Anti-inflamatórios não-esteróides (resumo)

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Anti-inflamatórios não esteroides
Agora vocês vão entender que fármacos são esses, o que é que eles causam, quais os efeitos adversos, que mecanismo de ação eles causam. Então a gente já imagina de fato que os anti-inflamatórios, todos aqueles fármacos ou classe de medicamentos que são capazes de suprimir os sinais e sintomas da inflamação. Mas em função do mecanismo de ação, eles podem ter também uma ação antitérmica e analgésica. 
Então na verdade esses fármacos não são curativos, então por exemplo, paciente com artrite, paciente com asma, todos esses são doenças inflamatórias. A pessoa toma anti-inflamatório, mas isso não cura. A partir do momento em que a pessoa deixa de tomar volta novamente toda a sintomatologia. Então é justamente para suprimir os sinais e sintomas da inflamação.
Existem vários medicamentos que tem ação anti-inflamatória, a gente vai abordar aqui os anti-inflamatórios esteroidais e os anti-inflamatórios não-esteroidais, que são aqueles que vocês vão prescrever na clínica. Só que antes de começar a aula de anti-inflamatórios, a gente vai fazer uma breve revisão de imunologia.
O que que seria inflamação? A inflamação nada mais é do que uma resposta do organismo a um agente infeccioso, a um trauma, agentes químicos, isquemia.. e essa resposta se dá através da liberação de inúmeros mediadores químicos, por exemplo a prostaglandina, citocinas, metabólitos do ácido araquidônico, as espécies reativas do oxigênio, o óxido nítrico, dentre tantas outras.
A inflamação tem sinais característicos que é por exemplo, a gente fala o calor. Calor na verdade é um termo científico, aumento da temperatura local.. não é febre! Então não significa que você tem o processo inflamatório que você vai ter febre. E porque esse aumento da temperatura local? Então, em função da permeabilidade vascular, mas em função da vasodilatação, aumentando o fluxo sanguíneo. Isso vai gerar o que, calor, por isso aumento da temperatura local. Pelo mesmo sistema, em função do aumento do fluxo sanguíneo naquela área, em função da vasodilatação, a gente vai ter nitidamente o que, um eritema naquele local, uma vermelhidão naquele local inflamado. Já o extravasamento plasmático, ele vai gerar o que? Edema! Então, o que é também, característico.
A gente viu lá em farmacocinética, que as proteínas, elas não atravessam normalmente os vasos sanguíneos, mas quando a gente tem um processo patológico, um processo inflamatório, há agora permeabilidade vascular e elas conseguem sair, extravasar na corrente sanguínea. Então isso vai gerar o que? O edema!
No processo inflamatório, a gente tem também o que? O aparecimento de dor! O aparecimento da dor se dá por dois motivos: um seria pela própria compressão do edema na inervação local e a outra seria pela sensibilização direta dos nociceptores, que há liberação de mediadores químicos que vão sensibilizar àqueles receptores responsáveis pelo reconhecimento da dor. Os nociceptores são neurônios que tem alto limiar de expressão. No processo de inflamação, o que é que vai acontecer? Reduzir o limiar de excitação. Por isso que agora se eu toco em Hilda ela não sente dor, mas se ela tivesse o processo inflamatório e eu tocasse nela, ela ia me bater. Então em função do que, àquele processo inflamatório gerou liberação de mediadores químicos que sensibilizaram àqueles neurônios nociceptores e isso reduziu o limiar de excitação dele. O estímulo agora que não gerava dor ele passa a gerar.
Então como uma rápida resolução desse processo inflamatório, ele pode ocasionar o que? A perda da função! Isso a gente vê normalmente, pegando o caso de artrite, vai ter o que? Limitação da movimentação, perda. Então a cronicidade da artrite, ela começa a ocorrer o que? A erosão dos ossos, na articulação, perda da cartilagem e a gente vai ter a perda da função daquele membro! Então, por isso que é importante a modulação desse processo inflamatório.
Mas vocês viram lá em imunologia, que a inflamação ela é benéfica. Se não houvesse a inflamação, não ocorria o que? A cicatrização! Só que a depender da intensidade do processo inflamatório, a gente precisa entrar com a terapia farmacológica pra modular e evitar o que? Tanto sintomatologias desagradáveis, como também a perda da função, depende de cada caso.
Mas de uma forma geral, o que é que acontece? Toda vez que a gente tem um estímulo, e vai desencadear o processo inflamatório, o primeiro mediador que pode ser liberado, quais são? A histamina! Porque? Ele é um mediador que ele está pré-formado, então fez o estímulo e liberou. Qual a função da histamina? Vasodilatadora! Então agora vai favorecer o que? Um aumento do fluxo sanguíneo na área e isso vai favorecer o que? A chegada de células!
Nesse momento outros mediadores começam a ser formados. Quem são os outros mediadores que começam a ser formados e liberados? Prostaglandinas, leucotrienos.. a prostaglandina ela também vai ter ação vasodilatadora, começam a ser liberadas citocinas também. E essa citocinas começam a estimular as células endoteliais a produzir as moléculas de inclusão e isso vai favorecer como se fosse um guia pra que as células migrem pro local da inflação. Então essas células levemente começam a liberar esses mediadores, a gente tem macrófagos residentes, e começam a estimular. Então em uma inflamação aguda, as primeiras células que chegam são os neutrófilos. Os neutrófilos, eles chegam e começam a liberar também, enzimas, citocinas.. só que há um problema, se há cronificação, essas enzimas que são liberadas, elas também começam a causar uma lesão maior. Essas citocinas que são liberadas, elas começam a estiular células, como por exemplo, osteoclastos. Começam a liberar as enzimas, metaboproteinases, são aquelas enzimas degradadoras de colágeno. E isso se não for controlado, vai ocorrer o que? A destruição tecidual! Ex: periodontite.
Então nesse aspecto, é importante o que? A resolução da causa. No caso da periodontite, a gente sabe que se não tiver a remoção da bactéria, aquela raspagem que a gente faz, não resolve o problema! Mas muitas vezes porque a gente não entra com anti-inflamatório? Porque o dano que vai causar no paciente, ele vai ser muito grande. Então a gente resolve com a causa. Mas assim, a artrite que não tem causa definida? Então a gente vai entrar com anti-inflamatório para evitar que o paciente tenha uma perda de função tecidual.
A gente tem a vasodilatação que na verdade o termo correto seria arteríola dilatação, onde teremos o que? Prostaglandinas, histaminas, bradicidina; aumento da permeabilidade celular: prostaglandinas, sistema complemento, bradicidina, leucotrienos; quimiotaxia: citocinas, leucotrienos, sistema complemento.
Mas de onde vem esse mediadores inflamatórios? Quando eu tenho um processo inflamatório, vai ocorrer o que? A ativação da fosfolipase A2, vai agora liberar o ácido araquidônico e os fosfolipídios de membrana. Esse ácido araquidônico, ele vai se desubstrar tanto em ciclo-oxigenase quanto em lipo-oxigenase. Se ele se desubstrar em ciclo-oxigenase ele vai formar o que? As diversas prostaglandinas. Se ele se desubstrar em lipo-oxigenase, ele vai formar o que? Os leucotrienos. Então a partir daí esses mediadores. E os outros mediadores, de onde é que eles vem? De onde vem as enzimas inflamatórias, como é que são formadas? Os receptores das citocinas, as citocinas? Então assim, mas de onde é que vem? Agente chama de fatores de transcrição inflamatório. Então assim, a gente tem vários fatores de transcrição inflamatório. O que a gente vai falar bastante e que provavelmente vocês já tenham ouvido falar, é do NF-kappa b. Então o NF-kappa b, normalmente ele está no citoplasma, mantido no citoplasma na forma inativa através do inibidor natural, que chama de Ikappa b. Mas como o estímulo inflamatório vai ativar essa enzima e catar, que vai fosforilar o Ikappa b? O Ikappa b fosforilado vai ser degradado. E o Ikappa b agora livre, ele migra pro núcleo e no núcleo ele induz a geração de várias enzimas inflamatórias como citocinas, receptores decitocinas e outras proteases que participam do processo inflamatório.
O corticoide ele age tanto na inibição direta quanto na estimulação da produção do Ikappa b, que é um inibidor natural.
Agora, depois dessa revisão, a gente vai falar sobre fármacos anti-inflamatórios não esteroidais. 
Em 1975 ele incubou diversas drogas. Quando ele incubou o ácido araquidônico onde tinha a prostaglandina, os níveis de prostaglandinas alto. Aí incubava o ácido araquidônico com a morfina, a prostaglandina continuava alta. Aí utilizou a aspirina. Quando ele utilizou a aspirina, que fez a dosagem de prostaglandina, observou-se redução nos níveis de prostaglandina. Aí ele utilizou um outro anti-inflamatório não esteroidal, que a partir da aspirina surgiram vários outros, e houve também uma redução nos níveis de prostaglandinas. E com essa constatação, ele conseguiu provar que o uso de anti-inflamatórios não esteroidais, resulta na redução no níveis de prostaglandinas.
E porque, qual o papel da prostaglandina? Então aqui o mecanismo de ação dos fármacos: justamente inibir a ação da ciclo-oxigenase e a produção de várias prostaglandinas. E qual seria o papel das prostaglandinas? Então, as prostaglandinas a gente viu que na inflamação ela vai causar o que? Vasodilatação, aumento da temperatura local.. se eu inibo prostaglandina, eu vou estar inibindo o que? O aparecimento desses sinais.
A prostaglandina também sensibiliza os neurônios nociceptores. Então consequentemente ele vai ter o que? A produção da dor inflamatória. Se eu inibo a prostaglandina, eu vou ter uma ação analgésica. E foi visto também a injeção de prostaglandina no cérebro, então foi visto que ele regulava a temperatura corpórea e aumentava a temperatura corpórea gerando febre. Então consequentemente se eu estou tendo inibição da prostaglandina a nível central, eu vou ter também o que? A redução da febre!
E aí começou a classificar.. a classificação dos anti-inflamatórios não esteroidais era através da estrutura química. Então eu tinha àqueles fármacos, por exemplo, ácido acetilsalicílico (aspirina), ácido propiônico.. então eles eram classificados de acordo com a estrutura química primária. Só que aí foi identificada a COX2. Aí foi descoberto que existiam duas isoformas de cicloxigenase, e aí essa classificação. Então essa época em 1991, foi quando identificado o genoma da COX2, acreditava-se que existia dois tipos de cicloxigenase. Uma que era constitutiva, que era a COX1, então ela era importante em vários aspectos fisiológicos e a inibição dela estava responsável pelo aparecimento dos diversos efeitos adversos dos fármacos, e nós teríamos a COX2, que seria induzida, quando tivesse o processo inflamatório que induzisse a COX2, que produzisse as prostaglandinas, essas prostaglandinas estriam relacionadas a disfunção dos sinais e sintomas da inflamação. Hoje a gente sabe que não é bem assim, hoje a gente sabe que existe inclusive a COX3, parece que é uma lipoforma da COX1, só que é mais expressa a nível de sistema nervoso central e parece que faz acúmulo do paracetamol – ele inibe a COX3, e uma ação analgésica, provavelmente relacionada aos três a nível central.
Então aqui mais uma vez mostrando.. o gráfico mostra o estímulo fisiológico, ele produziu a COX1, as prostaglandinas, que estariam relacionados com as disfunções fisiológicas.. e a inibição dessa COX1, estaria relacionada a produção dos efeitos adversos. E quando estivesse o estímulo inflamatório, iria induzir o aparecimento das COX 1 e 2, que produziriam as prostaglandinas, e essas prostaglandinas estariam relacionadas a produção de sinais e sintomas da inflamação. E a inibição dessas prostaglandinas, reproduziria a eficácia dos anti-inflamatórios não esteroidais.
Então assim, a partir daí houve a classificação. Eles deixaram de ser classificados como estrutura química e passou a ser classificados em função da seletividade da COX 1 e da COX2. Altamente seletivo para a COX1, reativa seletividade, igual seletividade, mais reativo que a COX2, que é também um seletivo para a COX2. 
Então, e como é que eles agem? Então normalmente esses fármacos eles vão ativar o que? Por compressão da enzima. Então ele vai lá, se liga ao sítio ativo da enzima e ele vai impedir que o ácido araquidônico alcance esse sítio, e aí ele seja o que? dê origem as prostaglandinas. Só que existe inibidores competitivos, a grande maioria, e existe inibidores irreversíveis, a aspirina, por exemplo.
Então por isso que vocês já ouviram falar que quem toma aspirina.. se a pessoa tiver tomando aspirina, se for submetido a uma cirurgia, qual seria o problema que poderia acarretar? Sangramento! E aí, a pessoa ta tomando aspirina de bom grado, aí ela pega e deixa de tomar.. então tem que ter o tempo, e quanto tempo seria esse? Seria irreversível? Seria o tempo necessário pra formar novas enzimas. Então novas enzimas oxigenases. Então , vai precisar de 7 a 10 dias que seria o tempo necessário para a formação de que? Novas plaquetas!
Então quais seriam as indicações terapêuticas na odontologia? Nas intervenções invasivas, quando há uma expectativa muito grande de edema , um processo inflamatório de maior intensidade que tenha dor e edema. Existem alguns distúrbios da ATM também, que são considerados processos inflamatórios e a pericementite. Essas são indicações que se utilizam na clínica odontológica.
Com relação a farmacocinética, de uma forma geral eles são fármacos que são bem absorvidos por via oral, uma absorção relativamente rápida, na sua grande maioria sofre metabolismo hepático, o grau de ligação às proteínas plasmáticas é bem variado de uma classe pra outra, de um fármaco pra outro e na grande maioria, eles sofrem excreção renal.
Em relação a terapêutica.. normalmente quando a gente faz uso desses fármacos, a gente fala o que? o ideal anti-inflamatório é usar de 3 a 4 dias! Porque? Quando a gente faz uso por semana há uma ocorrência muito grande de efeitos adversos. E no nosso caso, em que trabalhamos com inflamação aguda, o que é que acontece? 3 a 4 dias é o tempo da inflamação.. da necessidade da continuidade do seu tratamento, porque já há resolução daquele problema. Se não houve resolução, tem que investigar a causa.
Nós temos várias drogas que surgiram naturalmente, o diclofenaco, o ibuprofeno, nimesulida, que eles são utilizados. O intervalo das doses também são variáveis. Você pega uma droga, a nimesulida, e você toma em 12 em 12 horas.. 
Ai vocês perguntam.. mas tem vários, qual o melhor? Você vai levar em consideração a escolha do próprio paciente! Então isso vai depender da experiência do paciente, sobre qual droga ele pode tomar, se respondeu bem.. e também da experiência do profissional. Então, vocês vão ver, que vocês vão ter uma experiência maior e na clínica vocês vão ver muito isso, principalmente corticoide. 
E quais seriam os efeitos adversos que causam? Os AINES, eles inibem a cicloxigenase, quando ele produz a enzima que chamamos de prostaciclina, ou ainda PGI. Então essa prostaciclina ela tem ação fisiológica no estômago. Ela tanto diminui a secreção do ácido clorídrico, quanto ela estimula a produção do muco protetor. Se eu inibo agora essa prostaciclina, vai produzir mais ácido clorídrico e inibo muco. Isso vai tornar a parede mais suscetiva. Se o indivíduo, ele já tem algum problema de gastrite, alguma disfunção.. isso pode gerar desde um leve desconforto a uma ulceração, até mesmo sangramento gástrico.
A nível de plaqueta.. se a cicloxigenase de tipo 1 a nível de plaqueta, ela forma tromboxina2.. tromboxina2, ela vai ter a função de que? Vasoconstrição e agregação plaquetária! Se eu inibo a tromboxina2, eu vou ter o que? essa inibição, que é a agregação plaquetária, e vai ter o que? Sangramento!
A nível de sistema renal.. Então, as prostaglandinas que são formadas ali, elas tem ação vasodilatadora. Então, essa ação vasodilatadora ela vai ser importante para pacientes que tem falência cardíaca, cirrose, insuficiência renal, porque? ela ta dependendo dessa ação pra que aja contençãodo funcionamento renal. Se eu inibo essa prostaglandina, eu inibo a ação vasodilatadora.. e se ela é importante para essa manutenção renal, esse paciente pode apresentar uma insuficiência renal.
A nível de parto.. a nível de parto, a inibição da liberação da prostaglandina da série E da série F, ela ta relacionada ao processo de contração, por isso gestante, principalmente no final da gestação, ela não deve fazer o uso de anti-inflamatório não esteroidal. Porque? A inibição dessas prostaglandinas vai gerar o que? inibição do trabalho de parto! A mesma coisa com as cólicas menstruais. Se toma anti-inflmatório.. e porque? Vai inibir essas prostaglandinas, e essas prostaglandinas estão relacionadas com a contração do perímetro. Também não deve ser utilizado em gestante porque provoca o fechamento do conducto arterial provocando complicações respiratórias e o feto pode vir a ter sequelas.
Interações medicamentosas a gente tem várias, anticoagulantes e antiplaquetários, anti-hipertensivos e vários outros.. 
Se eu tenho por exemplo, COX1 e COX2, a COX1 ela tem ação fisiológica e a COX2 ela é induzida, se eu tiver um fármaco que ela só iniba a COX2, que é induzida, eu vou ter um fármaco com uma boa eficácia e sem os efeitos adversos daqueles fármacos não seletivos. E aí que em 1999 surgiram os inibidores seletivos da cicloxigenase. Os primeiros a entrarem no mercado época. 
Em relação a dor pós operatória, tem um bom alívio da dor , capacidade inflamatório melhor..
Aí a gente vai pra agregação plaquetária.. como foi visto, esses fármacos que tem uma seletividade maior pra COX2, ele não tem o que? inibição da agregação plaquetária. 
Então quando a gente vai fazer utilização anti-inflamatória e analgésica, os dois tem um efeito, mas o que causa é o que? a COX2.
Aumento da pressão sanguínea.. esse aumento da pressão sanguínea não é hipertensão! Pode gerar? Pode, a COX2. Se ela produzir a pressão, você vai ter um aumento, mas isso não vai gerar hipertensão, porque? Porque a gente tem mecanismos endócrinos no controle da pressão arterial. Nosso proprio organismo soluciona tudo!
Então a gente tem.. reduz os metabólitos de promoção urinária, os não seletivos sim e os seletivos não. Inibição da agregação plaquetária.. não seletivo sim, seletivo não. Aumento do nível de sangramento.. os não seletivos tem e os seletivos não tem. Então há um grande número dos seletivos da COX2, eles tem um estímulo muito maior comparado todos os outros seletivos. E a indústria lutando pra se defender, com patente aí.. 
E qual o mecanismo de ação? Inibição da cicloxigenase do tipo 2, já que é seletivo, e consequentemente na produção das prostaglandinas relacionadas a inibição da COX2. Só que foi visto que muitos deles, eles já são analgésicos. Foi visto que essa ação analgésica pode estar em função apenas da inibição da prostaglandina, mas eles são capazes de estimular a liberação de opióides endógenos. Só que qual o grande problema? É que foi descoberto posteriormente que a COX2 ela também é constitutiva, não era só induzida.. e aí a inibição dela também causava efeito adversos. E efeitos adversos que foram tão graves, que levaram a retirada de vários desses fármacos no mercado.
Então o que é que a gente viu? COX1 é altamente importante, provoca o que? vasoconstrição e agregação plaquetária.. COX2 é constitutiva também, ela produz prostaciclina, a prostaciclina produz o que? vasodilatação e inibe a agregação plaquetária. Se eu tenho um fármaco que age de igual para igual, tanto com COX1 e COX2, eu vou ter o que? nenhum efeito! Nem sangramento, nem formação de trombo. Se agora eu tenho um AINE que só inibe COX1, o que é que vai acontecer? Sangramento! Agora imagina aí se eu tenho agora um AINE seletivo, um inibidor seletivo da COX2, eu vou ter o que? a potencialização da COX1, então eu tenho o que? formação de trombo. 
Quanto mais seletivo a COX1, vai ter o que? o risco gastrointestinal, maior problema gástrico, mais sangramento. Quanto maior inibição da COX2, eu vou ter o que? maior o risco de trombose, infarto do miocárdio..
Será possível a administração da varfarina, que é um anticoagulante, com a COX1 para a resolução dos efeitos tromboebólicos? Não. Porque quanto mais fármaco entrar na associação, vai ter o que? mais efeitos adversos. 
Pacientes que tem úlcera gástrica, não é indicado o uso de inibidores seletivos da COX2, apesar de não causar úlcera, ele não inibe o mecanismo de ação, mas sabe que há um retardo na cicatrização.
O uso de cicloxigenase do tipo 2, eles não inibem a cicatrização óssea!
Em questão dos efeitos adversos do uso desses inibidores da coxibe, estes passaram a entrar em questionamento. Outros ensaios já associaram o alto risco de acidentes vasculares ao uso de cicloxigenos.
Inibidores seletivos da COX2 tem que ter a retenção da receita!