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CÂNCER DE PULMÃO 1. Definição: O termo câncer de pulmão se aplica a neoplasias malignas que se originam do epitélio respiratório. Os linfomas, mesoteliomas e sarcomas não se enquadram nessa definição. Os carcinomas broncogênicos são responsáveis por cerca de 90% das neoplasias malignas de pulmão. Outras formas raras de neoplasias malignas incluem os linfomas (inclusive o BALT), mesoteliomas e tumores de células do estroma. 2. Epidemiologia: É um câncer muito agressivo, sendo o tipo de câncer mais letal. Principal causa de morte por câncer no mundo. Oitava causa de morte em geral. No Brasil, é a maior causa de morte por câncer em homens e a segunda em mulheres (o câncer que mais leva ao óbito nesse grupo é o de mama). No estágio 1, a média de sobrevida é de 60 a 80% em 5 anos; no estádio 4, de 9% em 5 anos. A sobrevida média em 5 anos deste câncer é de apenas 12 a 20%. Esta pequena chance de cura se deve ao diagnóstico tardio, ou seja, a maioria dos diagnósticos é feito quando o tumor já apresenta metástase à distância (estádio 3 ou 4), de modo que 70 a 80% dos pacientes já não tem chance de cura quando procuram o serviço médico. O diagnóstico tardio, mais do que qualquer outra coisa, é o principal fator para a mortalidade tão alta. Uma possível causa para essa demora na procura do atendimento médico é o fato de os sintomas frequentemente só aparecerem em estádios avançados. De acordo com estatísticas americanas, a partir de 1984 tem sido notada uma tendência de redução da incidência do carcinoma broncogênico em homens e aumento paulatino da incidência nas mulheres. Esse fenômeno se deve provavelmente ao fato de que mulheres tem mais facilidade de desenvolver câncer de pulmão do que homens com a mesma carga tabágica; além disso, elas têm apresentado maior resistência nos programas de cessação do tabagismo. Apesar de a relação estar diminuindo, os homens ainda desenvolvem mais câncer de pulmão do que as mulheres, principalmente aqueles na faixa etária de 55 a 70 anos e tabagistas. 3. Fatores de risco: O cigarro é o principal fator de risco, sendo responsável por 80 a 90% dos cânceres de pulmão, por isso um fumante tem 20 a 30 vezes mais chances de desenvolver esse câncer do que um não fumante. É importante lembrar que a carga tabágica apresenta relação direta com o desenvolvimento de carcinoma broncogênico. Outros fatores de risco: DPOC, fibrose pulmonar, tabagismo passivo (3 a 5% dos cânceres de pulmão), exposição ao radônio presente na crosta terrestre, exposição ao asbesto (agente ocupacional que aumenta em 50 vezes o risco quando associado ao tabagismo – efeito sinérgico), poluição do ar e genética (ativação de oncogenes como os da família ras e myc e defeitos em genes supressores de tumor como o rb e o p53). 4. Tipos histológicos: {Noventa a 95% dos tumores pulmonares são representados pelos carcinomas broncogênicos: adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas, carcinoma de pequenas células e carcinoma de grandes células} Existem vários tipos de câncer de pulmão, mas de forma geral eles podem ser divididos, de acordo com a morfologia histopatológica vista na biópsia, em: carcinomas de pequenas células (10 a 15%) e carcinomas não pequenas células (85% a 90%). O comportamento, o estadiamento (não pequenas células – TNM e pequenas células – limitado/extenso) e o tratamento são diferentes. {ver essas classificações} Carcinomas não pequenas células: tempo de duplicação de 200 dias Adenocarcinoma– de localização periférica, é o subtipo mais encontrado no líquido pleural e no aspirado nodular transtorácico. Carcinoma escamoso: É o mais comum entre os homens fumantes pois exibe a maior correlação com tabagismo. Surgem, em sua maioria, no hilo ou próximo a ele e geralmente origina-se em um brônquio central. Têm crescimento endobrônquico e, por isso, pode apresentar sintomas clínicos locais, tais como tosse e hemoptise, e tem maior probabilidade de ser diagnosticado nas suas formas iniciais, pela citologia do escarro. Geralmente se dissemina para linfonodos regionais. É a causa mais comum de hipercalcemia paraneoplásica; é o principal subtipo histológico em nosso meio. CA de grandes células anaplásico – é o mais raro e o que apresenta pior prognóstico dentre os carcinomas de não pequenas células; tem localização mais periférica. Carcinomas de pequenas células: tempo de duplicação de 30 dias É o tipo de câncer broncogênico mais agressivo e de pior prognóstico; manifesta-se como um tumor central e hilar e tende a estenosar os brônquios por compressão extrínseca. São acessíveis a broncoscopia. Os aspectos microscópicos incluem celular semelhantes a grãos de aveia sem diferenciação escamosa ou glandular. Geralmente comprometem linfonodos mediastinais, comprimindo a VCS e causando a síndrome da VCS, com consequente surgimento de circulação colateral; 70% de chance de sofrer metástase à distância; a maioria invade o mediastino; é a causa mais comum da maioria das síndromes paraneoplásicas (hormonais, excetuando-se a hipercalcemia, e neurológicas). OBS.: Além desses, que são tumores primários do pulmão, pode haver metástases. Melanoma e sarcoma geralmente são metástases; os linfomas podem ser primários (MALT ou BALT?) ou metástases. 5. Apresentação clínica: As manifestações clínicas do câncer do pulmão resultam de um desses três processos: (1) crescimento local do tumor; (2) metástases intratorácicas ou a distância e; (3) síndromes paraneoplásidas. Tosse crônica (por invasão da mucosa brônquica, derrame pleural, cavitação da neoplasia, pneumonite pós- obstrutiva ou atelectasia), sintomas constitucionais: dispneia (pela obstrução de vias aéreas e derrame pleural), hemoptise (pela necrose tumoral, ulceração da mucosa, erosão de vasos, TEP e pneumonia pós- obstrutiva), dor torácica (invasão tumoral da pleura parietal, mediastino ou parede torácica); raramente assintomáticos. a) Acometimento de estruturas contíguas: compressão da veia cava superior por tumor do lobo superior do pulmão direito causando a síndrome da veia cava superior (edema e congestão facial e de MMSS, circulação colateral visível na parte superior do tórax e TVJ); comprometimento do nervo laríngeo recorrente causando rouquidão (tumor avançado; estádio 4 na classificação TNM, devido ao acometimento de estruturas mediastinais); compressão de um feixe nervoso do plexo braquial pelo tumor de Pancoast¹ (localizado no sulco superior do pulmão, acima da VCS – 3%) causando a síndrome de Horner² (miose, ptose, enoftalmia e anidrose facial ipsilateral) e dor neuropática no ombro, alteração de temperatura, compressão de C8, T1 e T2, fratura de vértebras e costelas; paralisia de nervo frênico (raro) causando paralisia diafragmática; acometimento pericárdico com tamponamento causando TVJ, pulso paradoxal e alargamento da silhueta cardíaca; invasão pleural causando derrame pleural moderado ou grave (os DP de maior positividade citológica é o do adenocarcinoma); comprometimento esofágico (raro). OBS¹: Tumor de Pancoast: localizam-se posteriormente, no ápice dos lobos superiores, junto ao plexo braquial. Causam sintomas e sinais relacionados à infiltração neoplásica das raízes do 8º nervo cervical e do I e II nervos torácicos. São freqüentes: dor, alteração na temperatura cutânea e atrofia muscular do ombro e das porções do membro superior secundária ao comprometimento nervoso. No câncer do pulmão, a incidência da síndrome e de seus sintomas é de, aproximadamente, 4%. A maioria é do tipo escamoso, crescimento lento e raramente produz metástases à distância. OBS²: Síndrome de Horner: o tumor depancoast pode invadir o corpo vertebral e acometer o gânglio estrelado causando esta síndrome. que se caracteriza por: enoftalmia unilateral, ptose palpebral, miose e anidrose da face e do membro superior b) Complicações locais: Derrame pleural, cavitação, atelectasia (pela compressão de um brônquio lobar ou principal), pneumonia pós-obstrutiva (a ocorrência de pneumonias de repetição sempre no mesmo local fala a favor de lesão obstrutiva brônquica). c) Sintomas de metástase: Metástase óssea – são osteolíticas e causam dor óssea, fratura patológica (trauma mínimo ou sem trauma); metástase para o SNC – pode envolver hemisférios cerebrais, cerebelo e meninges, os sintomas podem ser focais (convulsão) ou não focais (cefaleia); metástase adrenal – aumento unilateral da glândula, normalmente assintomático, detectada pelos exames de estadiamento; metástase hepática. {Lembrar: A disseminação hematogênica do câncer do pulmão se faz mais freqüentemente para o sistema nervoso central (SNC), para os ossos, para o fígado e para as adrenais, nesta ordem.} d) Sintomas paraneoplásicos: São sintomas à distância, sem relação direta com o tumor ou com metástases. O carcinoma broncogênico de pequenas células está mais frequentemente relacionado a essas síndromes. Muitas vezes o diagnostico inicial é dado pela presença de sintomas paraneoplásicos, que são mais comuns na presença de tumores menores. Hipercalcemia – relacionada ao CA epidermoide; é uma das síndromes paraneoplásicas mais comuns; produção de uma substância semelhante ao PTH pelas células tumorais, causando sintomas similares aos do hiperparatireoidismo primário. {mais comum no carcinoma escamoso} Síndrome da secreção inapropriada do ADH – relacionada ao CA de pequenas células; produção de ADH pelas células tumorais, causando retenção hídrica nas porções distais do néfron e hiponatremia. Síndrome de Cushing – relacionada ao câncer de pulmão de pequenas células; produção de ACTH pelas células tumorais, causando sintomas de hipercortisolismo, pletora facial, ganho ponderal centrípeto, estrias, hipertensão, hiperglicemia e hipocalemia. Osteoartropatia hipertrófica – relacionada ao adenocarcinoma e carcinoma epidermoide; caracterizada por baqueteamento digital, aumento e dor dos tecidos moles das extremidades, periostite de ossos longos, principalmente nas mãos, possibilitando a visualização do periósteo, que normalmente não é visível, na radiografia. Distúrbios hematológicos – destacam-se as síndromes de hipercoagulabilidade e endocardite marântica; anemia, leucocitose, leucoeritroblastose e CIVD também podem estar presentes. Sistema nervoso central e periférico – produção de hormônios pelo tumor ou resposta imunológica do organismo contra antígenos das células tumorais semelhantes a antígenos presentes nas células cerebelares, causando cerebelite autoimune – ataxia, nistagmo, vetigem, disartria e diplopia. Síndromes musculares – produção de anticorpos contra as células tumorais (pequenas células) que acabam agindo também nas terminações neuromusculares, causando fraqueza muscular proximal (inclusive diafragmática), hiporreflexia, e disfunção autônoma; é semelhante a Miastenia gravis, porém poupa a musculatura ocular e bulbar. 6. Exame físico: (1) Avaliar o estado nutricional; (2) realizar o estadiamento do paciente; (3) verificar a presença ou não atelectasia e de derrame pleural (sinal de doença avançada, sua presença é considerada como metástase (M1), classificando o paciente como estádio 4; pacientes com tumores T4 tem sobrevida um pouco melhor do que um paciente com DP neoplásico; o paciente com DP tem sobrevida semelhante à de um paciente com metástase à distância (M1), por isso o DP acabou sendo considerado como metástase na classificação TNM); (4) presença de sibilos localizados pela compressão local de algum brônquio; (5) sinais associados a paraneoplasia; (5) sinais associados a metástases; (6) determinação do status de performance do paciente (grau de incapacidade). 7. Diagnóstico O diagnóstico precoce é essencial. Os poucos cânceres de pulmão que são curados são detectados na fase assintomática por uma radiografia de tórax. O diagnóstico histopatológico é feito a partir de amostra tecidual retirada do local mais viável, por broncoscopia, punção transtorácica ou cirurgia (maior chance de complicações). A citologia de escarro tem boa sensibilidade para tumores centrais e baixa acurácia para tumores periféricos; se positivo, confirma o diagnóstico. 8. Estadiamento: Deve ser anatômico (determinar a localização do tumor e sua ressecabilidade) e fisiológico (determina as condições do paciente para o tratamento a ser instituído). O estadiamento define o tratamento (tratamento cirúrgico em paciente com metástase ou linfonodo mediastinal acometido é catastrófico, porque a doença muito provavelmente vai voltar). Broncofibroscopia, TC de tórax, mediastinoscopia*, TC de crânio, cintilografia óssea e aspirado de medula óssea. Mediastinoscopia – procedimento pouco invasivo, indicado em todos os casos de carcinomas não pequenas células quando há aumento de linfonodos na TC de tórax, com morbimortalidade de 2%, internação de apenas 1 ou 2 dias, e que consiste em um corte na região cervical e na utilização de um mediastinoscópio (semelhante a um broncoscópio) capaz de retirar amostras dos linfonodos mediastinais para análise histopatológica. O estadiamento do carcinoma de pequenas células é definido como (1) limitado (doença confinada a um hemitórax e linfonodos regionais – mediastinal, hilar contralateral, supraclaviculares ipsilaterais) ou; (2) avançado (a disseminação tumoral ultrapassa esse limite), sendo este último muito mais comum. O estadiamento do carcinoma não pequenas células é feito de acordo com a classificação TNM. Estádio 1 – lesão < 3cm localizada no pulmão (1A – menor que 2cm; 1B – 2 a 3cm) Estádio 2 – lesão > 3cm junto da parede torácica Estádio 3 – acometimento de: o linfonodo mediastinal – impede o paciente de fazer tratamento cirúrgico curativo) o linfonodo intrapulmonar – não impede o tratamento cirúrgico curativo 20 a 30% Estádio 4 – metástase ou derrame pleural T – extensão do tumor N – acometimento linfonodal N1 – linfonodos parenquimatosos e hilares → passível de ressecção cirúrgica N2 – linfonodos mediastinais (paratraqueais, periesofágicos, do ligamento pulmonar, embaixo da carina) N3 – linfonodos supraclaviculares e hilares contralaterais OBS.: A determinação do acometimento linfonodal é importante para determinar se o tratamento será cirúrgico ou quimioterápico: se houver acometimento dos linfonodos de 1 a 9, a ressecção cirúrgica não é indicada, mas sim a quimioterapia; se apenas os linfonodos 10 a 14 estiverem acometidos, pode-se realizar o tratamento cirúrgico curativo. M – metástase: SNC (mais comum), fígado, adrenal e osso. Curva de sobrevida: à medida que se avança no estadiamento, a sobrevida vai caindo. A variação de apenas 1cm no tumor já causa redução na sobrevida. O estadiamento do tumor é importante na determinação da sobrevida. A chance de sobrevida em cinco anos varia de 73 a 9%. Diagnóstico precoce é essencial para redução da mortalidade. Com esse intuito, foi feito screening em pacientes com mais 55 anos, tabagistas ou ex tabagistas, por meio de raio x, tomografia, citologia do escarro (pesquisa de células atípicas), de modo a se realizar cirurgia de tratamento numa fase mais precoce; porém, até 2010 os resultados obtidos foram: escarro e broncoscopiacom pouca sensibilidade, raio x muito tardio e tomografia inespecífica, muitas cirurgias desnecessárias, causando danos desnecessários; ou seja, não houve melhora significativa nas taxas de mortalidade com esse screening. Porém, em 2011 saiu um estudo que mostrou uma redução de 20% na taxa de mortalidade desse subgrupo (pacientes de alto risco – idade avançada e carga tabágica de 30 anos/maço), com a realização de tomografia de baixa dose anual por 3 anos seguidos, enquanto que o grupo de controle fazia raio x; foi observado que era necessário realizar 320 tomografias no grupo estudado para evitar 1 morte por câncer de pulmão nesse grupo. Mas esse screening não tem viabilidade, devido à disponibilidade dos exames. 9. Tratamento: Quais são as bases para a escolha do tratamento do câncer do pulmão? O tratamento do câncer de pulmão baseia-se no tipo histológico do tumor (se pequenas células ou não pequenas células) e no seu estadiamento. De uma forma GERAL, temos que: o tratamento curativo = tratamento cirúrgico; após a (1) mediastinoscopia ter verificado que não há acometimento de linfonodos mediastinais, pode- se realizar uma (2) lobectomia (retirada de todo o lobo). Antes de fazer a ressecção, lembrar que DPOC é uma comorbidade muito frequente, presente na maioria dos pacientes e que pode reduzir significativamente a função pulmonar do paciente; por isso deve-se fazer uma avaliação pré-operatória da viabilidade da lobectomia, através da espirometria, difusão de monóxido de carbono e ecoespirometria (coloca o paciente para fazer atividade física – como pedalar), de modo a determinar se o paciente tem condições funcionais para realizar a cirurgia. Caso o paciente tenha função pulmonar limítrofe, pode-se realizar uma (3) segmentectomia (retirada de um segmento pulmonar), porém existe uma taxa maior de recidiva local. No caso de tumores que invadem todo o pulmão, chegando ao brônquio fonte, mas sem invadir a carina (até 2cm da carina ainda é possível ressecar), pode-se realizar uma pneumonectomia, dependendo das condições e da função pulmonar do paciente. Existe a possibilidade cirúrgica por videotoracoscopia. (4) Radioterapia – não é necessária para todos os pacientes. Útil principalmente para pacientes com sangramento, hemoptise e dor óssea; em alguns casos é usada em concomitância com a quimioterapia. (5) Quimioterapia complementar à cirurgia de um paciente estádio 1 na qual foi encontrado um linfonodo com um pouco de lesão durante a cirurgia, após ter sido realizada a lobectomia. (6) Quimioterapia exclusiva – para pacientes estádio 3 e 4, para os quais não há mais indicação cirúrgica. Deve ser indicada se o paciente tiver performance. {Performance status: performance muito ruim (3 e 4) significa que o paciente passa a maior parte do tempo no leito, sem deambular; nesse caso a medida terapêutica seriam cuidados paliativos, suporte, sem indicação de quimioterapia} Agora vamos ver de forma mais específica, como se dá o tto do CA de pulmão; No câncer do pulmão não-pequenas células o tratamento cirúrgico é o método mais eficiente para o controle do tumor, desde que ele seja completamente ressecável e a morbimortalidade do procedimento seja baixa. Para conseguir resultados favoráveis de sobrevida, deve-se obedecer aos seguintes princípios oncológicos: • o tumor e toda sua drenagem linfática intrapulmonar devem ser completamente ressecados; • todas as estruturas invadidas pelo tumor devem ser ressecadas em monobloco, quando possível; • deve-se evitar a secção intra-operatória do tumor; • as margens da ressecção devem ser avaliadas • todos os linfonodos mediastinais acessíveis devem ser ressecados para exame histopatológico – a palpação dos linfonodos não é suficiente para avaliação do comprometimento neoplásico; • a cirurgia citorredutora não tem indicação, pois não oferece chance de cura para o paciente. A cirurgia exclusiva é o tratamento preferencial para os pacientes portadores de CNPCP nos estádios I e II. A cirurgia de escolha: lobectomia com linfadenectomia mediastinal. As ressecções limitadas são a opção para pacientes que apresentam reserva pulmonar que não permita a lobectomia. Hoje em dia a sobrevida com a quimioterapia tende a ser de 9 meses, a depender da extensão da lesão e uma série de fatores. Tratamento do tumor baseado na genética do tumor, atuando especificamente na mutação das células tumorais – tem poucos efeitos colaterais e é extremamente eficaz, principalmente nos casos de mutação do alk.
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