Imunologia: Resposta Humoral

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5ª aula: Resposta Humoral – 1ª AVD de Imunologia
Linfócito B é uma célula que pertence à imunidade adaptativa, essa imunidade adaptativa vai formar progenitor linfoide linfócito T e progenitor linfoide linfócito B.
Linfócito B, ou faz apresentação de antígeno ou produz imunoglobulina. O linfócito T vai produzir citosinas e causar lise celular se for o CD8. Todos os linfócitos quando são formados, eles saem na corrente sanguínea e ficam no sangue circulando, só que com o passar do tempo eles tem tendência a acumular, aglomerar, a permanecer no baço e nos gânglios linfáticos. Então o corpo humano, divide as áreas onde tem linfócito em: órgãos linfoides (órgãos onde tem a presença de linfócitos). Eles são divididos em: 
Órgãos linfoides primários ou centrais; 
Órgãos linfoides secundários ou periféricos.
Quem são os órgãos linfoides primários? Os órgãos onde tem a formação dos linfócitos. Os linfócitos, todos, vão vir lá da célula tronco, do progenitor linfoide que está na medula óssea – então todo linfócito é formado primeiro aonde? Na medula óssea – órgão linfoide primário. Se esse progenitor linfoide permanecer na medula óssea, significa que é linfócito B, mas ele tem a opção de migrar para o timo e lá se transformar no linfócito T. Então o timo também é um órgão que participa da formação de linfócitos, só que linfócito T. O timo também é um órgão linfoide primário. Então esses dois são formadores de linfócitos – no caso do linfócito B ele é exclusivo da medula óssea, mas o linfócito T é medula óssea e o timo. 
Caiu no sangue, vai para a corrente sanguínea, lá no sangue ele vai ficar circulando e corre o risco de ser ativado, mas com o passar do tempo essa célula poderá ser armazenada dentro de uma parte do corpo humano. Em que área? Baço e os gânglios linfáticos que nós chamamos de linfonodos, ou linfonodulos – que serão os órgãos linfoides secundários – áreas que não participam da formação, só participam do armazenamento celular.
Então se eu quero caçar linfócito no corpo de uma pessoa, é mais fácil pegar lá no gânglio linfático do que numa amostra de sangue, porque no gânglio linfático é certo de ter, já naquela amostra de sangue que eu estou coletando naquele momento, pode ser tenha passado um ali ou não. Isso é importante porque quando você faz uma infecção, próximo ao local infeccioso, geralmente aparece uma íngua – o que é essa íngua? Profissional de saúde fala linfonodo infartado – linfonodo são áreas que eu tenho a maior concentração de linfócitos, eles estão espalhados nas grandes portas de entrada do corpo humano, então eu tenho de todos os grandes vasos sanguíneos, perto da parte respiratória, da parte oral, da parte intestinal – em maior concentração. O linfonodo quando tem uma infecção local, aquele antígeno, junto com a célula apresentadora de antígeno migra para o linfonodo. Por que ele migra até p linfonodo, levando um pedacinho do antígeno? Porque acha que lá é o local mais certo de encontrar um linfócito especifico para aquele antígeno, já que eu tenho uma alta concentração de linfócito nessa área. Basta um linfócito especifico para esse antígeno em um linfonodo, que o linfonodo vai começar a estimular a proliferação e estimulação dessa célula. Então uma célula linfocítica vai se tornar milhares, ela começa a se multiplicar dentro do linfonodo – e o que acontece com o linfonodo? Ele aumenta de tamanho – ele faz uma reação inflamatória: edema, dor, rubor e calor – então forma aquela íngua. Resumidamente, aonde você tiver um linfonodo infartado, significa que ali você está próximo da porta de entrada de um antígeno. Então numa infecção de garganta é normal você ter um linfonodo infartado na região submandibular, supra clavicular ou cervical – não vai ser o linfonodo do meu pé que vai inflamar, enfartar.
Agora algumas doenças sistêmicas, doenças generalizadas eu começo a ter linfonodo infartado em várias partes do corpo – isso é sugestivo de doença generalizada, nós chamamos isso de linfadenopatia. 
O linfonodo só vai crescer de tamanho em duas situações: ou quando tiver ativado para combater uma resposta imune, ou quando tiver com células tumorais (câncer - linfoma). Como que eu vou diferenciar? Pela clínica – o linfonodo aparece, cresceu, você aperta e dói porque tem uma reação infamatória: edema, dor, rubor, calor – ele é móvel, está inchado, então ele vai aumentar e depois vai diminuir – tem uma mobilidade, uma movimentação, ele não é rígido. Agora você apareceu com um caroço no corpo, você aperta e ele não é doloroso, e é duro – isso é um sinal sugestivo que possa ser linfoma. Então a clínica faz a diferença.
A via linfática, é a via que acontece a disseminação das células oncogênicas, então quem tem câncer de repente está com um tumor num lugar – por que ele foi para outro tecido? Porque ele fez uma metástase, uma disseminação – a disseminação das células cancerosas acontece via linfática, via linfonodo. Por isso que quando uma pessoa retira o tumor, ela não só retira o tumor, mas ela retira também gânglios linfáticos ao redor desse tumor – a mulher que tem um tumor de mama por exemplo, vai fazer a mastectomia e vai retirar todos os gânglios linfático do braço e da região torácica ao redor desse tumor – isso reduz a resposta imune daquele local, mas também diminui a chance de ter um processo de metástase e disseminação de novo por via linfática. Então a retirada do tumor previne o processo de reincidiva, de retorno do tumor e a disseminação pelo corpo humano.
Dentro do baço e do linfonodo, eu tenho um centro germinativo que é uma área especifica para ter a concentração – não vamos estudar isso. Os linfonodos eles serão classificados de MALT (tecido linfoide associado a mucosa) e GALT (tecido linfoide associado a intestino ou gastro intestinal). Todos os gânglios linfáticos, todos os linfonodos se estiverem vinculados a parte respiratória e oral de via superior → MALT. Todos os linfonodos que forem encontrados no intestino ou na região inguinal → GALT. Então a classificação de MALT e GALT é de acordo com o posicionamento anatômico. A Miriam não vai cobrar isso!
→ Linfócito B: a superfície dessa célula tem receptores, que são moléculas de imunoglobulinas, moléculas proteicas da classe IgM ou da classe IgD. Essa célula tem um grande núcleo, que quando ela estiver produzindo anticorpo ela diminui esse núcleo, aumentando seu espaço Inter plasmático – essa célula será chamada então de plasmócito. Na sua superfície ainda tem a molécula B7, e de acordo com que ela estiver produzindo de resposta imune ela poderá ter CD4023 e CD41. Então a formação de linfócito B vem da célula tronco – primeiro é pró-B onde ele começa a expressar essas estruturas genotípicas para caracterizar que ele vai ser um linfócito B, e depois vira pré-B que já tem a expressão das características fenotípicas – quando eu me compus expressão do receptores ele vira um linfócito B imaturo, permanecendo ainda na medula óssea, como os anteriores, aguardando um amadurecimento, capacidade de funcionar – na hora que essa célula tem condições de funcionar, ela vai para a corrente sanguínea, e no sangue você chama de linfócito B virgem porque ainda não sofreu uma ativação. O linfócito B virgem, quando for ativado será chamado de linfócito B maduro – dependendo do que ele estiver executando de função ele poderá ou não ser memorizado – isso a gente viu aula passada.
Caso esse linfócito B esteja produzindo anticorpo, ele será chamado de plasmócito. 
Se o linfócito B estiver realizando apresentação de antígeno, significa que ele vai ter contato com o antígeno, vai ativar qualquer outro linfócito nos centros germinativos de um linfonodo ou de um baço e vai fazer o mecanismo de ativação via molécula de MHC, que vamos estudar hoje! Apresentação de antígeno.
Do contrário, o núcleo dele diminui de tamanho, e essa célula então secreta anticorpo (imunoglobulina), que será classificado de: IgA, IgD, IgM, IgE e IgG (importante saber o formato, localização e função).
Linfócito B – essa parte de hoje estamos falando deativação – função, ativação e o produto que ela vai produzir na sua ativação. Essa célula dá de cara com um antígeno, essa célula não faz fagocitose, mas ela é uma apresentadora de antígeno. Então eu tenho 3 células apresentadoras de antígeno: macrófago, dendrítica e linfócito B. Vamos imaginar um macrófago – ele faz fagocitose – entrou um antígeno no corpo, macrófago vai esticar toda a sua membrana envolvendo esse antígeno e fagocita-lo – então ele forma os pseudópodes (falsos pés – a evaginações que fazem invaginações – ele vai e puxa para dentro dele). Forme uma bolsa interna que nós chamamos de fago – o macrófago tem o lisossomo, o lisossomo vem e libera as enzimas digestivas, vai quebrar esse antígeno em vários pedacinhos – esse macrófago vai liberar oxido nítrico, citosinas e proteína C reativa, que vai produzir uma inflamação: edema, dor, rubor e calor. Só que paralelo a esse processo, macrófago escolhe aleatoriamente um pedacinho do antígeno, o restante ele joga fora. Este pedacinho que ele escolheu, que é um pedaço de antígeno, nós vamos chamar de peptídeo antigênico. Quando ele escolhe aleatoriamente esse pedaço, ele manda esse pedaço para o citoplasma, só que quando esse pedaço está vindo para o citoplasma, o núcleo dele produz uma molécula, para fixar esse peptídeo antigênico na membrana da célula. Essa molécula vai ser chamada de MHC – então essa molécula vem com um pedacinho do antígeno em direção a membrana e fixa na membrana (dentro da molécula eu vou ter o peptídeo antigênico). Essa molécula recebe o nome de MHC (complexo principal de histocompatibilidade) – essa molécula determina a compatibilidade entre as células, essa molécula poderá ser classificada do tipo I, II e III. Se for tipo I, eu tenho uma cadeia peptídica fixando na membrana da célula – se for tipo II, que é o do macrófago, eu tenho duas cadeias segurando a molécula na membrana – se for tipo III, eu tenho cadeias. Então o número de cadeias que fixam a molécula na membrana da célula diz a classe dele.
Todas as células do corpo têm molécula de MHC na superfície, as células de defesa do nosso corpo terão moléculas ou classe I, ou classe II. Então nenhuma célula de defesa vai ter essa de classe III, a célula do sistema imunológico, usa essa molécula como segundo caminho de ativação, ou seja, qualquer célula pode ser ativada por contato direto por antígeno → primeiro caminho, contato direto com o antígeno. O segundo caminho é uma célula de defesa, apresentar um pedaço do antígeno para as outras células. Ou seja, na hora que macrófago fagocitou esse antígeno, ele foi ativado porque teve contato direto com o antígeno (está aí um mecanismo de ativação) – só que agora ele expressa um pedaço do antígeno na sua superfície – esse pedaço de antígeno consegue ativar qualquer outra célula de defesa, basta esse pedaço de antígeno nessa molécula se ligar a um receptor. Então o receptor de uma célula de defesa se liga a essa molécula de MHC, e essas células são ativadas. Aconteceu o que nós chamamos de apresentação de antígeno. 
Então o que é apresentação de antígeno? O mecanismo de ativação do sistema imunológico, você mostra para as células que isso aqui pertence a um corpo estranho – você ganha tempo. Essa célula não vai precisar ficar parada olhando se essa estrutura é uma bactéria ou não, ela já vê isso através desse pedaço de antígeno. Macrófago faz isso na fagocitose!
Célula dendrítica, também faz isso na fagocitose.
E o linfócito B, não vai fazer isso porque ele não faz fagocitose, mas tem que ter essa molécula igual macrófago. O que, que o linfócito B faz? Chegou o antígeno – linfócito B não vai comer esse antígeno, o seu receptor consegue fazer a leitura de algum pedaço desse antígeno – então ele lê algum pedaço do antígeno como se fosse um código de barras quando você passa num caixa eletrônico, como se você fosse pagar uma conta (sequência e informação do pagamento) – o receptor consegue ler essa estrutura, quando ele lê, ele manda uma mensagem para esse núcleo, e esse núcleo produz uma cópia desse antígeno, desse pedacinho que ele leu. O antígeno esta intacto, ele fez uma clonagem, uma cópia de um pedaço do antígeno.
No anterior, macrófago tirou um pedaço do antígeno – por mais que ele tenha retirado, não foi produzido por macrófago, é um pedaço do antígeno. Mas agora em Linfócito B eu tenho uma cópia do antígeno, e essa estrutura eu chamo de epítoco – vai ser a mesma coisa que o peptídico antigênico, só que foram produzidos de formas diferentes – Qual a diferenças deles? Quando acabar essa doença aqui isso tudo vai sumir, porque isso aqui é um pedaço do corpo estranho – agora quando acabar a infecção no Linfócito B, isso aqui nunca mais vai sumir, e vai ser memorizado, porque apesar de ser uma cópia, isso aqui não pertence ao antígeno, foi produzido pelo linfócito B – é por isso que você não tem mais essa doença. 
Assim que ele produzir o epítoco, ele também vai expressar essa molécula de MHC de classe II para fixar na membrana – esse linfócito B foi ativado por contato direto por quem? Por antígeno – esse linfócito B vai fazer apresentação de antígeno. Por essa molécula de MHC ele vai ativar qualquer célula do sistema imunológico.
Se por acaso tiver outro linfócito B aqui, essa célula apresentadora de antígeno poderá ativar esse outro linfócito B? Sim – então molécula de MHC com o peptídico epítoco vai se ligar ao receptor da célula. Então a molécula de MHC da apresentadora de antígeno vai se ligar ao receptor – quem é o receptor? IgM ou IgD do linfócito B, e o que vai acontecer é que nessa ligação essa célula vai ser ativada, ela vai produzir anticorpo especifico que vai se ligar nessa área aqui do antígeno. Então se eu tiver vários antígenos, vai ligar no mesmo local sempre! Porque foi produzido para aquela região – todos esses antígenos tem a mesma estrutura antigênica que aqui – esse linfócito B é produtor de anticorpo, ou seja, faz produção de imunoglobulina. O linfócito B então, resumidamente, pode apresentar duas funções distintas: a função que está diretamente ligada ao mecanismo de ativação – se ele for ativado por contato direto com o antígeno, é porque esse linfócito b vai fazer apresentação de antígeno – ele vai ter que expressar uma molécula de MHC de classe II com o epítoco na sua estrutura. Se o linfócito B for ativado, pela ligação dessa molécula de MHC com o seu receptor, significa que ele vai produzir anticorpo. Essa molécula de MHC pode ser de um linfócito B, pode ser de um macrófago, ou pode ser da célula dendrítica – qualquer apresentadora de antígeno poderá ativar o linfócito B.
Esse é o primeiro sinal para a ativação dessa célula: contato ou com o antígeno, ou com a molécula de MHC. Independente desse primeiro sinal, a célula precisa de um segundo estimulo, ou seja, o primeiro sinal aqui foi o contato com o antígeno – o primeiro sinal aqui foi o contato com a molécula de MHC → independente da função que ela estiver executando, o segundo sinal vai ser igual. Qual que é o segundo sinal? Essa célula precisa de citosinas de linfócito T CD4 para executar a função. Qual citosina? IL2. Então o linfócito B não funciona se não tiver os dois sinais. O primeiro determina a função e o segundo molda a execução da função – independente do linfócito B estar ativado, se não tiver a ativação de linfócito T CD4 essa célula não funciona. Ela fica em stand bye esperando esse linfócito T CD4 ativa-la. Essa citosina na produção de anticorpo vai dizer para o linfócito B: produz uma IgA, uma IgM, uma IgD, uma IgE ou uma IgG. Então o tipo de anticorpo que ela vai secretar é determinado pela citosina de CD4. Se não tiver a citosina, ela não secreta. A memorização desse epítoco vai ser determinada pela citosina CD4 – se não tiver a citosina, eu não memorizo essa informação. Por isso que eu preciso dos dois sinais.
Um linfócito ativado só produz uma classe de anticorpo, que vai ser determinado pela citosina. Essas imunoglobulinas ou anticorpos, a grande maioria vai ter esse formato que nós vamos chamar de monômero,mas alguns poderão ser dois monômeros ligados, você pode fazer ou para cima, ou para o lado, como se fosse dois Y – nós vamos chamar de dímero. E eu posso ter um monômero ligado a outros quatro, então formando cinco monômeros interconectados – nós vamos chamar de pentâmero. 
Eles sempre vão ter uma área de ligação com o antígeno, e uma área de sinalização. Então meu dedo é um anticorpo, a parede é um antígeno, sempre vai se ligar dessa forma, essa área vermelha vai estar ligada ao antígeno – essa área é chamada de fragmento FAB, é a área de ligação ao antígeno – a partir do momento que o anticorpo liga, todo o restante que não está ligado ao antígeno sinaliza dizendo que isso aqui é um corpo estranho – então essa área todinha verdinha aqui é chamada de fragmento FC, é a área de sinalização. O formato do anticorpo, vai influenciar diretamente nesse processo de formação do sistema imunológico; porque: eu sou um monômero, eu só faço um sinal – eu sou um dímero, eu tenho dois monômeros, eu faço dois sinais – eu sou um pentâmero, cada dedinho é um Y, eu faço cinco sinais. Então eu tenho duas áreas de ligação e duas áreas de sinalização – cinco áreas de ligação e cinco áreas de sinalização, e assim vai.
 O formato influencia diretamente; pensando nisso nesses 3 desenhos que eu tenho, qual é a melhor ativadora do sistema imunológico? A forma pentâmerica que vai ser a IgM – a primeira imunoglobulina que a gente produz na resposta contra o antígeno. Por isso que o nosso gráfico, ele cresce tão rápido, fica tão intenso em pouco tempo. Porque? Apesar de ter pouco anticorpo, eu tenho um anticorpo que melhor ativa o sistema imunológico – então o formato do anticorpo influencia diretamente na ativação do sistema imune. Eu tenho que lembrar que, se cada dedo meu é um local, eu miro cinco posições no mesmo antígeno ou em cinco antígenos diferentes ao mesmo tempo – cada ligação é uma sinalização.
Um anticorpo quando ele se liga a um antígeno, que ele vai sinalizar – sinalizar significa mandar mensagem para ativar alguém, essa mensagem vai produzir quais ações, quais as funções de um anticorpo? O anticorpo faz o que nós chamamos de opsonização, ativa a fagocitose das células que fazem fagocitose, ativa sistema complemento e também ativa a natural killer (NK).
Opsonização → neutralização do antígeno. 
O anticorpo vai se ligar ao antígeno e assim ele impede que o antígeno se liga à célula alvo, ele entope aquela ligação, como se fosse um brinquedo de encaixe.
Fagocitose → Ele sinaliza – passou aqui uma célula fagocitica, a célula então faz fagocitose disso aqui que está grudado no anticorpo.
Então aqui é um antígeno; o anticorpo está ligado sinalizando – eu sou um macrófago e faço fagocitose, eu como isso tudo. A célula e a proteína – o anticorpo junto. Por isso que o corpo humano tem sempre que repor anticorpo, porque ele sai na destruição junto. Quem são as células fagocíticas? Macrófago, monócito, neutrófilo e célula dendrítica. São as quatro células capazes de serem ativadas pelo anticorpo.
Sistema Complemento → São PTNs produzidas no fígado, elas ficam circulando no nosso sangue. 
Quando elas identificam a sinalização de um anticorpo, elas vão produzir uma reação em cadeia que vai formar buracos, poros, na membrana do antígeno. Então o antígeno está aqui, o anticorpo sinalizou, essas PTNs fazem uma reação que forma uma porosidade na membrana do antígeno que por esse poro, liquido entra, liquido sai, e esse antígeno morre – como se você formasse uma peneira na membrana do antígeno. Igual a NK faz, só que não são grânulos de perforina, são proteínas do sistema complemento.
Natural Killer (NK) → ela também reconhece esse anticorpo sinalizando e libera perforina. 
Esse caminho da NK, a gente já estudou – ele é chamado de ADCC (citotoxidade celular dependente de anticorpo) – ou seja, a célula liberou uma toxina: grânulos de perforina. Essa perforina foi liberada pela célula, mas dependeu da sinalização do anticorpo. Então a NK, tem três caminhos de ativação distintos: ela pode ser ativada quando reconhece carga elétrica diferente, pela sinalização do anticorpo ou via inflamação. Se ela for ativada por essa sinalização do anticorpo, nós chamamos esse mecanismo de ADCC. A NK foi ativada porque o anticorpo sinalizou para ela que aquilo ali era um corpo estranho. 
→. (VIDEO). Então olha só essa situação aqui: estou numa corrente sanguínea, tenho várias células, inclusive anticorpos de doenças que eu já tive e anticorpos pré-formados para outras doenças. Você tem um antígeno – e o antígeno tem na superfície dele várias proteínas ligadas na sua membrana, essas estruturas são os seus receptores que precisam se ligar a um receptor de uma célula humana. Então a coisa não é aleatória, ah entro ali e vou encaixar não, eu preciso ter a ligação do receptor do antígeno com o receptor da célula alvo. Senão tiver esse encaixe, o antígeno não consegue destruir a célula.
Isso é uma bactéria, e bactéria geralmente é extracelular, ela não entra na célula, ela mata a célula de fora para dentro. Existem bactérias intracelulares – são as minorias, os bacteriófagos, mas nesse caso ela vai ser extracelular. Então o que ela faz? Ela se liga a uma célula, quando ela liga a essa célula, a cor da membrana é rosinha, aqui está escuro, porque ela está matando a célula. Então a bactéria na hora que ligou a célula é como se ela puxasse a energia da célula, e essa célula vai morrendo de fora para dentro. Se fosse um vírus, entraria por esse material aí e matéria de dentro para fora.
Sistema imunológico por algum motivo, foi ativado e vai produzir anticorpo. O que o anticorpo faz? O anticorpo é para uma dessas moléculas aqui, então ele vem e vai se ligar nesses receptores do antígeno, ligou. O anticorpo que ligou aqui, não vai se ligar em cima – apesar do desenho ser igual, são moléculas especificas para cada receptor – você não produz uma coisa e liga aleatório. Então quando ele liga, ele vai impedir que esse antígeno se ligue à célula. O anticorpo matou alguém? Não, ele neutralizou o antígeno – nós chamamos isso de opsonização.
Sempre a função de qualquer anticorpo é realizar opsonização. A segunda função vai depender de quem estiver passando perto, se nesse caso passar perto uma célula fagocitica, ele vai comer o antígeno e o anticorpo junto. A célula precisou perder tempo sabendo se aquilo ali é um corpo estranho? Não, ela acompanhou a sinalização do antígeno, do anticorpo. O anticorpo só sinaliza se ele estiver ligado ao antígeno.
Se não fosse a célula fagocitica, se fosse a Natural Killer – a NK passou ali, viu o anticorpo ligado, ela vai jogar um jato de perforina, e vai matar o antígeno de fora para dentro.
Então o plasmocito produz anticorpo, esse anticorpo é essa molécula, essa parte verde escura aqui é a área de ligação com o antígeno, o verde claro todo para baixo é a área de sinalização – essas estruturas estão com cores diferentes porque são sequencias de aminoácidos que formam esses pedacinhos, e cada pedacinho desse é chamado de gominho – tudo que eu tenho de um lado, eu tenho do outro – então o anticorpo é uma cópia. Ele tem mais aminoácidos na superfície quando comparado ao restante – então eu tenho cadeia leve e cadeia pesada. Essas estruturas do anticorpo (se é cadeia leve ou pesada) eu não vou cobrar, eu só quero que vocês entendam que o anticorpo tem uma área especifica para ligar ao antígeno e uma área de sinalização. Então não importa se esse anticorpo é de dengue, rubéola ou tuberculose, o anticorpo na área específica liga dengue, rubéola e tuberculose – a partir do momento que ligou, o anticorpo de dengue vai ativar da mesma forma que o anticorpo da rubéola, e o anticorpo da tuberculose, porque a área de sinalização é igual, é constante, por isso que é FC – C de constante. 
E aí você tem os anticorpos que nós vamos estudar agora, mas antes disso eu posso produzir na ativação dessas proteínas do sistema complemento → como elas funcionam → quando o sistema complemento for ativado, essa PTNs vai formar um poro,então aqui é a membrana do antígeno, as PTNs se ligaram, formaram um buraco por esse poro, o liquido entra e sai, aí a célula morre. Está vendo essa célula aqui, a célula toda é preta, e cada marquinha branca na superfície dela é um poro formado. Então no final, parece uma peneira na membrana do antígeno. Como é que você forma isso? Essa é a membrana do antígeno, bicamada fosfolipidica e proteica; quando você produz anticorpo você produz contra alguma proteína, então os azulzinhos são as proteínas, o anticorpo vem, independente do formato que ele tenha, sempre ele vai se ligar, então vai ser ou IgM ou IgG que são os melhores ativadores, ele sempre vai ligar na membrana do antígeno. Quando ele liga ele sinaliza, se tiverem proteínas do sistema complemento passeando naquela região próxima ali, o que elas fazem, elas começam a se ligar ao anticorpo e desencadear uma reação ao redor, e essa reação vai ativando outra proteína do complemento, que ativa outra, que vai ativando em cadeia 10 PTNs continuas – uma reação em cadeia onde uma quebra a outra. Essa verdinha por exemplo, só vai ser ativada porque a azul foi ativada primeiro – a azul ativou a laranja, e as duas foram ativadas por essa aqui que parece um cálice. Então é uma reação em cadeia, uma depende da outra – todas essas proteínas estão no sangue mas se uma não ativar primeiro a outra não ativa. Esse mecanismo vai acontecer numa sequência até elas começarem a se unir e formar um buraco na membrana do antígeno – esse buraco é o poro que vai permitir a passagem. Então o que o sistema complemento faz? A ação dele é igual à da NK, formar lise celular através de porosidades. Só que a NK libera perforina pronta, agora eles estão se unindo para formar uma PTN que tenha a mesma função da perforina. Quanto mais proteína, maior é o poro – quanto menos proteína menor é o poro.
→. Então um anticorpo faz opsonização, ativação de fagocitose, ativação do sistema complemento e faz ativação da NK. Essas são as quatro funções básicas de um anticorpo - todos os anticorpos executam essas funções? Não, a função de cada um vai depender de qual molécula nós tivermos estudando, ou seja, você pode produzir 5 classes de anticorpos distintos: IgA, IgM, IgG, IgE e IgD. A primeira coisa que muda é o formato, a segunda coisa a localização e de acordo com as duas vai ser a função.
Curiosidade: O animal, tirando o macaco que geneticamente é o mais próximo do ser humano, o animal que tem maior similaridade na resposta imunogênica do ser humano é o porco. Por isso que qualquer doença envolvendo suíno tem grandes chances de causar morbimortalidade ao humano. E aí a gente entende o H1N1 – por que ele sofreu esse processo mutacional no corpo? Porque geneticamente o sistema imune do porco é muito próximo ao ser humano. Então os anticorpos do porquinho, tem as mesmas classes de imunoglobulina do ser humano. O ser humano produz IgA, IgM, IgG, IgD e IgE. A IgG ainda é subdividida em IgG1, IgG2a, IgG2b, IgG3 e IgG4, e o porco também. A IgG é a imunoglobulina, o anticorpo que a gente memoriza, então todo o processo de memorização do sistema imunológico via produção de anticorpo no porco é igual ao do ser humano. Qual é a vantagem disso? Se o sistema imune é muito parecido você tem grandes chances de ter uma boa aceitação de um material suíno – então hoje, o porco, é o melhor animal candidato a fazer qualquer transferência de tecido ou célula ao ser humano. Dois tratamentos já são padronizados no mundo, que envolver porco: o primeiro tratamento → diabetes. A insulina – hoje não, mas as primeiras insulinas que as pessoas tomavam eram de porco – tirava pâncreas de porco, sintetizava ilhotas pancreáticas e produzia insulina, e injetava no paciente. Hoje você tem insulina sintética, mas antes não tinha. Segundo tratamento excelente vindo do porco é a válvuloplastia, paciente que tem que fazer troca de válvula do coração usa-se válvula suína. 
IgA → ela pode ter dois formatos diferentes, ela pode ser encontrada na forma de monômero, ou na forma de dímero. O formato dela está diretamente relacionado a sua localização: IgA na forma monomérica é encontrada na corrente sanguínea, é a segunda maior concentração no sangue de anticorpo (a primeira vai ser IgG). Dímero é liberada em secreções, que secreção que a gente libera dímero IgA? Colostro – leite materno, secreções vaginais e intestinais. Qualquer secreção dessas que eu falei, só tem liberação de anticorpo da classe IgA. Então quando uma criança recebe o leite materno, ela está recebendo somente IgA produzido da mãe – IgA na forma dímerica. Então você pode examinar pelo leite humano, se a pessoa tem HIV, gonorreia, sífilis, hepatite B, hepatite C – a paciente não precisa dar uma amostra de sangue, pelo próprio leite você examina. Se tem um anticorpo, e são doenças que não tem cura, é porque a doença está na paciente e aquele leite é descartado, desprezado.
A IgA vai executar essas 4 funções: opsonização, fagocitose, ativação do sistema complemento e ativação da NK.
IgD → ela vai ser encontrada apenas na forma de monômero. A sua localização é na superfície do linfócito B – toda vez que eu desenho um linfócito B, eu não ponho os receptores em forma de Y?! Esse receptor, vai ser uma IgM ou uma IgD. Então a IgD só é encontrada na superfície do linfócito B na forma de receptor.
Função: Não se sabe a função da IgD, função desconhecida – então até agora, nenhuma dessas 4 funções são capazes de serem executadas pela IgD.
IgE → quem produz IgE geralmente é alérgico! Ela também vai ser um monômero, mas diferente dos outros monômeros, esse monômero é um pouquinho maior – essa área que ele tem a mais, que os outros não tem, liga certinho na superfície do mastócito, e quando ele liga nessa superfície do mastócito, ele faz o paciente ser alérgico. Então ela é um monômero que tem baixa concentração no sangue, e é observada na alergia como receptor de mastócito. Só que diferente com ligação com antígeno, a ligação aqui vai ser o contrário – por que ela não liga dessa forma aqui? Porque ela não está fazendo uma reação contra o mastócito, ela está fazendo uma reação contra o que ligar aqui na superfície – quem que vai ligar aqui na superfície? O alergeno. Então eu posso ter uma IgE de camarão aqui, uma IgE de chocolate aqui, uma IgE de talco, de perfume aqui. A área de ligação ao mastócito vai ser igual, constante – a área de ligação à substancia na qual eu vou ser alérgica vai ser diferente. 
Então a IgE é um anticorpo de baixa concentração, encontrado num paciente alérgico na superfície do mastócito como receptor celular.
A IgE consegue executar todas essas funções? Não. A IgE faz opsonização, faz fagocitose – mas não ativa sistema complemento – e consegue também ativar a NK.
IgM → ela pode apresentar dois formatos monômero ou pentâmero. Aonde encontra-se o monômero? Junto com o IgD, fazendo o papel de receptor de linfócito B. E o pentâmero está no sangue - esse anticorpo você só produz nos primeiros 30 dias de doença, então você diz que está fazendo a resposta primaria – é a primeira resposta contra um antígeno (resposta primaria significa produção de IgM). Apesar dela estar em baixa concentração no sangue, essa imunoglobulina ativa cinco vezes mais que as outras, porque são cinco monômeros ligados – então ela é a melhor ativadora do sistema imunológico.
Ela é capaz de executar as 4 funções: opsonização, fagocitose, ativação do sistema complemento e da NK.
Você só produz IgM pentâmero se você estiver produzindo a primeira resposta contra o corpo estranho – essa primeira resposta vai ser chamada de resposta primaria.
IgG → sempre vai ser um monômero, está localizado na corrente sanguínea – é o anticorpo de maior concentração no sangue, aproximadamente 89% dos anticorpos circulantes serão da classe IgG. Por que é que temos tanta IgG no sangue? Porque é ela que a gente memoriza, então você faz memoria contra todas as doenças que você memorizou pela produção de IgG.
A IgG realiza as 4 funções: opsonização, fagocitose, ativação do sistemacomplemento e da NK. Além disso este anticorpo é o único que consegue atravessar a barreira transplacentaria, então ela passa pela placenta e mãe consegue causa, produzir, proteção fetal. Então de todos os anticorpos IgG é o único que consegue atravessar a placenta. Imunidade materno-fetal.
 Essa IgG, por ela ser memorizada, a gente fala que você produz uma resposta secundaria – é a resposta que você foi capaz de memorizar, armazenar – geralmente você produz isso no segundo contato, mas dependendo do tempo do primeiro contato, eu poderei já produzir IgG. Você memoriza a célula que secreta a molécula, ou seja, você memoriza uma célula que vai produzir anticorpo contra uma doença que você teve – essa célula de vez em quando vai liberando anticorpo no seu sangue – se um dia você tiver contato com essa doença novamente, você já tem o anticorpo circulando no seu sangue – na hora que o sistema imunológico identificar que esse anticorpo que está circulando, passeando, foi usado ele ativa aquela célula que você memorizou a produzir uma intensidade maior de anticorpo e você não faz a doença. Vacina por exemplo sempre vai produzir IgG (resposta secundaria).
Gráfico:
Se entrar um antígeno de marte, que ninguém conhece aqui, nunca tive contato, minha resposta sai de onde? Do zero. Eu tenho 12h, metade de um dia, para tentar destruir por imunidade inata – se eu não resolver o problema eu tenho que achar um linfócito para ser ativado, potencializar essa resposta até destruir o antígeno. Quando o antígeno começar a ser destruído, essa minha defesa vai caindo e ela não volta ao estágio zero mais, dizendo que eu memorizei. Normalmente com 20 dias a sua defesa começa a cair, com 30 dias você tem formação de memória e esse fator de pico máximo de resposta imune com certeza estou com 15 dias. Por que eu cresci tanto a resposta imune em tão pouco tempo? Porque nesse momento aqui eu só produzi IgM – então eu fiz o primeiro contato com o antígeno e só produzo IgM, só que a minha defesa cresce tanto porque a IgM ativa 5 vezes mais qualquer outra imunoglobulina. Por ela ser a melhor ativadora, eu aumento a minha taxa muito rápido, a partir do decimo quinto dia a minha IgM já começa a cair. Mas por que eu continuo com esse fator estável de imunidade? Porque agora eu começo a produzir IgG – a partir do 15º dia eu começo a produzir IgG. O meu nível do gráfico não altera porque a IgG vai fazendo a sobreposição da ausência da IgM. Com 20 dias a minha IgM começa a cair MESMO, mesmo produzindo IgG, a minha imunidade cai porque eu já estou tendo melhora no quadro – com 30 dias eu não tenho mais IgM, eu só tenho uma taxa pequena, IgG que vai dizer que eu estou com memória. Estou dizendo que, se essa doença durar mais de 15 dias no meu corpo, eu só faço a doença uma vez, porque eu faço memoria dessa doença. Porque se ela durar mais de 15 dias eu tenho obrigatoriamente produção de resposta secundaria – apesar de ser o primeiro contato eu fiz a resposta primaria e a partir de 15 dias eu já emendei na resposta secundaria. 
Agora se tivesse durado uma semana – eu fiz IgM, mas eu voltei para o estágio zero, porque não deu tempo de produzir IgG. Daqui a um tempo, eu tenho de novo essa doença, não importa o tempo, eu vou produzir memoria, ou seja, a resposta primaria pode estar sozinha se dura menos de 15 dias – a resposta secundaria sempre vai ser desenvolvida independente do tempo. Então a resposta primaria é a partir do primeiro contato com o antígeno, já a secundaria pode ser a partir da segunda resposta com o antígeno ou a partir de 15 dias de contato com o primeiro antígeno. 
Por que isso é importante? As doenças infecciosas são diagnosticadas por presença ou ausência dos anticorpos, que é um exame chamado sorologia. Então os dois anticorpos são usados para identificar, monitorar se você está com a doença, ou se você teve a doença. Eu posso não ter anticorpo nenhum, posso ter um e não ter o outro, posso ter os dois anticorpos no sangue, ou eu posso ter só o segundo e não ter o primeiro. Matematicamente falando, eu tenho só essas 4 opções de resposta – negativo significa que eu não tenho anticorpo, não sou reagente. Positivo é porque eu tenho anticorpo, sou reagente.
Se eu faço o exame e não tenho IgM e nem IgG, e se o médico pediu na época certa, significa que eu não estou com a doença. É muito difícil na primeira semana dar positivo, tem que esperar pelo menos 10 dias após a primeira manifestação.
Fiz o exame, deu IgM positivo, significa que eu estou produzindo uma resposta primaria – eu tenho a doença. Se for uma doença aguda!
Numa doença crônica, HIV por exemplo, vai pedir direto IgG – não se pede IgM porque você não sabe quando adquiriu o vírus, então eu não tenho como caracterizar os primeiros 20 dias de doença. O resultado da IgG vai dar de informação o tempo que estou com a doença (caso da dengue).
Clinicamente falando é mais grave quem tem menos de 15 dias, porque ainda não produziu IgG, resposta secundaria – quem já está com produção de memória, resposta secundaria, está com menos chance de apresentar complicação.
Nessa situação, fiz o exame e deu IgM negativo e IgG positivo, se for para dengue que estar na fase de: tive dengue, mas agora não tenho mais dengue – eu tenho então memória para dengue que pode durar de 6 meses a 2 anos – outras doenças, a vida toda. Então depois de 2 anos eu posso fazer a sorologia e dar negativo. Agora um cuidado com uma sorologia de IgG – se isso aqui não fosse dengue, fosse HIV – se eu for positiva é porque eu tenho a doença – porque da mesma forma que eu fiz memoria aqui, aqui eu também faço memoria, só que dengue tem cura e HIV não tem cura. Então ser IgG positivo pode ser doença – quem vai diferenciar a apresentação no exame é a patogenia que está sendo pesquisada.
Um cuidado especial vai ser com a hepatite (inflamação do hepatócito) – as hepatites virais são conhecidas por letras, o mundo tem da hepatite A à hepatite G, no brasil a gente tem hepatite A, B, C, D e E. Só que só fazem pesquisa de 3 (A, B e C) – A D não é pesquisada porque só faz hepatite D quem é portador de hepatite B. A E também não é pesquisada porque ela tem o mínimo de incidência em pacientes com hepatite C.
A “A” é através de agua e alimentos contaminados, a B e a C a transmissão é similar ao HIV – Transmissão sexual, colocação de piercing, tatuagem, transfusão de sangue. O que eu quero que vocês entendam é que hepatite A na maioria das vezes não tem sintoma, na maioria das vezes não tem complicação e não mata ninguém. Existe vacina particular e a maioria das pessoas pegam hepatite A e nem sabem que pegou. Então quando você faz um exame sorológico para hepatite A, normalmente você pede IgM se você estiver com alguma manifestação da doença no momento. Agora se for exame de rotina, ele não vai te pedir IgM, ele poderá até pedir IgG porque a gente mora numa pais de 3º mundo, hoje não tem tanto tratamento de agua e esgoto. Então IgG para hepatite A não tem problema, significa que eu já tenho imunidade contra a doença. Memória para a vida toda, só se faz uma vez.
Hepatite B é uma doença que tem vacina – não tem cura.
Hepatite C não tem vacina, e até hoje em 2016 não tem cura.
Essas duas doenças você nunca vai saber a hora que adquiriu, então nunca vai pedir IgM, porque são doenças crônicas. Quando eu faço IgG – anti-hepatite, a gente coloca a letra H de hepatite, a letra do meio que é o subtítulo que você está pesquisando, e a letra C que significa anticorpo. Você pode fazer IgG anti HAC, ou IgG anti HAV (v de vírus) – significa que você está pesquisando anticorpo da hepatite A da classe IgG – se de positivo e você não tem sintoma, é porque um dia você teve, é que agora você fez memoria – não vai fazer de novo.
Se você não tem é porque ainda não teve a doença, a sugestão é procurar a vacina, porque a hepatite A é muito mais grave no adulto do que na criança.
Faço a IgG para hepatite C – anti HCC ou IgG anti HCV – se ele der positivo, é a mesma interpretação do HIV – infelizmente você é portador de umadoença que não tem cura, e não tem vacina. Se eu tenho anticorpo, é porque eu tenho o vírus, sou portador de hepatite C.
Mas se eu faço a hepatite B, e eu tenho o anticorpo – o anticorpo pode ter sido induzido porque eu fiz o esquema de vacinação, ou o anticorpo pode ter sido induzido porque eu tenho a doença. Como saber se veio da vacina ou da doença? Pesquisando o que o cara infectado tem que o vacinado não tem: obrigatoriamente tem o vírus – então eu pesquiso o vírus, faço um exame chamado HBSAG – pesquisa do antígeno para o subtipo de hepatite B. Se ele for positivo é porque ele tem a doença. Quanto tempo dura a memória da vacina? Ninguém sabe – a vacina está a 20 anos no mercado e só vai fechar o tempo de durabilidade da vacina com 50 anos no mercado. Você faz um exame para monitorar se essa vacina está funcional ou não, que é o anti-HBS – ele procura os anticorpos para o subtipo da hepatite B, mas o anticorpo que veio de vacina – se o seu anti-HBS veio positivo a sua vacina está ok, e o negativo você tem que ser revacinado.