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46 USO DE ANTICONCEPCIONAIS EM CADELAS: REVISÃO BIBLIOGRÁFICA CONTRACEPTIVE USE IN DOGS: LITERATURE REVIEW Rafaela de Lima Saes 1 , Fernanda Pereira Spada 1 , Jéssica Fernanda Santos da Natividade 1 , Julio César Pereira Spada 2 RESUMO Os métodos contraceptivos em pequenos animais dividem-se em cirúrgicos e não cirúrgicos. Dentre os não cirúrgicos, podemos citar o uso dos fármacos contraceptivos, conhecidos como anticoncepcionais. O uso de anticoncepcionais em cadelas é uma prática comum e para a maioria dos proprietários, é uma medida barata e cômoda, porém a utilização indiscriminada destes pode causar sérios danos à saúde do animal. Os anticoncepcionais são encontrados no mercado pet, principalmente na forma de comprimidos ou injetáveis. Geralmente são comercializados sem prescrição do médico veterinário e aplicados de forma errônea; e na maioria das vezes por profissionais incapacitados por exercer tal função. O presente estudo abordará os aspectos relacionados à fisiologia e endocrinologia reprodutiva na cadela, enfatizando os efeitos colaterais causados pelo uso inadvertido desses fármacos. Palavras-chave: Anticoncepcional, Cadelas, Neoplasias. ABSTRACT Contraceptive methods in small animals are divided into surgical and nonsurgical. Among the non-surgical , are the use of contraceptive drugs , known as contraceptives. Contraceptive use in dogs is a common practice and most of the owners, is a cheap and convenient measure, but the indiscriminate use of these can cause serious damage to the animal's health. Contraceptives are found in the pet market, mostly in the form of tablets or injection . They are usually sold without prescription of the veterinarian and applied wrongly ; and most often by professionals unable to exert such a function . This study will address the aspects of 1 Alunos do Curso de Medicina Veterinária da Faculdade de Ciência Agrárias de Andradina – FCAA 2 Prof do Curso de Medicina Veterinária da Faculdade de Ciência Agrárias de Andradina – FCAA 47 physiology and reproductive endocrinology in dogs , emphasizing the side effects caused by the inadvertent use of these drugs. Key words: contraceptive, dog, neoplasms 1. INTRODUÇÃO A densidade populacional de cães e gatos aumenta exponencialmente a cada ano no Brasil e uma das principais causas é a falta de conscientização das pessoas sobre posse responsável, a carência de programas governamentais e sociais no país (29). A castração cirúrgica é meio mais eficaz de controlar tal população (1,38). O grande número de animais errantes, o rápido amadurecimento sexual dos animais de pequeno porte, o curto período gestacional e as proles numerosas advindas dessas espécies; tem feito com que os proprietários desses animais procurassem cada vez mais meios alternativos para controlar a população canina, dentre esses meios, o mais utilizado tem sido os anticoncepcionais em cadelas, por serem medicamentos de fácil acesso, custo baixo e grande facilidade de acesso (1, 29, 42). Os anticoncepcionais, naturais ou sintéticos, são hormônios administrados por via oral ou injetável, possuindo ação prolongada (16). Esses fármacos interrompem de forma reversível o ciclo estral das fêmeas, evitando o cio e consequentemente a gestação. Vários pesquisadores puderam concluir através de estudos que uma única administração de contraceptivos pode favorecer a ocorrência de hiperplasia mamária (16,28), tumores mamários e uterinos ou prostáticos e testiculares benignos e malignos (3,4,11,38) e hiperplasia endometrial cística com infecção de útero (piometra) subseqüente (28,33,42) . Outros sinais passíveis de ocorrência decorrentes do uso de anticoncepcionais é a masculinização de fêmeas, incontinência urinária, infertilidade, acromegalia, alterações comportamentais (28) , obesidade, disfunções hepáticas, alterações na medula óssea, supressão da glândula adrenal, anemia, polidipsia, poliúria, taquipneia, fechamento ósseo prematuro, salivação, vômito, diarreia, letargia, hipotermia, diabete melito, hemorragias uterinas, entre outros (33) . Outras alterações adversas relatadas são as dermatopatias, incluindo alopecia, seborreia, rarefação e descoloração pilosa no local de aplicação (32). 48 A etiologia dos tumores de mama em cadelas é dependente de altas doses de hormônios, dentre eles o estradiol E-2 e a progesterona. Com tais relatos podemos observar cada vez mais a presença dessa patologia em cadelas que tenham sido utilizados anticoncepcionais (47). Anamnese, exames clínicos e físicos tem sido de grande importância para detectar precocemente massas neoplásicas em cadelas. Como também o procedimento cirúrgico tem sido o meio mais eficaz para a remoção de tumores uterinos e mamários em cadelas (47). 2. REVISÃO BIBLIOGRÁFICA A cada ano verificamos o crescente número de animais apresentando algum tipo de neoplasia, tudo isso devido a alterações no estilo de vida em que os humanos estão proporcionando a estes animais; bem como fatores ambientais, nutricionais, químicos e hormonais potencialmente carcinogênicos (5) . A utilização de métodos contraceptivos, como a aplicação de hormônios para prevenir a gestação em cadelas tem aumentado cada vez mais, por ser um método simples, barato e de fácil aquisição; este por sua vez também tem sido utilizado para interromper gestações indesejáveis, bem como controlar a população de cães errôneos. Porém, os anticoncepcionais causam riscos consideráveis as cadelas e estes por sua vez atingem com mais facilidade o sistema reprodutor feminino (20) . Hormônios basais como estrógeno e progesterona, apresentam em concentrações plasmáticas relativamente baixas no organismo das fêmeas apenas para serem desempenhadas suas funções fisiológicas, relatado por Johnston et al., (2001). Dentre as neoplasias mais freqüentes observadas na espécie canina, destacam-se neoplasias mamárias, as quais representam cerca de 25 a 50% de todas as neoplasias nas cadelas. As neoplasias relacionadas ao sistema reprodutor feminino nas cadelas, aquelas que atingem as glândulas mamárias correspondem a 82% (30) . Os tumores mamários podem ser solitários ou múltiplos e classificados em benignos ou malignos (26) . O câncer é causado, na maioria dos casos, por mutação ou ativação anormal dos genes que controlam o crescimento celular, resultando em modificações progressivas da biologia celular caracterizadas por alterações na proliferação, diferenciação e na interação das células com o meio extracelular (10) . 49 Segundo Neves et al., (2003), os progestágenos e estrógenos são os contraceptivos mais utilizados e aplicados por técnicos não qualificados (funcionários de casas agropecuárias) que não respeitam a dose, o período de anestro, gestação e o peso do animal, favorecendo assim os inúmeros efeitos adversos (28) . Dessa forma a progesterona exógena estimula a síntese de hormônio do crescimento na glândula mamária com proliferação lóbulo-alveolar e conseqüente hiperplasia de elementos mioepiteliais e secretórios, induzindo à formação de massas tumorais benignas e malignas, principalmente em administrações contínuas e em altas doses, de acordo com observações feitas por Bacardo et al., (2008). De acordo com a faixa etária, relatos na literatura (33) , demonstram que fêmeas acima de 10 anos de idades estão mais suscetíveis a desenvolverem neoplasias mamária e não há predisposiçãode raças. Entretanto, fêmeas mais novas também podem desenvolver tumores mamários, segundo De Nardi et al., (2002). Com relação ao tipo de hormônio empregado para o desenvolvimento de massas neoplásicas, Lespagnard et al., (1987) demonstraram que o crescimento dos tumores mamários de cães é exarcebado em contato com doses de estrógeno, e menos de progesterona. Segundo relatos de MacEwen & Withrow (1996), o estrógeno promove o crescimento celular por estimular a liberação do fator de crescimento tumoral alta e do fator de crescimento semelhante à insulina e por inibir o fator de crescimento tumoral, além de estimular o crescimento ductal. Entretanto, o risco de desenvolvimento de neoplasias malignas tem sido observado na administração continua e em altas doses de estrógeno associado a progesterona. Meuten (2002), afirmou em seus estudos que receptores para estrógeno, progesterona, andrógenos, prolactina e para o fator de crescimento epidermal já foram demonstrados nos tumores de mama de cadelas, havendo também a coexistência desses receptores numa mesma neoplasia. Para a realização do diagnóstico, exames histopatológicos são de estrema importância na detecção e classificação dos tumores. Observando também a área tumoral, o grau de crescimento e os tipos de lesões encontradas (20) . Na ausência de metástase, a cirurgia é o tratamento de escolha. Um dos procedimentos utilizados é a nodulectomia ou a mastectomia uni/bilateral, e a excisão dos linfonodos regionais (5) . O prognóstico é baseado nos achados histopatológicos, como dimensões do tumor, tipo histológico, modo de crescimento e estado clínico do paciente (35) . 50 As opções de tratamentos dependem do estágio em que se encontra a neoplasia. Entre elas podemos citar a excisão cirúrgica, a quimioterapia, a radioterapia, a imunoterapia ou combinações destes (5) . A prevenção da neoplasia mamária esta relacionada principalmente com a ovário- histerectomia (OH) realizada antes do primeiro cio, o que diminui o risco de incidência desta afecção para apenas 0,5% (27,34,37,40) . Segundo Gonçalves (2008), deve-se orientar os proprietários para evitar o uso de progestágenos, pois estes estão relacionados com a alta incidência de tumores malignos (50%) e benignos (70%). 3. ASPECTOS DA FISIOLOGIA REPRODUTIVA DA FÊMEA CANINA As ovulações nas cadelas ocorrem cerca de 48 horas após o pico de LH (41) .Os ovócitos liberados não estão em condições de serem fertilizados, devem sofrer a segunda divisão de meiose que requer cerca de 48 a 72 horas (8,47) .Os oocistos permanecem viáveis por 2 a 3 dias; dessa forma, o período de maior fertilidade nas cadelas inicia-se 4 a 5 dias pós- onda de LH, quando os oocistos já atingiram sua maturidade nuclear e citoplasmática e termina 6 a 8 dias pós-onda de LH, quando os oocistos iniciam um processo de degeneração. De acordo com Gier (2006) em geral, as cadelas iniciam sua atividade cíclica entre 6 a 24 meses de idade; porém, há diferenças de tempo com relação a raças e porte físico. As raças de pequeno porte normalmente tem o primeiro cio entre 6 a 8 meses de idade. Em algumas raças grandes ou gigantes o cio pode aparecer apenas aos 12 ou 20 meses de idade. Nas raças médias é mais frequente entre 8 a 12 meses de idade. De um modo geral, a maioria das cadelas ciclam a cada 7 meses, com um intervalo inter-estro variando de 3,5 a 13 meses. Os cios ou também conhecido como fase estral são caracterizados pela presença de corrimento vulvar amarelo-esverdeado, presença de vulva edemaciada e pela atração dos machos (34) . O ciclo reprodutivo das cadelas é dividido em quatro estágios ou fases distintas que proporcionam modificações no perfil hormonal, nas estruturas anatômica, histológicas e no comportamento da fêmea, sendo: proestro, estro, diestro e anestro (7,41) . 51 3.1. Ciclo Estral da Cadela O ciclo estral da cadela (Canis familiares) possui características distintas em relação às outras espécies. A cadela é monoéstrica anual, sendo que sua ovulação ocorre uma ou duas vezes ao ano com um intervalo de 5 a 12 meses. A fase luteínica é considerada semelhante em indivíduos gestantes e não gestantes, apresentando um período de vários meses de anestro até o surgimento de um novo ciclo (8) . O início da puberdade na cadela ocorre entre 6 e 18 meses de idade. Após cada ciclo que tem duração de três meses, ocorre o anestro. O intervalo de um ciclo estral e o próximo é de sete meses, com variação de quatro a doze meses. Após 8 anos de idade, a duração e a freqüência dos ciclos tornam-se menos regulares e há aumento do intervalo inter-estral (48) . O ciclo estral da cadela é dividido em diferentes fases, denominadas sucessivamente: Proestro, estro, diestro e anestro. O proestro corresponde a fase folicular, o estro e o diestro correspondem a fase luteínica, e o anestro a fase quiescente (44) . 3.1.1. Proestro Clinicamente o proestro tem duração de 9 dias, mas pode estender-se até 11 dias. Pode ou não estar associado a uma descarga vaginal hemorrágica, causada pela diapedese eritrocitária através do endométrio e ruptura capilar subepitelial (13,34) . Durante esse período, a fêmea apresenta a vulva edemaciada e hipertrofiada, a cérvix dilatada, o endométrio espessado e há aumento na atividade glandular e no crescimento dos ductos e túbulos da glândula mamária (48) . Estas alterações são causadas pelo aumento da concentração de estrógeno nesta fase. É comum o aparecimento do corrimento vaginal serosanguinolento e da tumefação vulvar para marcar o primeiro dia do proestro. Nesse período, a manifestação comportamental da fêmea caracteriza-se pela atração do macho, sem permitir a cópula. Ainda, as fêmeas podem mostrar-se irrequietas, com polidpsia e poliúria compensatórias (32) . O principal evento hormonal durante o proestro é o aumento contínuo da concentração de estradiol sérico (13,34) . Além dos sinais visíveis, o estrógeno também influencia a proliferação das células epiteliais da mucosa vaginal, o aumento da espessura da camada endometrial, o aumento do número de receptores de progesterona, promove a abertura da cérvix, aumenta o fluxo 52 sanguíneo e a resposta inflamatória celular (43) . Esta onda de estrógeno dura de um a dois dias e precede o pico pré-ovulatório do LH (hormônio luteinizante). A citologia vaginal no início do proestro é caracterizada pela prsença das células parabasais e intermediárias. Na metade do proestro, ocorre desaparecimento das células parabasais (amadurecimento) e aumento do número de células intermediárias. No final ocorre predominância de células superficiais de descamação e anucleadas, caracterizando o período de transição do proestro – estro (9). 3.1.2. Estro O estro tem duração de 12 dias nas cadelas podendo variar de 4 a 24 dias e é identificado pela receptividade da fêmea ao macho, permitindo o coito (23) . A cadela começa a exibir os sinais do estro quando a concentração de estrógeno começa a declinar e os níveis séricos de progesterona aumentam (26) . Esse fato deve-se à luteinização das células da granulosa dos folículos maduros, que passam a produzir progesterona levando ao aumento de sua concentração no sangue. Outro evento estimulado pela queda de estrógeno e elevação de progesterona é o feedback positivo sobre o hipotálamo e hipófise, resultando na secreção do FSH e também na onda pré-ovulatória de LH. Essa onda de LH ocorre um dia antes da transição do proestro para o estro e sua duração varia entre24 e 96 horas (13,34) . Na presença do macho a cadela dirige a região posterior em sua direção, abaixa o dorso e eleva a região pélvica, exibe a região perineal e ondula a cauda para um dos lados. A vulva ainda encontra-se edemaciada, mas o corrimento vaginal muda a coloração passando a transparente e incolor, ou amarelo palha (33) . O estro continua até que a fêmea recuse o macho novamente. Porém, autores observaram que a recusa ao macho não serve como um prognóstico porque a fêmea pode recusá-lo num dia e aceitar o coito no dia seguinte (11) . Outro critério que Feldman e Nelson (2003) definiriam com mais precisão o final do estro é baseado na citologia vaginal, sendo que mais de 90% das células epiteliais são superficiais e escamosas anucleadas. Ocorre ausência de neutrófilos e leucócitos e presença de bactérias e eritrócitos. A ovulação ocorre 24 a 72 horas após a onda de LH, entre o segundo ou o terceiro dia do estro, 24 ou 48 horas após a aceitação do macho pela fêmea (13,34) . O fim do estro ocorre quando a fêmea não aceita mais o macho. 53 3.1.3. Diestro O diestro é marcado pelo fim do período de cio, ou seja, a cadela não é mais receptiva ao macho (13,34,23) . O edema vulvar diminui progressivamente até desaparecer, e apenas uma quantidade limitada de corrimento vaginal poderá estar presente (13,34) . Logo, a atração pelos machos decresce e a cadela torna-se mais calma. O diestro é dominado pela progesterona, que além de promover o desenvolvimento das mamas para a lactação, é responsável pela manutenção da gestação (16) . Segundo Feldman e Nelson (2003), a fisiologia do diestro é semelhante em fêmeas gestantes e não gestantes, estas podem apresentar uma síndrome denominada pseudogestação. Os sinais clínicos mais comuns são desenvolvimento da glândula mamária, secreção uterina, construção de ninho, adoção de objetos, entre outras alterações comportamentais. A citologia vaginal no início do diestro demonstra que as células parabasais e intermediárias encontram- se em maior número que as superficiais anucleadas. É observados uma grande quantidade de leucócitos e ausência de bactérias e eritrócitos (12) . 3.1.4. Anestro Basicamente não há diferenças clínicas aparentes entre um animal em diestro não gestante e um em anestro (48,20) . O anestro tem duração de 1 a 6 meses, com média de 125 dias. É caracterizado em termos de comportamento pela inatividade sexual. É a fase em que os órgão do sistema reprodutivo está em recuperação de todas as alterações fisiológicas ocorridas no ciclo anterior após uma gestação ou pseudogestação (46) . Nessa fase do ciclo a vulva regride ao seu tamanho normal e o endométrio e o miométrio diminuem em tamanho e em atividade (41) . Os níveis de progesterona diminuem abruptamente, antes do parto ou gradualmente com a regressão do corpo lúteo, em cadelas não gestantes (9,41,43) . O anestro durante muito tempo foi considerado um período de inatividade ovariana ou um período de quiescência do eixo hipotálamo-hipófise-ovário;entretanto,tem sido relatado que a adeno-hipófisee os ovários são ativos, desde que flutuações e pequenas ondas de FSH (hormônio folículo estimulante) e estrógenos ocorram durante a fase de anestro (1) . 54 Na citologia vaginal nota-se escassez de células no esfregaço, observam-se na lâmina estrias de muco basófilicos, gotículas de muco eosinofílicas e restos celulares (29) . 4. CONTROLE REPRODUTIVO Como podemos verificar nos dias atuais, o presente crescimento populacional de cães e gatos está cada vez maior, dentre esse crescimento também está o crescimento proporcional de verminoses, doenças infecciosas e virais (9) . Com o intuito de controlar tal população ou prevenir uma gestação indesejada as pessoas estão cada vez mais a procura de métodos efetivos e fáceis de serem utilizados; consequentemente, o uso de anticoncepcionais tem sido o mais utilizado de forma errônea e descontrolada. Os métodos contraceptivos incluem supressão do proestro ou estro já iniciado, atraso temporário do estro e permanente manutenção do animal em anestro (10) . A contracepção pode ser estudada sob dois pontos de vista: o permanente (cirúrgica) e a temporária (farmacológica) (27) . 4.1. Método cirúrgico A ovário histerectomia (OH) é o método cirúrgico para esterilização da cadela. A castração elimina o risco de neoplasia mamária, piometra e de pseudogestação. Porém, esta intervenção pode apresentar efeitos colaterais como: incontinência urinária, obesidade, vulva infantil, alopecia, mudança da cor e da textura dos pêlos e abscessos na sutura, além dos riscos da anestesia (4,42) . 4.2. Progestágenos Têm a capacidade de reduzir as concentrações circulantes de estrógenos e testosterona. A administração de progesterona durante o anestro, previne o retorno da atividade cíclica em cadelas, e se administrado durante o proestro, pode inibir o processo da ovulação. Envolve a supressão da secreção do hormônio gonadotrófico levando ao atraso temporário ou permanente do estro (32,33) . A dosagem do acetato de Megestrol (Megestar®, Gynodal®, Preve-gest®) usado como droga contraceptiva, depende do estágio do ciclo estral que o tratamento tem início: 55 final do anestro – 0,55mg/Kg/dia/VO, por 32 dias e início do proestro – 2,2mg/Kg/dia/VO, por 8 dias. Esse composto pode ser utilizado em dois tratamentos consecutivos somente (2) . Já o acetato de medroxiprogesterona (Promone - E®, Provera®, Singestar MP®) é aplicado uma única vez, e mantém níveis circulantes por vários meses. Essa droga não é considerada segura por ter efeitos adversos como hiperplasia cística e piometra em um número elevado, provavelmente causados por dosagem excessiva ou administração durante estágios do ciclo estral que não o anestro. A dose recomendada é de 2mg/Kg a cada 3 meses ou 3mg/Kg a cada 4 meses (40) . Contudo, a administração destes medicamentos resulta em alguns efeitos colaterais como: desenvolvimento de hiperplasia endometrial cística com ou sem piometra; desenvolvimento mamário com ou sem lactação pós-terapia; inibição da imunidade uterina; aumento de apetite; mudanças no comportamento; efeito antagonista da insulina; terapia por períodos prolongados pode predispor a diabetes mellitus e/ou acromegalia; efeito teratogênico; potencializa a ação dos estrógenos (29) . 4.3. Andrógenos Podem ser administrados em cadelas em anestro, para prevenção da atividade ovariana. Devem ser administrados apenas na fase de anestro (39) . O mibolerone é uma droga com atividade androgênica e anabólica que pode ser utilizada em cadelas adultas, para prevenir o período de estro. Devem ser iniciados 30 dias antes do início do cio. O retorno da atividade ovariana após o término da medicação se dá geralmente entre um e sete meses (45) . As doses de mibolerone recomendadas são 0,5 a 12 Kg – 0,3ml; 13 a 23 Kg – 0,6ml; 24 a 45 Kg – 1,2ml; mais de 45 Kg – 1,8ml. O metiltestosterona não deve ser usado em fêmeas gestantes ou fêmeas como adenoma perianal. São utilizadas 25mg/IM/uma vez por semana, por 5 a 6 semanas. Efeitos colaterais associados à administração dos andrógenos: hipertrofia de clitóris; comportamento de monta; seborreia; não devem ser administrados em fêmeas com doenças prévias de fígado ou rins, pois são metabolizados no fígado e excretados pelos rins e fezes; não devem ser administrados a animais jovens menores de 7 meses, em virtude da possibilidade de fechamentodas epífises ósseas (18,36) . 56 4.4. Estrógenos Quando administrados na dose correta e após uma cobertura indesejável, praticamente fecha a junção uterotubárica, prolonga a retenção dos embriões na tuba uterina e, portanto, previne a migração dos embriões em desenvolvimento para o útero, impedindo assim a progressão da gestação (18,48) . Na prática, o dietilestilbestrol, cipionato de estradiol, benzoato de estradiol e valerato de estradiol podem ser usados no tratamento de coberturas indesejáveis (20) . A administração de elevadas doses de estrógenos na forma de cipionato de estradiol foi comumente utilizada para prevenção da nidição em cadelas (25) . O uso de estrógeno não é recomendado para os animais de pequeno de pequeno porte. Os efeitos colaterais são graves: decréscimo no tamanho dos ovários e retardo do crescimento folicular em animais pré-púberes; surgimento de hemorragias uterinas, anemia aplástica irreversível; aplasia da medula óssea; piometra induzida pelo estrógeno e mudanças no comportamento (15) . A administração de estrógeno pode levar a morte do animal em virtude da aplasia de medula óssea ou em virtude da piometra. As cadelas que não apresentam a pancitopenia, resultante da utilização do estrógeno, nem a piometra podem apresentar um quadro de infertilidade; essa síndrome pode ser a conseqüência de doenças ovarianas ou uterinas provocadas pelo estrógeno (36) . 5. PATOLOGIAS REPRODUTIVAS EM CADELAS 5.1. Pseudogestação A utilização de progestágenos é uma alternativa para o tratamento da pseudogestação. O tratamento é feito com a administração de acetato de megestrol (Megestar®, Gynodal®, Preve-gest®). Porém, antes de instituir esse tratamento, devemos considerar os efeitos colaterais de sua utilização, assim como a possibilidade de retorno dos sinais clínicos após o término do tratamento com essa droga (13,34) . As drogas mais utilizadas para o tratamento de pseudogestação são as anti- prolactínias: a cabergolina (Galastop®) é utilizada na dosagem de 1,5 a 5 mg/Kg, SID, VO, por 2 a 8 dias, ocorrendo a remissão dos sinais clínicos em torno de 3 a 4 dias. A metergolina 57 (Contralac®) é recomendada na dose de 0,2mg/Kg, SID, por 10 dias. Os efeitos colaterais observados estão: vômitos, anorexia e depressão (2) . 5.2. Tumores mamários Os hormônios estrógeno e progesterona exercem uma influência central na etiologia dos TGMs em cadelas, porém outros hormônios como a prolactina e o hormônio do crescimento também têm sido encontrados nos tecidos mamários neoplásicos e provavelmente interagem na etiologia dessas neoplasias (17) . Tipos histológicos múltiplos podem ocorrer em uma ou mais glândulas mamárias de forma simultânea, e a maioria das cadelas têm tumores em mais de uma mama. Recidivas e metástases são esperadas na maioria dos neoplasmas mamários malignos. Metástases são mais frequentemente observadas em linfonodos regionais (axilares e inguinais) e em localizações distantes como outros linfonodos, pulmões, coração, baço, adrenais e encéfalo (44) . 5.3. Hiperplasia vaginal A hiperplasia vaginal é normalmente vista em cadelas na fase de proestro e estro em que as concentrações elevadas de estrógenos propiciam a condição de hiperplasia. Com o edema e relaxamento da vulva, a mucosa vaginal se distende e protui por meio da vulva (25) . O tratamento clínico para esses casos baseia-se na lavagem e desinfecção do local, empregando-se soluções fisiológicas e pomadas lubrificantes (22) . A indução da ovulação tem sido recomendada como tratamento para hiperplasia vaginal, pois pode encurtar a fase estrogênica do ciclo estral e possibilitar a regressão do tecido edemaciado (18) . 5.4. Hiperplasia cística do endométrio – Piometra Piometra é um processo inflamatório do útero, caracterizado pelo acúmulo de secreção purulenta no lúmem uterino que provém de uma hiperplasia endometrial cística (HEC) associada a uma infecção bacteriana. É a mais comum das uteropatias e sua importância está ligada à frequência com que ocorre e à gravidade do quadro clínico. O seu estabelecimento é 58 resultado da influência hormonal, à virulência das infecções bacterianas e à capacidade individual de combater essas infecções (27,49) . Segundo Feldman (2004), a piometra resulta de alterações induzidas hormonalmente no útero, que permitem que ocorram infecções secundárias. O tratamento está intimamente relacionado ao tipo de piometra (aberta ou fechada) e objetivos dos proprietários em relação aos seus animais, sendo a cirurgia a opção mais adequada (7) . 6. INDUÇÃO DE ABORTO A gestação nas cadelas depende da secreção de progesterona pelo corpo lúteo. A inibição da síntese de progesterona pode resultar em reabsorção embrionária ou aborto (24) . A administração de prostaglandina PGF2α (Dinoprost®) tem sido utilizada na indução de aborto nas cadelas, em razão de sua ação sobre a diminuição da concentração de progesterona (24) . 6.1. Prostaglandinas As prostaglandinas causam a contração do miométrio, o relaxamento da cérvix e expulsão do exsudato uterino. As cadelas devem ser tratadas com esse fármaco diariamente, até a confirmação do aborto completo, por meio da ultrasonografia, utilizando a dose inicial de 30 a 50mg/kg, por 5 a 9 dias e aumentar para 100 a 200 mg/Kg, por vários dias. Devem ser avaliadas a cada 48 horas até o término do aborto. Não se deve utilizar a prostaglandina nos animais maiores que 8 anos de idade e que apresentem alterações cardiorrespiratórias (23) . São efeitos colaterais da PGF2α: taquipnéia; hipersalivação; vômito; defecação e taquicardia com frequência de batimentos cardíacos superiores a 180 (44) . Dentro de 24 a 48 horas após a administração da prostaglandina, as cadelas exibem sinais típicos de parto; esses sinais incluem secreção vaginal de coloração acinzentada/ avermelhada, contrações abdominais, inquietação, diminuição da temperatura retal abaixo de 37,5ºC e fasciculações musculares (9) . 59 6.2. Corticóides A administração de dexametaxona (Azium®) pode causar morte intra-uterina e reabsorção fetal quando administrado a partir do 30º dia de gestação e pode induzir aborto se administrado a partir do 45° dia de gestação. O uso não é recomendado em virtude dos seus efeitos imunossupressivos (21) . 6.3. Agonistas da Dopamina Produzem uma redução da secreção de prolactina, que tem papel fundamental na manutenção do corpo lúteo (32) . A Bromocriptina (Parlodel®) pode ser usada na dose de 0,1 mg/Kg, VO, SID ou BID, até o abortamento. A Cabergolina (Galastop®) é indicada na dose de 1,7 a 5 mg/Kg por 5 dias ou a cada 2 dias, por uma semana (23) . 6.4. Antagonista da Progesterona É ativa quando administrada por via oral, tem demonstrado ser segura e efetiva para induzir aborto em cadelas, se administrada após o 30º dia de gestação (12) . A droga Mifepristone (RU 486) é um antagonista da progesterona e dos glicocorticoides e seu uso se restringe para indução de aborto. Seu protocolo de tratamento é de 2,5 mg/Kg/2 vezes ao dia, por 4 a 5 dias, com início do tratamento no 32º dia de gestação. O aborto ocorre dentro de 3ª 4 dias após o início do tratamento, sem efeitos colaterais (6) . O Aglepristorne (Alizin®) possui afinidade aos receptores uterinos 3 vezes maior que a progesterona e está indicada para indução de parto em cadelas após os 65 dias degestação, na dose de 15 mg/Kg, por via subcutânea (2) . 6.5. Inibidor da síntese da Progesterona Espostane é um inibidor competitivo ao sistema enzimático que impede a síntese de progesterona. A dose é de 50 mg/dia/7 dias/VO. O tratamento deve iniciar-se no primeiro dia do diestro, determinado pela citologia vaginal (35) . 60 6.6. Combinação de Prostaglandina e Agonistas da Dopamina Administração diária de cabergolina, na dose de 1,7mg/Kg e cloprostenol, na dose de 1 mg/Kg, induz à luteólise e termina a gestação quando iniciado no 25º dia de prenhez (10) . As medidas utilizadas para minimizar efeitos indesejáveis da hormonioterapia incluem utilização de uma dose baseada no peso corporal e o uso de doses mínimas efetivas, limitação da administração no período de anestro confirmado pela anamnese, concentração de progesterona e citologia vaginal, preconizando-se aplicação de até dois tratamentos consecutivos (7) . 7. INDUÇÃO DO ESTRO EM FÊMEAS CANINAS Entre os protocolos de indução farmacológica do estro podemos incluir as combinações de gonadotrofinas com ou sem sensibilização prévia de estrógenos, as drogas agonistas GnRh e agonistas dopaminérgicos. A maioria desses tratamentos nas cadelas apresenta resultados insatisfatórios devido a falta de informações sobre os eventos hormonais responsáveis pelo término do período de anestro nessa espécie (2) . Protocolo de indução de estro: - 20 UI/Kg de eCG (Folligon®), por 5 a 10 dias seguido de 500 a 1000 UI de hCG (Pregnyl®). - DES (Destilbenol®) na dose de 5mg, SID, por 7 dias e 5mg/animal de LH, IM no 5º, 9º e 11º dia do pró-estro induzido. - Bromocriptina (Parlodel®) 250mg/Kg, BID, VO, até início do proestro. - Cabergolina (Galastop®) 5 mg/Kg, SID, VO, até início do estro ou por 30 dias no máximo. - Acetato de buserelina (Suprefact®) 1,5mg/Kg, TID, SC, por 11 dias e 0,75mg/Kg por 3 dias. 7.1. Falha para Ciclar Como em todas as alterações reprodutivas, idade, raça, histórico reprodutivo e exame clínico do animal devem ser avaliados antes que qualquer exame ou tratamento seja realizado. Cães de grande porte apresentam a puberdade mais tarde, quando comparados com fêmeas de raças menores (24) . 61 São detectados anestro primário quando a cadela nunca apresentou um episódio de estro e anestro secundário quando já exibiu um ou mais ciclos ovarianos e subsequentemente deixou de ciclar (26) . As possíveis causas são: cio silencioso, hipotireoidismo, corticoterapia, cisto ovariano secretando progesterona. 7.1.1. Cio Silencioso Quando não foi detectado pelo proprietário. As fêmeas não apresentam edema de vulva característico e não atrai machos, a secreção vaginal sanguinolenta pode ou não estar presente (4) . 7.1.2. Hipotireoidismo Os sinais incluem obesidade e alopecia simétrica bilateral. A atividade reprodutiva dessas fêmeas se inicia de 3 a 6 meses de tratamento (3) . 7.1.3. Corticoterapia Exercem um efeito negativo sobre a secreção de ACTH (hormônio adrenocorticotrófico) e sobre a secreção de FSH (Hormônio Folículo Estimulante) e LH (Hormônio Luteinizante) (42) . 7.1.4. Cisto ovariano secretando progesterona É uma condição rara nas cadelas, resultando na prolongação da fase do diestro; onde o cisto ovariano secreta frequentemete progesterona, impedindo com que ocorra novos processos de ciclagem (17) . 8. CONSIDERAÇÕES FINAIS Os anticoncepcionais são hormônios administrados por via oral ou injetável, possuindo ação prolongada. Estes fármacos interrompem de forma reversível o ciclo estral das fêmeas, evitando o cio e consequentemente a gestação, porém não possuem garantia da eficácia e descarte de riscos à saúde do animal. 62 O uso inadvertido e corriqueiro dos fármacos contraceptivos é passível da ocorrência de algumas alterações adversas como masculinização de fêmeas, incontinência urinária, infertilidade, alterações comportamentais, obesidade, disfunções hepáticas e algumas dermatopatias. É necessário um exame físico detalhado antes de se medicar a fêmea. A altura do ciclo estral em que se encontra para diminuir a probabilidade de riscos secundários. Concluindo que a utilização de fármacos contraceptivos em cadelas deve ser sob orientação criteriosa do médico veterinário, evitando assim o aparecimento de alterações no trato reprodutivo. A alta incidência na clinica veterinária e os altos índices de morbidade e mortalidade dos tumores mamários e uterinos evidenciam a necessidade de um bom conhecimento sobre a fisiopatogenia, fatores predisponentes, alterações laboratoriais, formas de diagnóstico e medidas terapêuticas desta doença, pois o diagnóstico precoce e a escolha correta da medida terapêutica a ser empregada garantem o estabelecimento do prognóstico do paciente assim como o aumento nas taxas de sucesso do tratamento e da qualidade de vida do paciente. A ovário-histerectomia precoce parece ser o único método da prevenção das variações hormonais, que ocorrem durante as fases do ciclo estral, que, sem dúvida, influencia no desenvolvimento desses tumores. A manipulação e controle do ciclo reprodutivo dos cães também geram a possibilidade da erradicação de doenças genéticas importantes e progresso genético da espécie, auxiliando na preservação de espécies de canídeos não domésticos, ameaçados de extinção. 63 9. 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