Aula 05 ciclo acido urico

Prévia do material em texto

METABOLISMO DE 
NUCLEOTÍDEOS 
CICLO DO ÁCIDO ÚRICO 
Os alimentos contêm diversas substâncias constituídas por moléculas 
 que são: 
 
 - hidratos de carbono; 
 - ácidos graxos; 
 - aminoácidos 
Os aminoácidos se decompõem no organismo em: 
 
 - ácidos nucleicos; 
 - nucleotídeos; 
 - bases púricas. 
As purinas sofrem um processo de degradação em hipoxantina 
 e esta se transforma em xantina. 
 
 xantina oxidase 
 
 
 ácido úrico 
 
 
 urato de sódio 
 
 A maior parte dos uratos são produzidos no fígado 
 provenientes do desdobramento das proteínas 
 endógenas e exógenas. 
Fosfato 
Base Purina 
ou 
Pirimidina 
Pentose: 
Ribose ou 
desoxiribose 
Fosfato 
- Os nucleotídios tem diversas funções importantes nas 
 células. São os precursores do DNA e RNA. 
 
- São os transportadores da energia nas células. 
- Transporte de intermediários ativados na síntese de 
 carboidratos, lípides e proteínas. 
 
- São componentes dos fatores 
 NAD 
 FAD 
 Coenzima-A. 
 
- São moléculas importantes na mediação da sinalização 
 intracelular (cAMP, cGMP) 
Nucleotídios e bases nitrogenadas 
Nucleotídeos 
 
São compostos ricos em energia e que auxiliam os processos 
 metabólicos, principalmente as biossínteses, na maioria 
 células. 
 
Funcionam ainda como sinais químicos, respondendo assim a 
 hormônios e outros estímulos extracelulares; eles são 
 também componentes estruturais de cofatores 
 enzimáticos, intermediários metabólicos e ácidos 
 nucleicos. 
 
Reguladores de rotas do metabolismo intermediário, inibindo 
 ou ativando enzimas. 
 
 
AMP - Adenosina monofosfato 
 
- Baixa energia. 
- Grandes concentrações na célula em situação 
de extrema baixa energética; 
- ATP e ADP - defosforiladas para a obtenção 
de energia para funções celulares 
fundamentais. 
AMPc é um importante sinalizador celular dos 
 hormônios. 
O AMP é um também efetor alostérico muito 
 comum. 
Regulação celular do anabolismo/catabolismo 
 celular, já que compete pelos sítios 
 alostéricos das enzimas com suas 
 derivações di e trifosfatadas. 
Adenosina difosfato 
 
 
Nucleotídeo - um composto 
químico formado por um 
nucleosídeo e dois radicais fosfato. 
 
Nucleosideo: uma base purínica, a 
adenina, e um açúcar - ribose. 
 
É a parte sem fosforilação do ATP. 
 
O ADP é produzido quando há alguma descarboxilação em 
 alguns compostos da glicólise e no ciclo de Krebs. 
 ATP 
 
Armazenamento de energia em suas ligações químicas entre os fosfatos. 
ATP armazena energia proveniente da respiração celular. 
Energia utilizada em diversos processos biológicos: 
 (transporte ativo de moléculas, síntese e secreção de 
 substâncias, locomoção e divisão celular, etc). 
Estoque a longo prazo: energia transferida 
 para carboidratos e lipídeos. 
Fosforilaçao oxidativa: principal forma de 
 produção do ATP. 
Existem enzimas especializadas no rompimento desta ligação, liberando 
 fosfato e energia, usada nos processos celulares, gerando 
 novamente moléculas de ADP. 
Em certas ocasiões, o ATP é degradado até sua forma mais simples, o 
 AMP, liberando dois fosfatos e uma quantidade maior de 
 energia. 
(desoxi) Nucleotídeos - Mono, di ou trifosfato de nucleosídeos. 
- Grupo unido por ligação éster ao 5’OH por isso são 5’-nucleotídeos. 
- Temos trifosfato (mono ou di fosfato) de ADENOSINA, 
 GUANOSINA, CITIDINA, TIMIDINA e URIDINA. 
 
- Duas vias de síntese podem ser utilizadas para produzir os 
 nucleotídios numa célula: 
 
 a via de novo, e a via de recuperação. 
 
- De novo: os nucleotídeos são sintetizados a partir de seus 
 precursores metabólicos: aminoácidos, ribose-5-fosfato, 
 CO2 e NH3. 
 
- Via de recuperação recicla as bases nitrogenadas e os 
 nucleotídeos livres gerados pela degradação dos ácidos 
 nucleicos. 
 
Ambas as vias são essenciais para o organismo. 
Síntese dos nucleotídios 
 
As vias de síntese de novo de purinas e pirimidinas são 
 praticamente idênticas em todos os organismos vivos. 
 
Ex.: As bases nitrogenadas guanina, adenosina, timidina, citosina e 
 uracila NÃO são sintetizadas e depois adicionadas à ribose. 
 
As purinas são sintetizadas átomo por átomo já ligadas à ribose. 
 
As pirimidinas são sintetizadas como orotato, adicionadas à ribose 
 fosfato e transformadas nos nucleotídios A, T e U. 
 
Já nas vias de recuperação, as bases livres podem servir de 
 intermediário na biosíntese. 
Síntese de purinas e pirimidinas 
Síntese de purinas e pirimidinas 
 
Vários precursores são compartilhados nas vias de síntese das purinas 
 e pirimidinas. 
 
- O fosforibosilpirofosfato(PRPP) é importante para ambas as vias. 
 
- Em cada uma delas, um aminoácido é importante para a síntese: 
 glicina para as purinas e aspartato para as pirimidinas. 
O glutamato, novamente, é o principal doador de grupos amino. 
 
- Como o estoque intracelular de nucleotídios é pequeno (~1%), as 
 células precisam sintetizar nucleotídios durante a divisão 
 celular. 
Síntese de purinas 
As purinas formam-se a partir de precursores: 
 
 - Glicina 
 - Formilo 
 - Glutamina 
 - Ácido aspártico 
 - Dióxido de carbono 
 
Síntese ocorre em várias etapas. 
Síntese de Purinas 
Primeiras etapas: síntese do IMP 
Primeiras etapas: síntese do IMP 
Síntese do IMP 
Síntese do IMP 
Síntese do IMP 
Folato 
 
-Ácido fólico e outros compostos com atividade biológica similar. 
 
- É requerido para o crescimento normal, na fase reprodutiva 
 (gestação e lactação), e na formação de anticorpos. 
 
- Atua como coenzima no metabolismo de aminoácidos (glicina) e 
 síntese de purinas e pirimidinas, síntese de ácido nucleico 
 DNA e RNA e é vital para a divisão celular e síntese proteica. 
SÍNTESE DE dTMP: A partir da dUMP e usa folato como cofator 
SÍNTESE DE dTMP: A partir da dUMP e usa folato como cofator 
Em seguida... Síntese do IMP 
Síntese do IMP 
Síntese do IMP 
Síntese do IMP 
Síntese do IMP 
IMP IMP 
IMP – inosina monofosfato 
precursor AMP/ GMP 
IMP 
AMP 
GMP 
ROTA DE SALVAMENTO DE PURINAS 
Doença de Lesch-Nyhan: 
mutilação, demência, 
 urato 
 
 
 Síntese de 5’- fosforribosilamina regulada pelos produtos: 
 (AMP, GMP e IMP) e substratos (PRPP, Glutamina) 
 Síntese total requer 4 ATP como fonte de energia 
 Inosina monofosfato: purina-mãe. 
 A partir de IMP faz-se: 
 GMP (utilizando ATP como energia ) e 
 AMP (utilizando GTP como fonte de energia). 
SERVE PARA DESVIAR O IMP PARA A SÍNTESE DA 
PURINA EM MENOR CONCENTRAÇÂO. 
SE AMP E GMP ESTÃO EM CONCENTRAÇÕES 
ADEQUADAS, A SÍNTESE DE NOVO É DESATIVADA 
• Do UMP forma-se UTP por fosforilações 
(nucleosídeo monofosfato quinases específicas: UMP quinase ) 
UMP+ ATP = UDP + ADP 
 
• Di e trifosfato nucleosídeos são interconvertidos pela 
 nucleosídeo difosfato quinase bem menos específica. 
 X e Y podem ser qualquer um. 
 
XDP + YTP = XTP + YDP 
 
A degradação dos ácidos nucleicos e nucleotídeos 
 ocorre principalmente no fígado e inicia-se por 
 enzimas ditas nucleases e nucleotidases. 
 
Os nucleotídeos de guanina geram: 
 guanosina, guanina e xantina. 
 
Os nucleotídeos de adenina geram : 
 adenosina, inosina e hipoxantina. 
CATABOLISMO DE PURINAS 
 AMP IMP XMP GMP 
CATABOLISMODE PURINAS 
 Adenosina Inosina Xantosina Guanosina 
Hipoxantina Xantina Guanosina 
Ácido Úrico 
Nucleotidase 
H20 
Pi 
Nucleotidase 
H20 
Pi 
Nucleotidase 
H20 
Pi 
Nucleotidase 
H20 
Pi 
Adenosina 
desaminase 
H20 NH4 
Purina 
nucleotideo 
fosforilase 
(PNP) 
Ribose 1 - fosfato 
Pi 
Purina 
nucleotideo 
fosforilase 
(PNP) 
Ribose 1 - fosfato 
Pi 
Purina 
nucleotideo 
fosforilase 
(PNP) 
Ribose 1 - fosfato 
Pi 
Xantina 
oxidase 
O2 + H20 H2O2 
Guanina 
desaminase 
NH4 H2O 
Xantina 
oxidase 
O2 + H20 
H2O2 
DEGRADAÇÃO DE PURINAS Formação de Ácido Úrico 
 [1]- grupo amino removido 
do AMP ou adenosina para 
formar IMP ou inosina 
(hipoxantina ribose) 
 
[2]- IMP e GMP = inosina e 
guanosina pela 
5’nucleotidase 
 
[3]- inosina e guanosina 
convertidas em hipoxantina e 
xantina pela purino 
nucleosídeo fosforilase 
 
[4]-guanina desaminada para 
formar xantina 
 
[5]- hipoxantina oxidada pela 
xantina oxidase a xantina 
que é transformada em ácido 
úrico pela mesma enzima 
 
Ácido úrico excretado 
urina 
 
- Deficiências na enzima adenosina desaminase - sérias consequências 
 para o organismo. 
 
- Portadores dessa deficiência 
 apresentam altos níveis de dATP 
 (100X). 
 
 - dATP é um potente inibidor da 
 ribonucleosídioredutase. 
 
 - Isso leva a depleção de nucleotídeo 
 para a síntese de DNA. 
 As células T e B do sistema imune, 
 são as mais afetadas, levando a um das defesas do organismo. 
 
- Pacientes com ADA precisam viver em isolamento (bolha). 
ADA: Deficiência em adenosina deaminase 
Resulta do catabolismo das purinas (adenina e guanina), e é a única 
 via de excreção das mesmas, que se dá pela urina. 
Ácido Úrico 
As purinas necessárias à síntese de DNA e RNA são produzidas no 
 próprio organismo humano, portanto não há necessidade de 
 ingesta. 
 
As purinas ingeridas não são incorporadas 
 a ácidos nucleicos. 
São convertidas a ácido úrico por enzimas 
 da mucosa intestinal e do fígado e 
 também excretadas na urina. 
Dietas ricas em purinas aumentam transitoriamente: 
 - uricemia 
 - uricosúria 
 
Dietas ricas em purinas incluem alimentos ricos em núcleos celulares: 
 - carnes 
 - vísceras (p.ex. fígado) 
 - crustáceos (camarão) 
 - bebidas fermentadas. (Cerveja é rica em purinas porque 
 contém leveduras, usadas na fermentação). 
 
Exemplos de alimentos pobres em purinas: queijo, leite, ovos. 
Ácido Úrico 
É uma doença reumatológica, inflamatória 
 e metabólica, que cursa com 
 hiperuricemia e é resultante da 
 deposição de cristais do ácido nos 
 tecidos e articulações. 
 
É uma afecção comum, ocorrendo de 0,2 a 
 0,3/1000 na população geral. 
 
Sua maior incidência ocorre entre os 30-50 
 anos de idade, com predomínio do 
 sexo masculino (95%). No sexo 
 feminino ocorre geralmente após a 
 menopausa. 
GOTA 
 
É causada pelo acúmulo de ácido úrico no sangue e nos tecidos e ocorre, 
 preferencialmente, em homens. 
 
As causas da gota ainda não são bem conhecidos, embora deficiência em 
 enzimas do metabolismo das purinas possa ser um fator de risco. 
 
Pacientes com gota apresentam inflamação das cartilagens e articulações 
 devido ao acúmulo de urato de sódio, causando dor e artrite. 
 
Rins também são afetados por causa do acúmulo de ácido nos túbulos 
 renais. 
 
A gota pode ser tratada combinando uma dieta balanceada com 
 medicamentos. 
GOTA 
Hiperuricemia: 
 
- Genética (25%) 
- Insuficiência renal 
- Situações que aumentam a formação de purinas (leucemia, 
 quimioterapia, anemia hemolítica, psoríase , linfomas , etc...) 
- Dieta rica em proteínas e purinas 
- Alcoolismo 
- Diabetes melito 
- Hipertensão arterial 
- Obesidade 
- Litíase renal 
- Jejum 
- Dieta hipocalórica 
- Desidratação 
- Ação de drogas (álcool , diuréticos , ácido acetilsalicílico , ácido 
 nicotínico , metildopa , etc...) 
- Etc. 
 
 
Metilmalonilsemialdeído é um 
 intermediário do metabolismo de 
 valina, gerando Succinil-CoA. 
 
A degradação de pirimidinas 
 termina em amônia.