I
FIG. 7.26 Funções dos neurónios piramidais e estimulação dos
receptores. Os receptores podem ser estimulados tanto insuficiente¬
mente como excessivamente. Ê necessário encontrar-se o grau ótimo
de estimulação dos receptores para o ajuste ótimo da razão sinal-ru-
ido. Isso significa que, em alguns casos, a neurotransmissão precisa
ser aumentada, mas, em outros, ela pode ter de ser diminuída.
ficação do sinal e diminuição do ruído ou como aumento
da razão sinal-ruído.
Assim como ao se afinar a corda de um violão, mais
nemsempre é melhor (Fig. 7.26). Istoé,o impulso do ncu-
rotransmissor com o fim de estimular o receptor pode oti-
mizar o funcionamento do neurôniopiramidal,porémape¬
nas até certo ponto. Tensão excessiva na corda do violão
pode fazê-la soar tao desafinada quanto uma tensão dema-
Dois Locais Moleculares Criticamente
Importantes para a Eficiência
dos Circuitos Corticals
siadnmcntc pequena. O mesmo é aparentemente válido
para neurotransmissores como a dopamina. em que se
encontrar o grau ótimo dc estimulação do receptor é o que
é necessário para a sintonia ótima da razão sinal-ruído.
Portanto, para se ter a sintonia ótima. alguns neurónios
"desafinados" necessitam de mais neurotransmissores e
outros de menos (Fig. 7.26).
Regulação dos "sintonizadores" de monoaminas
Eneontram-se na Fig. 7.27 dois dos reguladores-ehave que
ajudam a estabelecer o tonus do neurôniopiramidal— quais
sejam, os transportadoras pró-sinápticos de monoaminas e
tis enzimas calabólicas para sua degradação. Ê interessante
notar que o controle genético desses reguladores de mono¬
aminas também ateta profundamente a eficiênciado proces¬
samento de informações: há dois exemplos disso que agora
podem ser mensurados em pessoas vivas que apresentam
transtornos psiquiátricos. Refere-se aqui aos resultados das
neuroimagens de variantes dos genes do transportador de
serotonina (SRRT) e daenzima metaboli/adorade dopamina
(catecol-O-metil transferase). Ambas sao discutidas exten¬
samente em diversos capítulos que versam sobre- imagens
em genética e em diferentes transtornos psiquiátricos.
Resumo
A psieofarmacologia moderna está sendo transformada
pelo mapeamento sistemático dos sintomas psiquiátricos
em regiões cerebrais especificas e pela capacidade de se
adquirirem imagens dessas regiões c de suas funções ou
disfunções nos pacientes.Os neurónioscorticaisestão liga¬
dos a muitosoutros neurónios, formando circuitos corticais
que servem como motores para as funções cerebrais. O
córtex pré-frontal é particularmente importante para os
comportamentos, com o funcionamento executivo locali¬
zado no córtex pré-trontal dorsolateral, a atenção seletiva
nas partes dorsais do cingulado anterior, a impulsividade
no córtex orbitofrontal, as emoções no córtex pré-frontal
ventromedial e o controle motor nas áreas motoras suple¬
mentares. Alças de neurónios que saem de uma área cor¬
tical e entram em outra (circuitos corticocorticais), assim
como as que saem do córtex parao estriado, parao tálamo
c de volta ao córtex (circuitos corticoestriado-talamocor-
ttcais, ou CSTC), são exemplos de redes neuronais-chaveque têm acapacidade de transformar impulsossimplesque
chegam em impulsos complexosquesaeme que,emultima
análise, medeiam as tunções cerebrais e os comportamen¬
tos. Múltiplosneurotransmissores influenciamoscircuitos
corticais em cada um de seus nodos; isso proporciona a
oportunidade tanto para os genes influenciarem o proces¬
samento tie intormações nos circuitos, regulandoo funcio¬
namento dos neurotransmissores, quanto para os psicofar-
macologistas influenciarem os sintomas, administrandodrogas que alteram as ações dos neurotransmissores em
circuitos cerebrais específicos.
Circuitos em Psieofarmacologia I 151
I
ostinuiInçAo dos rocoptoros
neurónios piramidais corticais
o nourotransmlssoros:mais
nem sompro ô molhor
degradação
das monoaminas
(p. ox., COMT,
MAO-A) <v ,
transportador
do monoaminas
(p.ox., SERT)
FIG. 7.27 Locais moleculares para a regulação das
monoaminas. Dois locais moleculares importantes para a regula¬ção das monoaminas eÿoortanto, para se manter a eficiência dos
circuitos corticais são®as enzimas que decompõem as monoa-HH5.S e0os transnortadorps rie monoaminas. Exemplos de en-
zimas incluem a monoamino oxidase A (MAO-A) e a catecol-O-metil
transferase (COMT). Um exemplo de transportador de monoaminas
0 transportador da serotonina (SERT).